三并环类AhR抑制剂及其用途的制作方法

技术特征：
1.通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，x1、x2分别独立地选自c(r3)或n；x3选自c、c(r3)或n；x4、x5分别独立地选自c(r3)、ch(r3)、o、s、n、n(r3)、c(o)或s(o)；环a选自3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；环b选自任选被1-3个q1取代的如下基团：3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；r1选自任选被1-3个q2取代的如下基团：c
1-6
烷基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
烷基羰基、卤代c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷硫基、羟基c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷硫基、氨基c
1-6
烷氧基或氨基c
1-6
烷硫基；每一r2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、卤代c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷硫基、羟基c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷硫基、氨基c
1-6
烷氧基或氨基c
1-6
烷硫基；每一q1、每一q2分别独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷硫基、c
1-6
烷基氨基、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷基氨基、二(c
1-6
烷基)氨基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、羧基c
1-6
烷基、-(ch2)
m-3-10元环烷基、-(ch2)
m-3-10元杂环烷基、-(ch2)
m-5-10元杂芳基或-(ch2)
m-6-10元芳基；每一r3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基或卤代c
1-6
烷硫基；每一m、n分别独立地选自0、1、2或3；
“‑‑‑”
分别独立地选自单键或双键，且相邻两个
“‑‑‑”
不同时为双键。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，环a选自苯基或5-6元杂芳基；环b选自任选被1-3个q1取代的苯基或5-6元杂芳基；每一q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、卤代c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷硫基、-(ch2)
m-3-6元环烷基、-(ch2)
m-3-6元杂环烷基、-(ch2)
m-5-8元杂芳基或-(ch2)
m-苯基；r1选自任选被1-3个q2取代的如下基团：c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、羟基c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或卤代c
1-4
烷氧基；每一q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或卤代c
1-4
烷氧基；每一r2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或卤代c
1-4
烷氧基；每一r3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或卤代c
1-4
烷氧基；n选自1、2或3。3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，x1、x2分别独立地选自ch或n；x3选自c或n；x4、x5分别独立地选自c(r3)、ch(r3)或n；环a选自苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；环b选自任选被1-3个q1取代的如下基团：苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；每一q1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(ch2)
m-环丙烷基、-(ch2)
m-环丁烷基、-(ch2)
m-环戊烷基或-(ch2)
m-环己烷基；r1选自任选被1-3个q2取代的如下基团：c
1-4
烷基、卤代c
1-4
烷基或羟基c
1-4
烷基；每一q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；每一r2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；每一r3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；每一m分别独立地选自0、1或2；n选自1或2。4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有以下通式(ii)所示的结构，其中，x3、x5、r1、r2、r3、环a、环b、q1、q2、m、n、
“‑‑‑”
如权利要求1-3任一项所述。5.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有以下通式(iii)所示的结构，
其中，x1、x2、x3、r2、r3、q1、m、n、
“‑‑‑”
如权利要求1-3任一项所述。6.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有以下通式(iv)所示的结构，其中，r2、q1、m、n如权利要求1-3任一项所述。7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
8.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。9.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义dna或rna、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素a受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、hmg-coa还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与ahr信号异常所介导的疾病及相关病症的药物中的应用，所述ahr信号异常所介导的疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结
肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤。11.权利要求1-3任一项所述的通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的制备方法，其包括以下步骤：中间体i和中间体ii在催化剂的存在下，经过包括偶联反应、水解反应、酰化反应在内的步骤得到通式(i)化合物；其中，x选自卤素、氨基或羟基，优选卤素；y选自c
1-6
烷基，优选甲基；x1、x2、x3、x4、x5、r1、r2、r3、环a、环b、q1、q2、m、n、
“‑‑‑”
如权利要求1-3任一项所述。12.中间体i、中间体ii、中间体iii、中间体iv所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，x选自卤素、氨基或羟基，优选卤素；y选自c
1-6
烷基，优选甲基；x1、x2、x3、x4、x5、r1、r2、r3、环a、环b、q1、q2、m、n、
“‑‑‑”
如权利要求1-3任一项所述。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类三并环类AhR抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。受的盐或其立体异构体的用途。受的盐或其立体异构体的用途。


技术研发人员：刘斌
受保护的技术使用者：山东轩竹医药科技有限公司
技术研发日：2021.09.13
技术公布日：2022/3/15