非奈利酮及其中间体的合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种非奈利酮中间体的合成方法，此外还涉及非奈利酮的合成方法。


背景技术：

2.非奈利酮化学名称为(4s) 4-（4-氰基-2-甲氧苯基）-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，结构式如下：其是一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，被用于治疗慢性肾病。
3.专利文献wo2008104306a、cn106795155a、cn101641352a和cn107849043a均报道了非奈利酮的制备方法。从上述专利申请中不难看出，许多合成步骤需要采用手性柱拆分，手性柱价格昂贵，且在技术上非常费时费力，同时溶剂消耗量大，导致成本高，不适合工业化生产。
4.因此，需要开发具有高收率、高纯度、简便高效、低成本和易于工业化生产的药学活性化合物的制备方法，以满足临床试验和注册申请要求。本发明提供一种非奈利酮中间体的合成方法，该方法具有收率高，后处理简单，成本低，易于工业化的优点，同时使产品具有符合原料药注册所需的纯度。


技术实现要素：

5.本发明的目的之一在于提供一种新的非奈利酮中间体的合成方法，以解决现有的非奈利酮中间体的合成方法存在制备收率低、成本高、后处理复杂及不利于工业化生产的问题。
6.为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种新的非奈利酮中间体化合物4的合成方法，该合成方法包括下列步骤：（1）在酸存在下，并在惰性溶剂或无溶剂条件中，由丙二酸二乙酯、4-氰基-2-甲氧基苯甲醛、4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶反应制备得到化合物1；（2）步骤(1)得到的化合物1在惰性溶剂或无溶剂条件中，酸催化下与原甲酸三乙酯发生烷基化反应制备得到化合物2；（3）将步骤（2）得到的化合物2经还原剂还原制备得到化合物3；
（4）在催化剂存在下，化合物3和醇经化学方法拆分，制备得到手性化合物4。
7.工艺路线如下所示：。
8.本发明的第二方面还提供了非奈利酮中间体化合物4，该非奈利酮中间体化合物4由上述合成工艺制备得到。
9.本发明的第三方面还提供了一种新的非奈利酮的合成方法，其合成方法包括下列步骤：将上述化合物4在溶剂中与氨水反应得到非奈利酮i。
10.本发明的第四方面还提供了非奈利酮，该非奈利酮由前述合成工艺制备得到。
11.应用本发明的技术方案，避免使用手性柱拆分方法，降低了成本；所采用化学方法拆分，降低了原料损耗，后处理简单，利于工业化放大生产。
具体实施方式
12.需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
13.正如背景技术中所描述的，现有的非奈利酮的合成方法存在制备收率低、成本高、后处理复杂及不利于工业化生产的问题。为了解决上述技术问题，本技术提供了一种新的非奈利酮及其中间体化合物4的合成方法，首先，非奈利酮中间体化合物4的合成方法包括下列步骤：（1） 在酸存在下，并在惰性溶剂或无溶剂条件中，由丙二酸二乙酯、4-氰基-2-甲氧基苯甲醛、4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶反应制备得到化合物1；（2） 步骤(1)得到的化合物1在惰性溶剂或无溶剂条件中，酸催化下与原甲酸三乙酯发生烷基化反应制备得到化合物2；（3） 将步骤（2）得到的化合物2经还原剂还原制备得到化合物3；（4）在催化剂存在下，化合物3和醇经化学方法拆分，制备得到手性化合物4。
14.工艺路线如下所示：
。
15.优选地，步骤（1）和（2）所述的惰性溶剂为醇类溶剂，卤代烃类溶剂，醚类溶剂，芳族烃类溶剂或酰胺类溶剂；所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述的卤代烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷，四氯乙烷、氯苯或氯甲苯；所述的醚类溶剂包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环；所述的芳族烃类溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、硝基苯；所述的酰胺类溶剂包括但不限于n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺。
16.优选地，步骤（1）所述的反应在无溶剂条件下进行，反应温度为室温~110℃。所述的酸为醋酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸，优选醋酸。
17.优选地，步骤（2）所述的反应在无溶剂条件下进行。反应温度为室温~100℃。步骤（2）所述酸为硫酸，硫酸与化合物1的摩尔比为1:20~1:5，原甲酸三乙酯的量为5~10ml/g 化合物1。
18.优选地，步骤（3）所述的还原剂为硼氢化钠、四氢化铝锂、二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液、二异丁基氢化铝甲苯溶液、二异丁基氢化铝环己烷溶液、二异丁基氢化铝庚烷溶液、氢化铝钠四氢呋喃溶液、氢化铝、三叔丁氧基氢化铝锂四氢呋喃溶液或双（2-甲氧乙氧基）氢化铝钠甲苯溶液（60wt%）中的任意一种。
19.优选地，步骤（4）所述的催化剂选自如下结构式所示的化合物中的一种或多种：，，
，，，，，，，，，，，，
，，。
20.所述催化剂与化合物3的摩尔比为0.02~0.5:1。
21.优选地，步骤（4）还包含碱和氧化剂，所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、咪唑、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯中的一种或多种；所述碱与化合物3的摩尔比为2~5:1；所述的氧化剂为4,4'-联苯醌、3,5-二甲基-3',5'-二叔丁基-4,4'-联苯醌、3,5-二甲基-3',5'-二异丙基-4,4'-联苯醌、3,3'-二甲基-5,5'-二叔丁基联苯醌、3,3',5,5'-四叔丁基-[1,1'-双(环己基)]
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2,2',5,5'-四烯-4,4'-二酮或4-(3,5-二甲基-4-氧代-2,5-环己二烯-1-基)-2,6-二甲基-2,5-环己二烯-1-酮中的一种或多种；所述氧化剂与化合物3的摩尔比为0.5~2:1。
[0022]
上述制备方法中使用的原料和试剂均为现有技术中的已知化合物，可通过商购获得，其中步骤（4）中所述的催化剂也可通过例如公开号为cn101220039a等的中国发明专利申请中记载的合成方法制备而成。
[0023]
本发明的第二方面还提供了非奈利酮中间体化合物4，该非奈利酮中间体化合物4由上述合成工艺制备得到。
[0024]
本发明的第三方面还提供了一种新的非奈利酮的合成方法，该合成方法如下：。
[0025]
具体的合成方法包括下列步骤：将上述化合物4在溶剂中与氨水反应得到非奈利酮i。
[0026]
优选地，所述溶剂为醇，所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；该步骤反应温度为0℃~室温，优选为0℃~10℃，反应时间为10~20小时，优选为16~20小时。
[0027]
本发明的第四方面还提供了非奈利酮，该非奈利酮由前述合成工艺制备得到。
[0028]
应用本发明的技术方案，避免使用手性柱拆分方法，降低了成本；所采用化学方法拆分，降低了原料损耗，后处理简单，利于工业化放大生产。
[0029] 实施例1 化合物1的制备向500ml四口瓶中加入醋酸200ml，35.2g (0.22mol，1.1eq)丙二酸二乙酯，待其溶解后，加入32.2g (0.2mol，1.0eq) 4-氰基-2-甲氧基苯甲醛，室温条件下搅拌30分钟，加入24.8g (0.2mol，1.0eq) 4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶，80℃反应8小时，通过tlc监控反应进程，待反应完全后，将反应液滴加入冰水中，用碳酸氢钠调ph值至7~8，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，用甲基叔丁基醚打浆得到65.4g化合物1，收率86.2%，纯度97%。
[0030]
lc-ms(m h)

