含可裂解连接基的抗体药物缀合物的制作方法

技术特征：
1.式i或ii的化合物，其包含细胞毒性药物部分其中d是细胞毒性药物部分，其在从所述化合物释放后包含至少一个1，2-或1，3-二醇部分；z为ch2、ch
2-ch2或chr3-chr3，其中r3独立地为h或任选地被杂原子取代的烷基；r1为h或c
1-c6烷基；a为给电子基团；e为裂解位点；r2独立地为h或者吸电子基团或给电子基团。2.权利要求1的化合物，其中d选自鹅膏毒素、阿非科林、凋亡素、卡奇霉素、洋地黄毒苷、地高辛、依托泊苷、糖杀蝶菌素a、寄端霉素、原黄醇酮a、乳胞素、粘膜毒素a、水鬼蕉碱、鬼笔毒环肽、苯丙抑素、植物鞘氨醇、poscillaridin a、假凝集素a、蝴蝶霉素、西奈芬净、g-毒毛旋花子苷、苦马豆素和涡轮他汀1-4。3.权利要求2的化合物，其中所述鹅膏毒素选自α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、三羟鹅膏毒肽、三羟鹅膏毒肽酰胺及其类似物、衍生物和盐。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述给电子基团a选自o、nh和s。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述裂解位点e是酶促可裂解部分，所述酶促可裂解部分包含两个或更多个氨基酸，优选缬氨酸-丙氨酸(val-ala)、缬氨酸-瓜氨酸(val-cit)、缬氨酸-赖氨酸(val-lys)、缬氨酸-精氨酸(val-arg)二肽、苯丙氨酸-赖氨酸-甘氨酸-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸(phe lys gly pro leu gly)或丙氨酸-丙氨酸-脯氨酸-缬氨酸(ala ala pro val)肽或β-葡糖苷酸或β-半乳糖苷。6.缀合物，其包含权利要求1-5中任一项的化合物和t-l部分，其中所述t-l部分被式i或ii中的至少一个残基r2所取代，并且其中l为连接基，并且t为靶点结合部分。7.权利要求6的缀合物，其中所述连接基l为亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚芳烷基或亚杂芳烷基，其含有选自n、o和s的1至4个杂原子，其中所述连接基任选地被取代。8.权利要求6或7的缀合物，其中所述连接基l包含选自以下部分中至少一种的部分：二硫化物、醚、硫醚、胺、酯、甲酰胺、氨基甲酸酯和脲部分。9.权利要求6-8中任一项的缀合物，其中所述靶点结合部分t选自(i)抗体或其抗原结合片段；
(ii)抗体样蛋白，和(iii)核酸适配子。10.权利要求9的缀合物，其中所述抗体或其抗原结合片段选自双抗体、四抗体、纳米抗体、嵌合抗体、去免疫化抗体、人源化抗体或人抗体。11.权利要求9的缀合物，其中所述抗原结合片段选自fab、f(ab
′
)2、fd、fv、单链fv和二硫化物连接的fvs(dsfv)。12.权利要求6-11中任一项的缀合物，其具有式iii或iv其中x为s、so或so2；r1为h或c
1-c6烷基；r2独立地为h或者吸电子基团或给电子基团；r4为h、oh、o-c
1-c
8-烷基、no2、nh2、f、cl、br或sh；r5为oh、nh2或nhoh；r6、r7为天然或非天然氨基酸的侧链；
l为连接基，并且t为靶点结合部分。13.权利要求6-11中任一项的缀合物，其具有式v其中x为s、so或so2；y为ch2或co；r1为h或c
1-c6烷基；r2独立地为h或者吸电子基团或给电子基团；其中至少一个r2基团被所述t-l部分取代，r4为h、oh、o-c
1-c
8-烷基、no2、nh2、f、cl、br或sh；r5为oh、nh2或nhoh；l为连接基，并且t为靶点结合部分。14.权利要求6-11中任一项的缀合物，其具有式vi
其中x为s、so或so2；r1为h或c
1-c6烷基；r2独立地为h或者吸电子基团或给电子基团，除了如果r8不是t-l部分则一个r2被所述t-l部分取代；r4为h、oh、o-c
1-c
8-烷基、no2、nh2、f、cl、br或sh；r5为oh、nh2或nhoh；r8为直链或支链烷基，或者，如果没有r2是t-l部分，则r8是t-l部分；l为连接基，并且t为靶点结合部分。15.权利要求6-11中任一项的缀合物，其具有式vii
其中x为s、so或so2；r1为h或c
1-c6烷基；r2独立地为h或者吸电子基团或给电子基团，除了如果r9不是t-l部分则一个r2被所述t-l部分取代；r4为h、oh、o-c
1-c
8-烷基、no2、nh2、f、cl、br或sh；r5为oh、nh2或nhoh；r9为h或者直链或支链烷基，或者，如果没有r2是t-l部分，则r9是t-l部分；l为连接基，并且t为靶点结合部分。16.权利要求6、9、10或11中任一项的缀合物，其由式viii或ix表示：靶点结合部分靶点结合部分17.合成权利要求6-16中任一项的缀合物的方法，其通过使1，2-二醇或1，3-二醇与二甲基亚苄基缩醛在酸性条件下在非质子溶剂中反应来进行。18.合成权利要求6-16中任一项的缀合物的方法，其通过使鹅膏毒素与二甲基亚苄基缩醛在酸性条件下在非质子溶剂中反应来进行。19.权利要求18的方法，其中所述鹅膏毒素选自α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、三羟鹅膏毒肽、三羟鹅膏毒肽酰胺及其各自的硫醚。20.权利要求18或19的方法，其中所述非质子溶剂为dmf和/或所述酸为三氟乙酸。21.权利要求6-16中任一项的缀合物，其用作药物。22.权利要求6-16、21中任一项的缀合物，其用于治疗患者中的癌症，特别地其中所述癌症选自乳腺癌、胰腺癌、胆管上皮癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肾癌、恶性黑色素瘤、白血病和恶性淋巴瘤。
23.药物组合物，其包含权利要求6-16中任一项的缀合物，任选地进一步包含一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、吸附剂；和/或防腐剂。

技术总结
本发明涉及包含连接基的前药，所述连接基包含五元或六元环状缩醛和相邻的特异性裂解位点，并且涉及用于合成所述前药的前体化合物。在一个方面，本发明涉及包含所述连接基的抗体靶向的鹅膏毒素缀合物、其合成方法以及所述抗体靶向的鹅膏毒素缀合物的用途。在另一个方面，本发明涉及包含所述缀合物的药物组合物，以及所述缀合物或组合物用于治疗目的的用途，特别是用于肿瘤治疗和肿瘤学的用途。特别是用于肿瘤治疗和肿瘤学的用途。特别是用于肿瘤治疗和肿瘤学的用途。


技术研发人员：C
受保护的技术使用者：海德堡医药研究有限责任公司
技术研发日：2020.05.22
技术公布日：2022/3/4