基于微流控技术生产微球中交联液的回收利用系统及方法与流程

1.本发明属于生物医药技术领域，属于微球生产中交联液的回收方法，具体涉及一种基于微流控技术生产微球中交联液的回收利用系统及方法。


背景技术：

2.目前，介入治疗技术中，经导管血管栓塞术（tace）是一类非常重要的治疗方法，主要是经动脉或静脉内导管将栓塞剂注入到病变靶器官的供应血管内，使血管发生闭塞，中断血液供应，最终达到治疗目的。
3.当采用tace技术治疗肿瘤时，除了阻塞血管外还会向肿瘤内注入化疗药物，这样既能阻断肿瘤血供，使得肿瘤缺少必要的养分，又能加强药物对肿瘤的杀伤力并降低了药物的系统毒性。对于外科手术不能切除的肿瘤，可以用此法治疗，也可在灌注抗肿瘤药物后，使肿瘤缩小再行外科手术切除；还可用于肿瘤切除后预防复发的动脉内灌注化疗。目前应用最多的是中晚期肝癌的治疗，特别是错过最佳手术时期或无法耐受手术的患者。与传统疗法相比，肿瘤介入治疗具有微创、费用低、安全、疗效好等优点，尤其是对那些不能手术的肿瘤患者，更具有特殊和重要的意义。在tace技术中，以明胶为原材料的明胶栓塞颗粒栓塞剂上市多年，适用于各种富血管性实质脏器肿瘤和动脉性出血性病变的栓塞治疗。
4.其中，明胶是由多种氨基酸组成的动物蛋白，具有很好的吸水性、可塑性和组织相容性。明胶栓塞微球是近年来研制的新型末梢型血管栓塞剂，也是目前较为常用的一种栓塞微球。如国家知识产权局于2013年10月23日公开的申请号为“cn201210101293.3”，名称为“一种明胶栓塞微球及其制备方法和应用”的发明专利，公开了一种明胶栓塞微球的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）配制浓度为10～50%g/ml的明胶水溶液；（2）将步骤（1）制备的明胶水溶液加到50～60℃含乳化剂的油相中，搅拌10分钟后，将温度降到2～5℃，搅拌30分钟，搅拌速度为100～900rpm，静置，使形成的微球沉降；（3）倾倒除去油相，并用丙酮反复洗涤微球表面残留的油相，滤出微球；（4）将步骤（3）得到的微球加到ph8～9、浓度为0.1～52%g/ml的交联剂水溶液中搅拌5分钟，于4℃反应0.1～48小时，用蒸馏水洗涤微球。微球的制备过程中会涉及交联液的使用，但现有技术中，对交联液的回收利用较少，随着生产规模的逐步扩大，有必要对这部分的工艺进一步优化。


技术实现要素：

5.为解决前述问题，本发明提供一种基于微流控技术生产微球中交联液的回收利用系统及方法，适用于微球生产中交联液的回收利用，节约资源，减少后处理的难度。
6.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种基于微流控技术生产微球中交联液的回收利用系统，包括储罐、混合槽、微球生产装置以及至少一个交联槽，储罐与混合槽通过管线i连接，管线i上设有泵i，混合槽与微球生产装置通过管线ii连接，管线ii上设有泵ii，微球生产装置与交联槽通过管线iii连接，所述交联槽通过管线iv连接混合槽，所述管线iv上设有电导率检测仪，所述交联槽连接
储罐，所述交联槽连接有液面监测仪i。
7.进一步地，所述管线iv上设有泵iii。
8.进一步地，所述电导率检测仪分别与泵i、泵iii控制连接。
9.进一步地，所述泵i、泵ii和泵iii为蠕动泵、隔膜泵、注射泵、平流泵和柱塞泵中的任意一种。
10.进一步地，所述混合槽中设有搅拌装置。
