一种可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂及其制备方法与流程

1.本技术涉及一种可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂及其制备方法，主要适用于针对面部、鼻、唇等软组织部位的长效、安全填充及医学美容。


背景技术：

2.注射美容是通过将填充剂注射入真皮层或皮下以减少皮肤松弛或塑形的一种手段。美容用填充剂主要包括透明质酸钠为代表的水分填充物及高分子聚合物、组织物质为代表的非水分填充物。透明质酸含水量高，植入触感自然，但无法固定且6个月内基本被吸收，需要反复注射；相反，聚乳酸等非水分填充物可通过组织反应固定，但生物相容性较差，且需要大量运载体支架，填充效果差且不易去除，后期安全风险高。目前美容填充市场中多以交联透明质酸凝胶为主，这种交联透明质酸凝胶一般通过碱性条件下与交联剂反应形成凝胶，而后通过机械粉碎和过筛来制备不同规格和尺寸的凝胶填充剂，因此存在交联程度不均匀、颗粒形态不规则等问题，用于美容填充易引起炎症反应及血栓。
3.右旋糖苷，又称葡聚糖，是一种含有大量游离羟基的细菌性多糖，并作为血浆替代物质长期使用至今，相对于透明质酸产品，其生物安全性和稳定性更佳，是理想的组织填充材料，且不会引起血栓风险。通过制备右旋糖苷水凝胶微球可以有效解决颗粒形态不规则的问题，圆润无棱角的水凝胶微球能够避免红肿等副反应的发生；相对于本体凝胶填充，水凝胶微球进入皮下组织后被巨噬细胞包裹，刺激成纤维细胞产生胶原蛋白组织，实现凹陷部位的长效填充。
4.cn105348548a公开了一种右旋糖苷水凝胶微球的制备方法，该方法通过外加胺类交联剂对醛基化的右旋糖苷进行反相乳液交联得到右旋糖苷微球，但存在胺类交联剂残余、交联不均匀等问题；cn105153440a公开了一种葡聚糖微球凝胶的制备方法，该方法将右旋糖苷水溶加入到连续油液中均质乳化，通过碱性条件下右旋糖苷中羟基与交联剂中氨基的侧链反应，固化成为具有一定强度的水凝胶微球，该方法中强碱性的环境极大地干扰乳化稳定性，存在乳化不均匀等问题。


技术实现要素：

5.本技术解决的技术问题是克服现有技术中存在的上述不足，而提供一种可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂及其制备方法，该可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂适用于不同组织部位的填充。
6.本技术解决上述技术问题所采用的技术方案包括：一种可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂的制备方法，包括以下步骤：
7.(1)可聚合的右旋糖苷的制备
8.将右旋糖苷在室温下按固液比10g：100ml溶于二甲基亚砜中，充分溶解并通氮气30min后，向反应体系中注入一定量的改性剂和反应助剂，室温反应48h后，随即将得到的溶液转移至再生纤维素的透析袋中用去离子水进行透析5-10天，每间隔4-6h更换一次去离子
水，透析完成后冷冻干燥得到可聚合的右旋糖苷。
9.(2)右旋糖苷水凝胶微球的制备
10.将步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷充分溶解于去离子水中，而后加入过硫酸铵于室温下充分搅拌，得到分散相溶液a；在油液中加入乳化剂混合均匀，得到连续相溶液b；然后在30℃下，将上述分散相溶液a逐滴滴入连续相溶液b中，通氮气，充分搅拌乳化1h；乳化稳定后，注射四甲基乙二胺；聚合反应3h后，通空气终止聚合反应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移至再生纤维素的透析袋中用去离子水进行透析5-10天，再冷冻干燥后即得到右旋糖苷水凝胶微球。其中过硫酸铵与四甲基乙二胺用量分别为可聚合的右旋糖苷质量的3％与0.8％。
11.(3)可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂的配制
12.将步骤(2)得到的右旋糖苷水凝胶微球分散于注射用水溶液，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。
13.所述步骤(1)中右旋糖苷的分子量为40000g/mol-100000g/mol。
14.所述步骤(1)中改性剂为甲基丙烯酸缩水甘油酯、n，n
’‑
羰基二咪唑活化的甲基丙烯酸羟乙酯、n，n
’‑
羰基二咪唑活化的聚乳酸接枝的甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐的任一种或几种，且改性剂的加入量与右旋糖苷的质量比为5％-15％。
15.所述步骤(1)中反应助剂为二甲氨基吡啶、三乙胺、二环己基碳二亚胺、n-羟基琥珀酰亚胺的任一种或几种。
16.所述步骤(2)中分散相溶液与连续相溶液的体积比为4：6，分散相溶液中可聚合的右旋糖苷的质量浓度为10％-30％。
17.所述步骤(2)中乳化剂为司盘80、卵磷脂、单甘油脂肪酸酯、羟基化羊毛脂中的任一种或几种；乳化剂用量为分散相溶液a与连续相溶液b质量之和的0.5％-3％。
