一种混悬滴剂及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种混悬滴剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.由于大气污染、吸烟、工业经济发展导致的理化因子、生物因子以及人口年龄老化等因素，使近年来呼吸系统疾病如肺癌、支气管炎、支气管哮喘的发病率明显增加，呼吸系统疾病是全国疾病死亡的主要原因之一。其中，高发病率的慢性阻塞性肺疾病严重地影响着人们的健康和日常生活。随着环境进一步恶化，呼吸系统疾病的发生率也越来越高，患者也需要更多的临床治疗效果显著的药物制剂。因此，目前迫切地需要研究人员制备更多的疗效良好，质量稳定，服用方便的药物，在呼吸系统疾病治疗方面具有重大要的研究意义。
3.盐酸氨溴索作为新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，有良好的黏痰溶解作用及润滑呼吸道作用，可促进肺表面活性物质的分泌、呼吸液的分泌和纤毛运动等。而盐酸克伦特罗是一种强效激动剂，对支气管平滑肌作用强而持久，临床上主要用于治疗哮喘，有平喘作用。二者功效结合后可有效缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难，咳嗽及产生黏痰等症状，在临床上应用十分广泛。
4.目前，在现有技术中，已经公开了多种含有盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的用于治疗呼吸系统疾病的药物制剂，其中主要以吸入剂为主。而吸入剂存在着制备工艺要求较高，以及由于肺部吸收干扰因素较多导致吸收不完全的缺点，专利cn111346063a公开了一种含盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的咀嚼片及其制备方法，但咀嚼片为口服固体制剂，存在工艺复杂疗效慢、儿童和老年患者顺应性差的缺点。此外，专利cn101961307a公开了一种治疗呼吸道疾病的口服液及其制备方法。但口服液仍然具有分剂量不准确，储存运输要求高和使用过程中稳定性差的缺点。因此，提供新的剂型能够改善吸入剂、咀嚼片和口服液的缺点对于患者具有重要意义。


技术实现要素：

5.本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种混悬滴剂。
6.本发明的第二个方面提出了一种混悬滴剂的制备方法。
7.本发明的第三个方面提出了一种混悬滴剂在制备用于治疗/预防气道阻塞性呼吸道疾病的药物中的应用。
8.根据本发明的第一个方面，在盐酸氨溴索的祛痰功效与盐酸克伦特罗的平喘功效具有协同作用的基础上，提出了一种混悬滴剂，包括盐酸氨溴索微粉、盐酸克伦特罗微粉、高分子助悬剂和低分子助悬剂，盐酸氨溴索微粉和盐酸克伦特罗微粉原料的粒径分别独立为0.5μm～15μm，高分子助悬剂包括微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。
9.根据不同粒径的微粒在水中的沉降速度的不同，限定盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗的粒径为0.5μm～15μm，可以尽量降低沉降速度。由于细小微粒沉降速度很慢，细小微粒的
布朗运动使其可长时间悬浮在介质中，因而可使混悬剂长时间地保持混悬状态。
10.微晶纤维素在水中不溶，单独使用微晶纤维素的助悬效果不佳。而羧甲基纤维素钠为水溶性，与微晶纤维素混合使用，可以作为分散剂防止微晶纤维素聚集成块，具有提高助悬的效果。所述微晶纤维素与所述羧甲基纤维素钠的混合无需特殊工艺进行加工，仅采用纯微晶纤维素和纯羧甲基纤维素钠进行简单物理混合，形成二者的混合物即可。
11.在本发明的一些实施方式中，所述高分子助悬剂和低分子助悬剂的质量比是(0.2～1):100。
12.在本发明的一些实施方式中，所述盐酸氨溴索微粉中，粒径≤10μm的微粉的质量不小于所述盐酸氨溴索微粉总质量的85％。
13.在本发明的一些优选的实施方式中，所述盐酸氨溴索微粉和盐酸克伦特罗微粉的重量比为100:(0.03～3)。
14.在本发明的一些优选的实施方式中，所述微晶纤维素的粒径≤10μm，所述羧甲基纤维素钠的粒径≤40μm。
15.微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的粒径采用微粉级别，有利于微晶纤维素的分散及和羧甲基纤维素钠溶解。
16.在本发明的一些更优选的实施方式中，每100ml滴剂含盐酸氨溴索微粉0.1g～1g、盐酸克伦特罗微粉0.0001g～0.01g。