:380.1。
[0031]
实施例2 化合物2的制备将38g化合物1悬浮于200ml的原甲酸三乙酯，升温至130℃，然后，向反应体系中滴加5.4ml浓硫酸（2~3滴/每分钟），滴加完毕后，维持反应温度在130℃条件下搅拌过夜。检测反应完全，冷却，将反应液浓缩至约50ml，加入水300ml，乙酸乙酯500ml萃取，有机相干燥浓缩，用正己烷：乙酸乙酯=10：1打浆纯化，过滤，真空干燥得到37g化合物2，收率91%，纯度98%。
[0032]
lc-ms(m h)

:408.2。
[0033]
实施例3 化合物3的制备在氮气保护下，向500ml四口瓶中加入四氢呋喃150ml，20.4g (0.05mol，1.0eq)化合物2，将反应液冷却到0℃，分批加入2.1g (0.05mol，1.1eq)硼氢化钠，加完后，反应体系温控制在45~50℃，反应2~3小时，点板检测反应完全，用0.5n的稀盐酸淬灭，并用碳酸氢钠调节ph至7~8，加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，用乙酸乙酯/正己烷=15:1的混合溶剂打浆纯化，得到15.6g化合物3，收率86%，纯度97%。
[0034]
lc-ms(m h)

:364.0。
[0035]
实施例4 化合物4的制备在氮气保护下，向500ml四口瓶中加入15g化合物3（41.3mmol），6.6g催化剂cat. 7(15mmol)，16.8g氧化剂 3,5,3',5'-四叔丁基二环己基-2,5,2',5'-四烯-4,4'-二酮(41.3mmol)，无水二氯甲烷150ml，然后加入9.5g乙醇（206.5mmol）和6.4g n,n-二异丙基乙胺（49.6mmol）， 加完后将反应液加热到40℃反应过夜，用hplc检测反应完全，然后冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用200ml的二氯甲烷洗涤，滤液在60℃下浓缩除去溶剂，向残留物中加入100ml乙酸乙酯，加热到50℃溶解，再加入10ml正己烷，然后将混合液缓慢降温至10℃（约6h）, 在10℃下继续搅拌过夜，过滤，滤饼用冷的乙酸乙酯冲洗3次，得到13.3g化合物4，收率79%，纯度98%，ee值99.5%(手性柱的填充料选择聚（n-甲基丙烯酰基-d-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺），流动相为乙酸乙酯)。
[0036]
lc-ms(m h)

:408.2。
[0037]
实施例5 化合物i的制备
向1000ml烧瓶中加入20.4g化合物4，乙醇300 ml，将反应液冷却到0℃，然后向反应体系中滴加氨水（33%，150ml），控制体系温度在5℃以下，加完后继续在5℃以下反应搅拌16小时，有固体析出，点板检测反应完全，过滤，滤饼用冷的水和乙醇洗涤，再用乙酸乙酯和石油醚结晶，将所得溶液搅拌1小时，过滤，在40℃下放入真空干燥箱中干燥，得到16.3g化合物i，收率86.4%，纯度99.5%，ee值 99.4%(手性柱的填充料选择聚（n-甲基丙烯酰基-d-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺），流动相为0.5%异丙胺和乙酸乙酯)。
[0038]
lc-ms(m h)

: 379.0。
[0039]1h-nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ: 7.71(s, 1h), 7.54(s, 1h), 7.39-7.37(m, 1h), 7.30-7.27(m, 1h), 7.15-7.13 (m, 1h), 6.79-6.75 (m, 2h), 5.39 (s, 1h), 4.06-4.00 (m, 2h), 3.82 (s, 3h), 2.20 (s, 3h), 2.14(s, 3h), 1.07-1.04 (m, 3h)。
[0040]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。