18.所述步骤(2)中乳化方式为机械搅拌乳化，搅拌速度恒定为550r/min。
19.所述步骤(2)中油液为环己烷、正己烷、大豆油、橄榄油的任一种或几种。
20.所述步骤(3)中右旋糖苷水凝胶微球填充剂中右旋糖苷水凝胶微球的质量浓度为6％-16％。
21.所述步骤(3)中注射用水溶液由注射用水、3.0mg/ml的盐酸利多卡因、9.00mg/ml的氯化钠(nacl)、0.05mg/ml的磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和0.22mg/ml的磷酸氢二钠(na2hpo4)组成。
22.本技术解决上述技术问题所采用的技术方案还包括：一种可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂，其特征是所述可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂采用上述可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂的制备方法制成。
23.本技术与现有技术相比，具有以下优点和效果：1、本技术通过首先对右旋糖苷进行改性得到可聚合的右旋糖苷，避免了改性剂及小分子交联剂的残留问题，降低了后期纯化的难度，提高了填充剂产品的安全性。
24.2、本技术无需在乳化过程中额外加入交联剂，增强了乳化的稳定性，保证了右旋糖苷水凝胶微球交联的均匀性和高效性。
25.3、本技术所得右旋糖苷水凝胶微球粒径均匀且可控，球型填充不仅能够有效降低血栓风险，而且利于刺激组织胶原对微球的包裹，不易产生移动和游离，实现长效填充。
26.4、本技术所得右旋糖苷水凝胶微球填充剂适用于不同组织部位的填充。
27.5、本技术可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂制备过程条件温和，适合于大规模生产。
附图说明
28.图1是本技术实施例1的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂的显微镜照片。
29.图2是本技术实施例2的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂的显微镜照片。
30.图3是本技术实施例3的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂的显微镜照片。
具体实施方式
31.下面结合附图并通过实施例对本技术作进一步的详细说明，以下实施例是对本技术的解释而本技术并不局限于以下实施例。
32.实施例1
33.(1)在室温下，将20g分子量40000g/mol的右旋糖苷粉末充分溶解于200ml二甲基亚砜溶液中，通氮气30min，加入0.4g二甲氨基吡啶和1g n，n
’‑
羰基二咪唑活化的甲基丙烯酸羟乙酯，在密闭体系中继续反应48h后，停止反应。采用截止分子量为3000kda的再生纤维素透析袋对混合溶液进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析7天后，进行冷冻干燥即得到可聚合的右旋糖苷。
34.(2)取步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷2g充分溶解于15ml去离子水中，加入45mg过硫酸铵得到分散相溶液a；在35ml环己烷溶液，加入相对于(a b)质量0.5％的卵磷脂,进行机械搅拌，混合均匀得到连续相溶液b；温度设置为30℃,将分散相溶液a逐滴滴加入连续相溶液b中，通氮气，并同时以550r/min转速机械搅拌，充分乳化1h；加入15μl四甲基乙二胺，聚合反应3h；然后通空气终止反应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移至截止分子量为8000-14000kda的再生纤维素透析袋中进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析10天后冷冻干燥即得到右旋糖苷水凝胶微球。
35.(3)将步骤(2)得到的100mg右旋糖苷水凝胶微球分散于1ml注射用水溶液中，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到浓度为10％的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。注射用水溶液由注射用水、盐酸利多卡因、氯化钠(nacl)、磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和磷酸氢二钠(na2hpo4)配制得到，其中盐酸利多卡因的浓度为3.0mg/ml、氯化钠的浓度为9.00mg/ml、磷酸二氢钠的浓度为0.05mg/ml、磷酸氢二钠的浓度为0.22mg/ml。
36.实施例2
37.(1)在室温下，将20g分子量70000g/mol的右旋糖苷粉末充分溶解于200ml二甲基亚砜溶液中，通氮气30min，加入0.4g三乙胺和1.5g甲基丙烯酸缩水甘油酯，在密闭体系中继续反应48h后，停止反应。采用截止分子量为3000kda的再生纤维素透析袋对混合溶液进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析7天后，进行冷冻干燥即得到可聚合的右旋糖苷。