17.在本发明的一些更优选的实施方式中，每100ml滴剂含微晶纤维素0.25g～1g、羧甲基纤维素钠0.05g～0.5g。
18.在本发明的一些实施方式中，所述高分子助悬剂还包括黄原胶。
19.在本发明的一些优选的实施方式中，每100ml滴剂含黄原胶0.02g～0.08g。
20.在本发明的一些实施方式中，所述低分子助悬剂选自甘油、山梨醇、丙二醇、高果糖浆中的至少一种。
21.在本发明的一些优选的实施方式中，所述低分子助悬剂选自甘油、山梨醇、丙二醇、高果糖浆。
22.在本发明的一些更优选的实施方式中，每100ml滴剂含甘油4g～12g、丙二醇0.5g～8g、山梨醇1g～5g、高果糖浆25g～50g。
23.在本发明的一些实施方式中，所述滴剂中还包括其他助剂，选自ph调节剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂和食用色素。
24.在本发明的一些优选的实施方式中，所述ph调节剂选自枸橼酸、酒石酸、乳酸、冰醋酸、醋酸钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种的组合；更优选地，所述ph调节剂是枸橼酸和磷酸氢二钠的组合。
25.在本发明的一些更优选的实施方式中，每100ml滴剂含ph调节剂0.05g～0.15g。
26.在本发明的一些实施方式中，所述润湿剂选自吐温80、甘油中的至少一种。
27.在本发明的一些优选的实施方式中，所述润湿剂选自吐温80。
28.吐温80可增加盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗微粉的水溶性，提高滴剂的稳定性。
29.在本发明的一些实施方式中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯类、羟基苯甲酸酯类中的至少一种。
30.在本发明的一些优选的实施方式中，所述防腐剂是对羟基苯甲酸丁酯。
31.在本发明的一些更优选的实施方式中，每100ml上述滴剂含防腐剂0.1g～0.3g。
32.在本发明的一些实施方式中，所述矫味剂选自香精、山梨醇和高果糖浆中的至少一种。
33.在本发明的一些优选的实施方式中，所述矫味剂为香精。
34.在本发明的一些更优选的实施方式中，每100ml滴剂中含矫味剂0.05g～0.5g。
35.在本发明中，所述滴剂的任意技术特征可以自由组合形成新的技术方案。
36.在本发明的一些实施方式中，每100ml所述滴剂中，包含盐酸氨溴索0.1g～1g、盐酸克伦特罗0.0001g～0.01g、甘油4g～12g、吐温80 0.04g～0.16g、微晶纤维素0.25g～1g、羧甲基纤维素钠0.05g～0.5g、山梨醇1g～5g、黄原胶0.03g～0.05g，丙二醇0.5g～8g，高果糖浆25g～50g、枸橼酸0.05g～0.15g、磷酸氢二钠0.05g～0.15g、对羟基苯甲酸丁酯0.05g～0.15g、香精0.05g～0.5g、食用色素0.01g～0.05g、余量为水。
37.根据本发明的第二个方面，提出了一种混悬滴剂的制备方法，包括如下步骤：
38.s1：将高分子助悬剂和低分子助悬剂溶解混合，制得混合溶液a；
39.s2：将盐酸氨溴索微粉和盐酸克伦特罗微粉分散在溶液中，制得混合溶液b；
40.s3：将所述混合溶液a加入至所述混合溶液b中，分散，制得混合溶液c；
41.s4：任选向所述混合溶液c中加入其他助剂，分散后制得所述混悬滴剂。
42.在本发明的一些实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
43.s1:将吐温80、高果糖浆加入水中溶解，再加入盐酸氨溴索微粉和盐酸克伦特罗微粉分散均匀；
44.s2:加入微晶纤维素、羧甲基纤维素，并加入黄原胶与甘油、丙二醇的混合液，剪切分散；
45.s3:加入山梨醇、枸橼酸、对羟基苯甲酸丁酯、香精、食用色素，充分搅拌后加水定容至100ml，剪切分散，得混悬液；
46.s4:将步骤s3所得混悬液静置除气泡，得所述治疗呼吸道疾病的滴剂。
47.根据本发明的第三个方面，提出了上述第一方面的一种治疗呼吸道疾病的滴剂应用于气道阻塞性呼吸道疾病。
48.本发明的有益效果为：
49.本发明对盐酸氨溴索和盐酸克伦特罗原料进行微粉化处理，结合特定比例的高分子助悬剂与低分子助悬剂，有利于制备为混悬滴剂，一方面可克服吸入剂由于肺部吸收干扰因素较多导致吸收不完全的缺点，还具有更适合儿童和老年人服用的优点；另一方面，制备所得体系粘度适宜、流动性良好，储存过程中具有良好的均一性与稳定性。
具体实施方式
50.以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