11.进一步地，所述微球生产装置包括接收槽和喷淋管，喷淋管上设置有喷头，喷淋管上的喷头喷出的交联液用于冲刷经过接收槽的微球，喷淋管连接管线ii，接收槽尾部连接管线iii。
12.一种交联液的回收利用方法，使用如前述的基于微流控技术生产微球中交联液的回收利用系统，包括以下步骤：a.将储罐中的新配制的交联液通过泵i输送至混合槽，同时接收从交联槽输入的稀释后的交联液，进行充分混合，配制成符合要求浓度的交联液i；b.再将步骤a中的交联液i通过泵ii输送至微球生产装置，用于液滴的固化、初步交联，经微球生产装置后得到交联液ii；c. 再交联液ii通过管线iii流入交联槽中，同时通过储罐向交联槽中输入新配制的交联液并达到微球交联的目标浓度；d.当步骤c中，交联槽中稀释后的交联液低于预设的交联浓度最低值时，或者液面监测仪i检测到交联槽中交联液液面高于预设值时，开启泵iii，将稀释后的交联液输送至混合槽中。
13.进一步地，所述交联槽后端连接有二级交联槽，二级交联槽通过管线v连接混合槽，所述管线v上设有电导率检测仪i，所述二级交联槽上配有液面检测仪ii。
14.进一步地，所述混合槽与微球生产装置之间设有电导率检测仪i。
15.本技术方案的有益效果如下：一、本发明中，本回收系统适用于微流控技术生产微球工艺中交联液的回收利用，采用电导率检测仪检测交联槽的被稀释后的交联液，及时获取交联槽交联液的浓度，便于及时输出交联槽中的稀交联液，并补充新的交联液以满足交联要求，这样的系统中交联剂趋于零排放，也无需对交联液浓缩处理，同时，在本系统中的微球生产装置中进行固化和初步交联，有助于微球的定型，适用于连续生产。
16.二、本发明中，管线iv上设有泵iii，用于将交联槽中的被稀释后的交联液泵送至混合槽中。
17.三、本发明中，所述泵i、泵ii和泵iii为蠕动泵或隔膜泵或注射泵或平流泵或柱塞泵，前述这几种泵均可以使用，具有重复精度高、稳定性好、精度高、可防止液体回流等优点，此类泵可做到液体流量的精确控制，从而使所生产的微球尺寸均一可控。
18.四、本发明中，所述混合槽中设有搅拌装置，有助于混合槽中的交联液的充分混合。
19.五、本发明中，提供了一种基于该系统的回收利用方法，巧妙的结合前述基于微流控技术生产微球中交联液的回收利用系统，利用电导率检测仪与泵iii控制连接，电导率检测仪用于检测交联槽中交联液浓度，当交联槽中交联液浓度低于目标值，则启动泵iii，及
时抽出交联槽中的液体到混合槽中；同时电导率检测仪将检测结果反馈给泵i，以调控混合槽中补充液的加入量，便于实现自动调节。
20.六、本发明中，所述微球生产装置包括接收槽和喷淋管，喷淋管上设置有喷头，喷淋管上的喷头喷出的交联液用于冲刷经过接收槽的微球，喷淋管连接管线ii，接收槽尾部连接管线iii，混合槽中的交联液经泵ii输送至喷淋管中，再经喷头喷出，用于被剪切后的液滴的固化和初步交联。这样的结构，保证交联液从接收槽再经管线iii输送至交联槽中，有利于交联液的回收利用。
21.七、本发明中，所述交联槽后端连接有二级交联槽，二级交联槽通过管线v连接混合槽，所述管线v上设有电导率检测仪i，这样单独连接二级交联槽，可根据实际工艺自由调节两级交联槽中的交联液的浓度（可以是相同的浓度范围，也可以是不同的浓度范围），电导率检测仪i主要用于监测二级交联槽中交联液浓度，及时补给新的交联液；同时，所述二级交联槽上配有液面检测仪ii，当二级交联槽中交联液液面高于控制值时启动泵iv，将二级交联槽中的交联液输送到混合槽。
附图说明
22.图1为本发明的系统连接图。
23.图2为本发明另一种实施方式的系统连接图。
24.图3为本发明又一种实施方式的系统连接图。