38.(2)取步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷3g充分溶解于15ml去离子水中，加入45mg过硫酸铵得到分散相溶液a；在35ml正己烷溶液，加入相对于(a b)质量1.5％的司盘80,进行机械搅拌，混合均匀得到连续相溶液b；温度设置为30℃,将分散相溶液a逐滴滴加入连续
相溶液b中，通氮气，并同时以550r/min转速机械搅拌，充分乳化1h；加入15μl四甲基乙二胺，聚合反应3h；然后通空气终止反应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移至截止分子量为8000-14000kda的再生纤维素透析袋中进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析7天后冷冻干燥即得到右旋糖苷水凝胶微球。
39.(3)将步骤(2)得到的80mg右旋糖苷水凝胶微球分散于1ml注射用水溶液中，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到浓度为8％的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。注射用水溶液由注射用水、盐酸利多卡因、氯化钠(nacl)、磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和磷酸氢二钠(na2hpo4)配制得到，其中盐酸利多卡因的浓度为3.0mg/ml、氯化钠的浓度为9.00mg/ml、磷酸二氢钠的浓度为0.05mg/ml、磷酸氢二钠的浓度为0.22mg/ml。
40.实施例3
41.(1)在室温下，将20g分子量100000g/mol的右旋糖苷粉末充分溶解于200ml二甲基亚砜溶液中，通氮气30min，加入0.4g三乙胺、0.4g二甲氨基吡啶、0.5gn，n
’‑
羰基二咪唑活化的聚乳酸接枝的甲基丙烯酸羟乙酯和1.5g甲基丙烯酸缩水甘油酯，在密闭体系中继续反应48h后，停止反应。采用截止分子量为3000kda的再生纤维素透析袋对混合溶液进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析8天后，进行冷冻干燥即得到可聚合的右旋糖苷。
42.(2)取步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷1.5g充分溶解于15ml去离子水中，加入45mg过硫酸铵得到分散相溶液a；在30ml正己烷和5ml环己烷混合溶液中，加入相对于(a b)质量1.5％的司盘80和1.5％的单甘油脂肪酸酯,进行机械搅拌，混合均匀得到连续相溶液b；温度设置为30℃,将分散相溶液a逐滴滴加入连续相溶液b中，通氮气，并同时以550r/min转速机械搅拌，充分乳化1h；加入15μl四甲基乙二胺，聚合反应3h；然后通空气终止反应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移至截止分子量为8000-14000kda的再生纤维素透析袋中进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析6天后冷冻干燥即得到右旋糖苷水凝胶微球。
43.(3)将步骤(2)得到的60mg右旋糖苷水凝胶微球分散于1ml注射用水溶液中，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到浓度为6％的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。注射用水溶液由注射用水、盐酸利多卡因、氯化钠(nacl)、磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和磷酸氢二钠(na2hpo4)配制得到，其中盐酸利多卡因的浓度为3.0mg/ml、氯化钠的浓度为9.00mg/ml、磷酸二氢钠的浓度为0.05mg/ml、磷酸氢二钠的浓度为0.22mg/ml。
44.实施例4
45.(1)在室温下，将20g分子量80000g/mol的右旋糖苷粉末充分溶解于200ml二甲基亚砜溶液中，通氮气30min，加入0.4g二环己基碳二亚胺、0.4g二甲氨基吡啶、0.8g甲基丙烯酸酐和0.8g丙烯酸酐，在密闭体系中继续反应48h后，停止反应。采用截止分子量为3000kda的再生纤维素透析袋对混合溶液进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析5天后，进行冷冻干燥即得到可聚合的右旋糖苷。
46.(2)取步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷2g充分溶解于15ml去离子水中，加入45mg过硫酸铵得到分散相溶液a；在30ml橄榄油和5ml环己烷混合溶液中，加入相对于(a b)质量0.5％的羟基化羊毛脂和1.5％的单甘油脂肪酸酯,进行机械搅拌，混合均匀得到连续相溶液b；温度设置为30℃,将分散相溶液a逐滴滴加入连续相溶液b中，通氮气，并同时以550r/min转速机械搅拌，充分乳化1h；加入15μl四甲基乙二胺，聚合反应3h；然后通空气终止反
