用于预测T2DKD患者的肾功能进展的模型、系统及储存介质的制作方法

用于预测t2dkd患者的肾功能进展的模型、系统及储存介质
技术领域
1.本发明涉及生物技术领域，尤其是用于预测t2dkd患者的肾功能进展的模型、系统及储存介质。


背景技术：

2.糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，dkd)是糖尿病最常见的微血管并发症，是导致患者发生终末期肾病(end-stage kid ney disease，eskd)和死亡的主要原因，及时预测dkd进展，对于制订正确防治策略具有十分重要的意义；
3.先前的研究报道了2型糖尿病肾脏疾病(type 2 diabetic kid ney disease，t2dkd)进展的危险因素，并对危险因素进行参数化或半参数化模型分析，建立预测疾病进展的统计学模型，但大多以复杂的数学公式的形式呈现，不便于临床的实际应用和推广。
4.为此，本发明提出了用于预测t2dkd患者的肾功能进展的模型、系统及储存介质。


技术实现要素：

5.为解决现有技术中的问题，本发明提出了用于预测t2dkd患者的肾功能进展的模型、系统及储存介质。
6.为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
7.一种用于预测t2dkd患者的肾功能进展的模型的构建方法，包括对多个t2dkd患者的基线资料数据进行cox回归分析，确定预测因子，根据预测因子建立预测模型；
8.所述预测因子包括scr水平、uacr水平、alb水平和是否使用胰岛素，scr为血清肌酐、alb为血清白蛋白、uacr为尿微量白蛋白/尿肌酐的比值，所述预测模型包括列线图和网页计算器。
9.进一步地，定义结局事件，利用单因素cox回归分析基线资料数据得到与结局事件发生相关的自变量，再利用多因素cox回归分析筛选所述自变量得到预测因子。
10.一种用于预测t2dkd患者的肾功能进展的列线图的显示方法，在显示载体上显示包括第一刻度标识、第二刻度标识、第三刻度标识、第四刻度标识、第五刻度标识、第六刻度标识和第七刻度标识；
11.所述第二刻度标识用于表示scr水平、所述第三刻度标识用于表示是/否使用胰岛素，所述第四刻度标识用于表示alb水平、所述第五刻度标识用于表示uacr水平，所述第七刻度标识用于表示预测结果；
12.所述第二刻度标识、第三刻度标识、第四刻度标识和第五刻度标识均分别与第一刻度标识相对应，所述第一刻度标识与第六刻度标识相对应，所述第六刻度标识与第七刻度标识相对应。
13.进一步地，所述预测结果包括特定时间无事件生存率。
14.进一步地，所述显示载体包括纸张或显示器。
15.一种载体，所述载体上记载有列线图，所述列线图按照上述的显示方法排布。
16.一种用于预测t2dkd患者的肾功能进展的网页计算器显示处理方法，包括：在界面区域上显示第一输入框和多个第二输入框，多个第二输入框分别用于输入scr水平数值、alb水平数值、uacr水平数值和预测时间数值，所述第一输入框用于选择是/否使用胰岛素；
17.所述界面区域上显示有触摸对象和预测结果显示区，在第一输入框中完成选择以及在第二输入框中均输入相应的数值后，点击触摸对象，预测结果显示区显示出预测概率值。
18.进一步地，所述界面区域上显示有多个标识，多个标识分别与第一输入框和多个所述第二输入框一一对应，多个标识用于对第一输入框和多个第二输入框进行区分。
19.一种储存介质，所述储存介质上储存有程序指令，所述程序指令在被处理器执行时实现上述的显示处理方法或上述的显示方法。
20.一种用于预测t2dkd患者的肾功能进展的系统，包括第一显示模块、第二显示模块、接收模块和处理模块；
21.所述第一显示模块用于在界面区域上显示第一输入框和多个第二输入框，多个第二输入框分别用于输入scr水平数值、alb水平数值、uacr水平数值和预测时间数值，所述第一输入框用于选择是/否使用胰岛素；
22.所述接收模块用于接收用户对所述第一输入框的选择操作和多个第二输入框输入操作以及完成第一输入框的选择操作和多个第二输入框输入操作后的提交操作；
23.所述处理模块用于对第一输入框的选择结果以及多个第二输入框中的输入数值进行处理，包括如下步骤，对每次的第一输入框中选择是/否使用胰岛素分别赋予不同的第一数据，对每次的每个第二输入框中的不同输入数值均赋予不同的第二数据，在完成提交操作后，处理模块将第一数据和多个第二数据累加得到第三数据并赋予第三数据以预测结果，所述第二显示模块用于显示预测结果。
24.本发明的有益效果：
25.1、针对的目标人群更为精确：目前国内外建立的预测模型，纳入的患者为2型糖尿病人群或者慢性肾脏病人群，并非针对明确诊断为t2dkd的患者，本预测模型纳入的人群为t2dkd的患者，并进一步评估这部分患者肾功能进展的风险；
26.2、实际应用和推广更为便利，本发明建立了一个全新的预测t2dkd患者肾功能进展的临床预测模型，并进一步以列线图、网页计算器两种简单的床旁预测工具的形式呈现，简单易懂，应用简便，具有更强的临床应用和推广价值，同时也便于进行进一步的外部验证，解决了目前国内外建立的模型，多以复杂的计算公式的形式呈现，不便于临床的实际应用和外部推广的问题。