25.图中，1、储罐；2、混合槽；3、微球生产装置；4、交联槽；5、管线i；6、泵i；7、管线ii；8、泵ii；9、管线iii；10、管线iv；11、电导率检测仪；12、泵iii；13、搅拌装置；14、接收槽；15、喷淋管；16、喷头；17、二级交联槽；18、管线v；19、泵iv；20、电导率检测仪i；21、液面监测仪i；22、液面检测仪ii；23、储罐i；24、储罐ii；25、泵v；26、泵vi；27、电导率检测仪i。
具体实施方式
26.以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
27.实施例1一种基于微流控技术生产微球中交联液的回收利用系统，属于生物医药技术领域，包括储罐1、混合槽2、微球生产装置3和一个交联槽4，储罐1与混合槽2通过管线i5连接，管线i5上设有泵i6，混合槽2与微球生产装置3通过管线ii7连接，管线ii7上设有泵ii8，微球生产装置3与交联槽4通过管线iii9连接，所述交联槽4通过管线iv10连接混合槽2，所述管线iv10上设有电导率检测仪11，所述交联槽4连接储罐1，所述交联槽4配有液面监测仪i21。
28.本实施例为最基本的实施方式，参考图1，所述储罐1依次连接混合槽2、微球生产装置3以及交联槽4，所述微球生产装置3需要一定浓度的交联液对刚被剪切得到的液滴进行初步交联和固化，经过工段的时间较短，被消耗的交联剂较少，因此这个工段得到的交联液浓度变化较小，即最后的得到的交联液浓度相对较高，而所述交联槽4中的交联液是微球
进行主要交联作用的交联剂，经交联后余下的交联液浓度较低，浓度变化较大，一定时间后需及时输送走被稀释的交联液或/和加入新的（浓度较高的）交联液。
29.本系统管线、设备选用合理且巧妙，试剂达到充分利用，减少排放，有利于连续生产。
30.实施例2本实施例是在实施例1上的进一步优化，所述管线iv10上设有泵iii12。
31.实施例3本实施例与实施例1-2相比，区别在于，所述泵i6、泵ii8和泵iii12为蠕动泵或隔膜泵或注射泵或平流泵或柱塞泵。
32.实施例4本实施例与实施例1-3相比，区别在于，所述混合槽2中设有搅拌装置13。
33.实施例5本实施例与实施例1-4相比，区别在于，参考图2，所述微球生产装置3包括接收槽14和喷淋管15，喷淋管15上设置有喷头16，喷淋管15上的喷头16喷出的交联液用于冲刷经过接收槽14的微球，喷淋管15连接管线ii7，接收槽14尾部连接管线iii9。
34.实施例6一种交联液的回收利用方法，属于生物医药技术领域，使用如实施例1的基于微流控技术生产微球中交联液的回收利用系统，包括以下步骤：a.将储罐1中的新配制的交联液通过泵i6输送至混合槽2，同时接收从交联槽4输入的稀释后的交联液，进行充分混合，配制成符合要求浓度的交联液i；b.再将步骤a中的交联液i通过泵ii8输送至微球生产装置3，用于液滴的固化、初步交联，经微球生产装置3后得到交联液ii；c. 再交联液ii通过管线iii9流入交联槽4中，同时通过储罐1向交联槽4中输入新配制的交联液并达到微球交联的目标浓度；d.当步骤c中，交联槽4中稀释后的交联液低于预设的交联浓度最低值时，或者液面监测仪i21检测到交联槽4中交联液液面高于预设值时，开启泵iii12，将稀释后的交联液输送至混合槽2中。