应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移至截止分子量为8000-14000kda的再生纤维素透析袋中进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析5天后冷冻干燥即得到右旋糖苷水凝胶微球。
47.(3)将步骤(2)得到的70mg右旋糖苷水凝胶微球分散于1ml注射用水溶液中，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到浓度为7％的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。注射用水溶液由注射用水、盐酸利多卡因、氯化钠(nacl)、磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和磷酸氢二钠(na2hpo4)配制得到，其中盐酸利多卡因的浓度为3.0mg/ml、氯化钠的浓度为9.00mg/ml、磷酸二氢钠的浓度为0.05mg/ml、磷酸氢二钠的浓度为0.22mg/ml。
48.实施例5
49.(1)在室温下，将20g分子量60000g/mol的右旋糖苷粉末充分溶解于200ml二甲基亚砜溶液中，通氮气30min，加入0.2g二环己基碳二亚胺、0.2g二甲氨基吡啶、0.2g三乙胺、0.2g n-羟基琥珀酰亚胺、0.4g甲基丙烯酸酐、0.4g丙烯酸酐、0.5gn，n
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羰基二咪唑活化的聚乳酸接枝的甲基丙烯酸羟乙酯和0.5g甲基丙烯酸缩水甘油酯，在密闭体系中继续反应48h后，停止反应。采用截止分子量为3000kda的再生纤维素透析袋对混合溶液进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析10天后，进行冷冻干燥即得到可聚合的右旋糖苷。
50.(2)取步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷4.5g充分溶解于15ml去离子水中，加入45mg过硫酸铵得到分散相溶液a；在30ml大豆油和5ml正己烷混合溶液中，加入相对于(a b)质量0.5％的羟基化羊毛脂、0.5％的单甘油脂肪酸酯、0.5％的司盘80和0.5％的卵磷脂,进行机械搅拌，混合均匀得到连续相溶液b；温度设置为30℃,将分散相溶液a逐滴滴加入连续相溶液b中，通氮气，并同时以550r/min转速机械搅拌，充分乳化1h；加入15μl四甲基乙二胺，聚合反应3h；然后通空气终止反应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移至截止分子量为8000-14000kda的再生纤维素透析袋中进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析10天后冷冻干燥即得到右旋糖苷水凝胶微球。
51.(3)将步骤(2)得到的90mg右旋糖苷水凝胶微球分散于1ml注射用水溶液中，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到浓度为9％的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。注射用水溶液由注射用水、盐酸利多卡因、氯化钠(nacl)、磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和磷酸氢二钠(na2hpo4)配制得到，其中盐酸利多卡因的浓度为3.0mg/ml、氯化钠的浓度为9.00mg/ml、磷酸二氢钠的浓度为0.05mg/ml、磷酸氢二钠的浓度为0.22mg/ml。
52.实施例6
53.(1)在室温下，将20g分子量60000g/mol的右旋糖苷粉末充分溶解于200ml二甲基亚砜溶液中，通氮气30min，加入0.4g二甲氨基吡啶和2g甲基丙烯酸缩水甘油酯，在密闭体系中继续反应48h后，停止反应。采用截止分子量为3000kda的再生纤维素透析袋对混合溶液进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析7天后，进行冷冻干燥即得到可聚合的右旋糖苷。
54.(2)取步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷3g充分溶解于15ml去离子水中，加入45mg过硫酸铵得到分散相溶液a；在35ml环己烷溶液，加入相对于(a b)质量0.5％的羟基化羊毛脂,进行机械搅拌，混合均匀得到连续相溶液b；温度设置为30℃,将分散相溶液a逐滴滴加入连续相溶液b中，通氮气，并同时以550r/min转速机械搅拌，充分乳化1h；加入15μl四甲基乙二胺，聚合反应3h；然后通空气终止反应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移