51.以下实施例和对比例中，原料盐酸氨溴索微粉和盐酸克伦特罗微粉的粒径分别独立为0.5μm～15μm，盐酸氨溴索微粉中，粒径≤10μm的质量不小于盐酸氨溴索微粉总质量的
85％。微晶纤维素粒径为10μm，羧甲基纤维素钠粒径为30μm。
52.以下按实施例1～4和对比例1～2中原辅料比例配制100ml滴剂，具体步骤均为：
53.(1)将微晶纤维素及羧甲基纤维素钠混合均匀后加入纯化水中，高速剪切分散20min；
54.(2)将黄原胶加入甘油及丙二醇中，溶解，再加入适量的纯化水，充分搅拌20min，使黄原胶充分溶胀；
55.(3)将吐温80、高果糖浆加入适量纯化水中溶解，再加入盐酸氨溴索微粉和盐酸克伦特罗微粉高速剪切分散20min；
56.(4)将山梨醇、枸橼酸、对羟基苯甲酸丁酯、香精、食用色素加入适量纯化水中，溶解；
57.(5)将步骤(1)、(2)所得溶液加入到步骤(3)所得溶液中，高速剪切30min；
58.(6)将步骤(4)所得溶液加入到步骤(5)中，充分搅拌；加剩余纯化水定容至100ml，高速剪切60min；
59.(7)静置除气泡7h，灌装，即得。
60.上述原料和辅料均可市售购买得到。
61.实施例1
62.本实施例制备了一种混悬滴剂，包含如下表1中的成分和质量。
63.表1实施例1滴剂的成分及含量表
64.成分质量(g/100ml滴剂)盐酸氨溴索微粉0.5盐酸克伦特罗微粉0.005甘油8吐温800.1微晶纤维素0.5羧甲基纤维素钠0.2山梨醇3黄原胶0.04丙二醇4高果糖浆40枸橼酸0.1磷酸氢二钠0.1对羟基苯甲酸丁酯0.1香精0.1食用色素0.03纯化水余量
65.实施例2
66.本实施例制备了一种混悬滴剂，包含如表2的成分和质量。
67.表2实施例2滴剂的成分及含量表
68.成分质量(g/100ml滴剂)
盐酸氨溴索微粉0.25盐酸克伦特罗微粉0.002甘油10吐温800.08微晶纤维素0.8羧甲基纤维素钠0.4山梨醇4黄原胶0.045丙二醇6高果糖浆30枸橼酸0.12磷酸氢二钠0.12对羟基苯甲酸丁酯0.12香精0.12食用色素0.04纯化水余量
69.实施例4
70.本实施例制备了一种混悬滴剂，包含如表4的成分和质量。
71.表4实施例4滴剂的成分及含量表
72.[0073][0074]
对比例1
[0075]
本对比例制备了一种混悬滴剂，包含如表5的成分和质量，与实施例1～4的区别在于未添加羧甲基纤维素钠。
[0076]
表5对比例1滴剂的成分及含量表
[0077]
[0078][0079]
对比例2
[0080]
本对比例制备了一种混悬滴剂，包含如表6的成分和质量，与实施例1～4的区别在于未添加微晶纤维素。
[0081]
表6对比例2滴剂的成分及含量表
[0082]
成分质量(g/100ml滴剂)盐酸氨溴索微粉0.5盐酸克伦特罗微粉0.005甘油6吐温800.06微晶纤维素0羧甲基纤维素钠0.3山梨醇2黄原胶0.02丙二醇2高果糖浆25枸橼酸0.06磷酸氢二钠0.06对羟基苯甲酸丁酯0.06香精0.06食用色素0.01纯化水余量
[0083]
试验例
[0084]
取实施例1～4和对比例1～2制备的混悬滴剂样品，分别测定沉降体积比、相对密度、流动性及再分散性。
[0085]
沉降体积比(2020年版中国药典，四部，0123)：取混悬滴剂50ml，塞住试管，用力摇匀1min，记录体积(h1)，静置3h，记录体积(h2)，沉降体积比＝(h2/h1)。
[0086]
相对密度(2020年版中国药典，四部，0601，相对密度测定法)测定。
[0087]
再分散性：取混悬滴剂50ml，塞住试管，静置24h，垂直平面360
°
旋转10次，记录再分散性。
[0088]
结果如下表：
[0089]
表7实施例1～4及对比例1～2制备的滴剂的各项性能测试数据
[0090]
检查项实施例1实施例2实施例3实施例4对比例1对比例2沉降体积比0.950.980.980.960.80.95黏度(mpa
·
s)504553472848相对密度1.21.11.21.11.21.05絮凝度939092907090再分散性(％)10010010010010080
[0091]
如上表7所示，经过试验测算，实施例1～4制备的滴剂流动性均较好，其中实施例1和实施例3制备的滴剂的黏度稍大，实施例2和实施例4制备的滴剂的黏度适中。实施例1～4滴剂的再分散性均较好，整体呈均匀状态，并未出现分层，表明其稳定性好。对比例1制备的滴剂的沉降体积比结果较差，对比例2制备的滴剂的再分散性较差。从表中数据可知，本发明添加的羧甲基纤维素钠和微晶纤维素能降低粘度和改善分散性，不同程度地提高滴剂稳定性，能更好保证滴剂的药物安全性和有效性。
[0092]
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。