35.实施例7一种交联液的回收利用方法，属于生物医药技术领域，以本公司某一微球生产工艺为例，便于理解本发明的技术方案。该工艺是基于微流控技术的微球生产线，涉及的交联液的回收利用系统包括储罐1、储罐i23、储罐ii24、混合槽2、微球生产装置3以及交联槽4和二级交联槽17，参考图3，储罐1与混合槽2通过管线i5连接，管线i5上设有泵i6，混合槽2与微球生产装置3通过管线ii7连接，管线ii7上设有泵ii8，微球生产装置3与交联槽4通过管线iii9连接，所述交联槽4通过管线iv10连接混合槽2，所述管线iv10上设有电导率检测仪11，所述交联槽4连接储罐i23，所述交联槽4后端连接有二级交联槽17，二级交联槽17通过管线v18连接混合槽2，所述管线v18上设有电导率检测仪i20，二级交联槽17也连接有用于补给新交联液的储罐ii24。
36.进一步地，所述微球生产装置3包括接收槽14和喷淋管15，喷淋管15上设置有喷头16，喷淋管15上的喷头16喷出的交联液用于冲刷经过接收槽14的微球，喷淋管15连接管线
ii7，接收槽14尾部连接管线iii9。
37.本微球生产工艺中，微球在交联槽4中的交联液的浓度需稳定在4%~8%，在微球生产装置3中用于明胶液滴固化、初步交联的交联液i的浓度需稳定在4%~8%。
38.进一步地，所述泵i6、泵iii12为蠕动泵，泵ii8为隔膜泵。
39.进一步地，所述混合槽2与微球生产装置3之间设有电导率检测仪i27，电导率检测仪i27用于检测混合槽2中交联液的浓度。
40.本交联液的回收利用方法，包括以下步骤：a.将储罐1中的新配制的交联液通过蠕动泵输送至混合槽2，所述蠕动泵可工作的速率范围为0.002~380ml/min，需根据被稀释交联液的浓度调整其速率，同时接收从交联槽4输入的稀释后的交联液，进行充分混合，配制成含交联剂浓度为4%~8%的交联液i，本实施例中的电导率检测仪i27用于检测混合槽2中交联液的浓度；b.再将步骤a中的符合浓度要求的交联液i通过隔膜泵输送至微球生产装置3，交联液i用于微球生产装置3（采用微流控技术）中得到的被剪切后的液滴的固化、初步交联，经微球生产装置3后得到交联液ii，此步骤中消耗交联剂较少；c.再交联液ii通过管线iii9流入交联槽4中，同时通过泵v25将储罐i23中的新交联液输送至交联槽4中，使交联槽4中交联液的浓度稳定在4%~8%，以保证微球的正常交联；交联一定时间后，再将微球送至二级交联槽17中继续交联，所述二级交联槽17通过泵iv26将储罐ii24中的新交联液向二级交联槽17中输入，使二级交联槽17中交联液的浓度稳定在4%~8%，以保证微球的正常二级交联；d.当步骤c中，当电导率检测仪11提示交联槽4中稀释后的交联液低于4%浓度时，或液面监测仪i21检测到交联槽4中交联液液面高于预设值时，开启泵iii12（蠕动泵），将稀释后的交联液输送至混合槽2中；同样的，当电导率检测仪i20提示二级交联槽17中交联液的浓度低于预设最低值时，即当二级交联槽17中交联液被稀释后浓度低于4%时，或液面监测仪ii22检测到二级交联槽17中交联液液面高于预设值时，开启泵iv19（蠕动泵），将稀释后的交联液输送至混合槽2中，且当交联槽4、二级交联槽17中的交联液浓度为8%时，停止向其中补充新的交联液。
41.上述中，所述交联液浓度可通过电导率结果进行换算，例如稀释液输出泵流速为v1、运行时间为t1，稀释后的交联液浓度为x1，高浓度交联液浓度为x2，目标浓度为x，高浓液输入泵流速为v2、运行时间为t2，则v1*t1*x1 v2*t2*x2=x（v1*t1 v2*t2）。
42.采用本方案，可尽可能的回收利用微球生产线中的交联液，几乎实现交联剂的零排放，尽可能减少浓缩步骤或减少浓缩次数，降低生产成本，实现微球的连续化生产。