至截止分子量为8000-14000kda的再生纤维素透析袋中进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析6天后冷冻干燥即得到右旋糖苷水凝胶微球。
55.(3)将步骤(2)得到的120mg右旋糖苷水凝胶微球分散于1ml注射用水溶液中，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到浓度为12％的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。注射用水溶液由注射用水、盐酸利多卡因、氯化钠(nacl)、磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和磷酸氢二钠(na2hpo4)配制得到，其中盐酸利多卡因的浓度为3.0mg/ml、氯化钠的浓度为9.00mg/ml、磷酸二氢钠的浓度为0.05mg/ml、磷酸氢二钠的浓度为0.22mg/ml。
56.实施例7
57.(1)在室温下，将20g分子量80000g/mol的右旋糖苷粉末充分溶解于200ml二甲基亚砜溶液中，通氮气30min，加入0.4g二环己基碳二亚胺和1g丙烯酸酐，在密闭体系中继续反应48h后，停止反应。采用截止分子量为3000kda的再生纤维素透析袋对混合溶液进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析9天后，进行冷冻干燥即得到可聚合的右旋糖苷。
58.(2)取步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷3g充分溶解于15ml去离子水中，加入45mg过硫酸铵得到分散相溶液a；在35ml橄榄油溶液，加入相对于(a b)质量0.5％的羟基化羊毛脂和0.5％的司盘80,进行机械搅拌，混合均匀得到连续相溶液b；温度设置为30℃,将分散相溶液a逐滴滴加入连续相溶液b中，通氮气，并同时以550r/min转速机械搅拌，充分乳化1h；加入15μl四甲基乙二胺，聚合反应3h；然后通空气终止反应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移至截止分子量为8000-14000kda的再生纤维素透析袋中进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析8天后冷冻干燥即得到右旋糖苷水凝胶微球。
59.(3)将步骤(2)得到的100mg右旋糖苷水凝胶微球分散于1ml注射用水溶液中，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到浓度为10％的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。注射用水溶液由注射用水、盐酸利多卡因、氯化钠(nacl)、磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和磷酸氢二钠(na2hpo4)配制得到，其中盐酸利多卡因的浓度为3.0mg/ml、氯化钠的浓度为9.00mg/ml、磷酸二氢钠的浓度为0.05mg/ml、磷酸氢二钠的浓度为0.22mg/ml。
60.实施例8
61.(1)在室温下，将20g分子量80000g/mol的右旋糖苷粉末充分溶解于200ml二甲基亚砜溶液中，通氮气30min，加入0.4g n-羟基琥珀酰亚胺和2g n，n
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羰基二咪唑活化的聚乳酸接枝的甲基丙烯酸羟乙酯，在密闭体系中继续反应48h后，停止反应。采用截止分子量为3000kda的再生纤维素透析袋对混合溶液进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析7天后，进行冷冻干燥即得到可聚合的右旋糖苷。
62.(2)取步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷2g充分溶解于15ml去离子水中，加入45mg过硫酸铵得到分散相溶液a；在35ml正己烷油溶液，加入相对于(a b)质量1.5％的司盘80,进行机械搅拌，混合均匀得到连续相溶液b；温度设置为30℃,将分散相溶液a逐滴滴加入连续相溶液b中，通氮气，并同时以550r/min转速机械搅拌，充分乳化1h；加入15μl四甲基乙二胺，聚合反应3h；然后通空气终止反应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移至截止分子量为8000-14000kda的再生纤维素透析袋中进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析9天后冷冻干燥即得到右旋糖苷水凝胶微球。
63.(3)将步骤(2)得到的160mg右旋糖苷水凝胶微球分散于1ml注射用水溶液中，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到浓度为16％的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。注射用
水溶液由注射用水、盐酸利多卡因、氯化钠(nacl)、磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和磷酸氢二钠(na2hpo4)配制得到，其中盐酸利多卡因的浓度为3.0mg/ml、氯化钠的浓度为9.00mg/ml、磷酸二氢钠的浓度为0.05mg/ml、磷酸氢二钠的浓度为0.22mg/ml。
64.实施例9
65.(1)在室温下，将20g分子量70000g/mol的右旋糖苷粉末充分溶解于200ml二甲基亚砜溶液中，通氮气30min，加入0.4g二甲氨基吡啶、0.4g n-羟基琥珀酰亚胺、1.0gn，n
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羰基二咪唑活化的甲基丙烯酸羟乙酯、1.0g甲基丙烯酸酐和0.5g甲基丙烯酸缩水甘油酯，在密闭体系中继续反应48h后，停止反应。采用截止分子量为3000kda的再生纤维素透析袋对混合溶液进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析7天后，进行冷冻干燥即得到可聚合的右旋糖苷。
66.(2)取步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷3.5g充分溶解于15ml去离子水中，加入45mg过硫酸铵得到分散相溶液a；在35ml环己烷溶液，加入相对于(a b)质量0.5％的卵磷脂,进行机械搅拌，混合均匀得到连续相溶液b；温度设置为30℃,将分散相溶液a逐滴滴加入连续相溶液b中，通氮气，并同时以550r/min转速机械搅拌，充分乳化1h；加入15μl四甲基乙二胺，聚合反应3h；然后通空气终止反应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移至截止分子量为8000-14000kda的再生纤维素透析袋中进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析10天后冷冻干燥即得到右旋糖苷水凝胶微球。
67.(3)将步骤(2)得到的150mg右旋糖苷水凝胶微球分散于1ml注射用水溶液中，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到浓度为15％的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。注射用水溶液由注射用水、盐酸利多卡因、氯化钠(nacl)、磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和磷酸氢二钠(na2hpo4)配制得到，其中盐酸利多卡因的浓度为3.0mg/ml、氯化钠的浓度为9.00mg/ml、磷酸二氢钠的浓度为0.05mg/ml、磷酸氢二钠的浓度为0.22mg/ml。
68.实施例10
69.(1)在室温下，将20g分子量100000g/mol的右旋糖苷粉末充分溶解于200ml二甲基亚砜溶液中，通氮气30min，加入0.4g二甲氨基吡啶、1.0g甲基丙烯酸缩水甘油酯、0.5g甲基丙烯酸酐和1.5gn，n
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羰基二咪唑活化的聚乳酸接枝的甲基丙烯酸羟乙酯，在密闭体系中继续反应48h后，停止反应。采用截止分子量为3000kda的再生纤维素透析袋对混合溶液进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析7天后，进行冷冻干燥即得到可聚合的右旋糖苷。
70.(2)取步骤(1)得到的可聚合的右旋糖苷3.0g充分溶解于15ml去离子水中，加入45mg过硫酸铵得到分散相溶液a；在35ml环己烷溶液，加入相对于(a b)质量0.5％的卵磷脂,进行机械搅拌，混合均匀得到连续相溶液b；温度设置为30℃,将分散相溶液a逐滴滴加入连续相溶液b中，通氮气，并同时以550r/min转速机械搅拌，充分乳化1h；加入15μl四甲基乙二胺，聚合反应3h；然后通空气终止反应，充分静置分层，弃去上层溶液，将下层溶液转移至截止分子量为8000-14000kda的再生纤维素透析袋中进行透析，每间隔4-6h更换一次去离子水，透析10天后冷冻干燥即得到右旋糖苷水凝胶微球。
71.(3)将步骤(2)得到的100mg右旋糖苷水凝胶微球分散于1ml注射用水溶液中，充分溶胀48h并于低温下保存，即得到浓度为10％的可注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂。注射用水溶液由注射用水、盐酸利多卡因、氯化钠(nacl)、磷酸二氢钠(nah2po4·
h2o)和磷酸氢二
钠(na2hpo4)配制得到，其中盐酸利多卡因的浓度为3.0mg/ml、氯化钠的浓度为9.00mg/ml、磷酸二氢钠的浓度为0.05mg/ml、磷酸氢二钠的浓度为0.22mg/ml。
72.凡是本技术技术特征和技术方案的简单变形或者组合，应认为落入本技术的保护范围。