附图说明
27.图1为本发明的预测t2dkd患者肾功能进展的列线图；
28.图2为本发明的网页计算器制作流程图；
29.图3本发明的预测t2dkd患者肾功能进展的网页计算器显示界面；
30.图4为预测模型在建模队列和外部验证队列中的区分度评价图；
31.图5为预测模型在建模队列和外部验证队列中的校准度评价图，注：左图：建模队列中的校准度曲线；右图：验证队列中的校准度曲线。
具体实施方式
32.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
33.在本发明中，scr为血清肌酐、alb为血清白蛋白、uacr为尿微量白蛋白/尿肌酐的比值；t2dkd表示2型糖尿病肾脏疾病；
34.参照图1-5：
35.一种用于预测t2dkd患者的肾功能进展的模型的构建方法，包括对多个t2dkd患者的基线资料数据进行cox回归分析，此过程中，包括定义结局事件，利用单因素cox回归分析基线资料数据得到与结局事件发生相关的自变量，再利用多因素cox回归分析筛选所述自变量得到预测因子，根据预测因子建立预测模型；
36.所述预测因子包括scr水平、uacr水平、alb水平和是否使用胰岛素，scr为血清肌酐、alb为血清白蛋白、uacr为尿微量白蛋白/尿肌酐的比值，所述预测模型包括列线图和网页计算器。
37.在一些场景下，上述列线图的显示方法，在显示载体上显示包括第一刻度标识、第二刻度标识、第三刻度标识、第四刻度标识、第五刻度标识、第六刻度标识和第七刻度标识；
38.所述第二刻度标识用于表示scr水平、所述第三刻度标识用于表示是/否使用胰岛素，所述第四刻度标识用于表示alb水平、所述第五刻度标识用于表示uacr水平，所述第七刻度标识用于表示预测结果，所述预测结果的显示形式为特定时间无事件生存率，例如，1年无事件生存率、2年无事件生存率或以月为单位的无事件生存率；
39.第一刻度标识、第二刻度标识、第三刻度标识、第四刻度标识、第五刻度标识、第六刻度标识和第七刻度标识均包括带有等距分布的刻度线的线条或者带有等距分布的刻度线，其中，第一刻度标识、第二刻度标识、第四刻度标识、第五刻度标识、第六刻度标识和第七刻度标识的刻度线上分别标识有第一数字、第二数字、第四数字、第五数字、第六数字、第七数字；
40.在一些场景下，第一刻度标识可用于表示“得分”，可将“得分”记载于列线图上，第一刻度标识包括显示在列线图上的“得分”字样，在此得分表示中，第一数字的取值范围可以是0-100，每个刻度线记载的第一数字例如可以是0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100，第一刻度标识中的每两个相邻的数字之间可继续细分等距的刻度线，该刻度线可用具体的数字进行标记；
41.第二刻度标识与第一刻度标识相对应，第二刻度标识用于表示scr含量，例如，可将“scr(umol/l)”记载于列线图上，用于表示scr水平的单位，即第二刻度标识包括scr(umol/l)，第二刻度标识上的第二数字的取值范围可以是0-350，每个刻度线记载的第二数字例如可以是，0、50、100、150、200、250、300、350，第二刻度标识的刻度线与第一刻度标识的刻度线保持特定的位置，第二刻度标识上的刻度线的延长线均位于第一刻度标识上相邻的两个刻度线或两个第一数字区间内，通过确定第二刻度标识的第二数字确定第二刻度标识的刻度线位置，进而根据刻度线的延长线可确定第二数字即scr含量在第一刻度标识上的得分情况，第二刻度标识中的0所表示的刻度线的延长线对应第一刻度标识中的0，第二刻度标识中的350所表示的刻度线的延长线对应第一刻度标识中的刻度线的第一数字为95；
42.第三刻度标识与第一刻度标识相对应，第三刻度标识用于表示是/否使用胰岛素，例如，可将“胰岛素使用”记载于列线图上，第三刻度标识包括设有的两个刻度线，两个刻度线分别用“有”和“无”表示，或者用“是”和“否”表示，“有”或“是”所表示的刻度线的延长线在第一刻度标识中对应在10-15之间，“无”或“否”所表示的刻度线的延长线在第一刻度标识中对应0；
43.第四刻度标识与第一刻度标识相对应，所述第四刻度标识用于表示alb水平，例如，可将“alb(g/l)”记载于列线图上，第四刻度标识上的第四数字取值范围包括50-10，每个刻度线记载的第四数字可以是50、45、40、35、30、25、20、15、10；其中50所表示的刻度线的延长线对应的第一刻度标识中的0,其中，10所表示的刻度线的延长线对应的第一刻度标识中的100；
44.第五刻度标识与第一刻度标识相对应，第五刻度标识用于表示uacr水平，例如，可将uacr(mg/g)记载于列线图上，第五刻度标识的第五数字取值范围包括0-10000，每个刻度线记载的第五数字可以是0、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000；其中，第五刻度标识中0所表示的刻度线的延长线对应第一刻度标识中的0，第五刻度标识中的10000所表示的刻度线的延长线位于第一刻度标识中60-62.5之间；
45.所述第六刻度标识与第七刻度标识相对应，第六刻度标识用于表示总得分，例如，可在列线图上记载“总得分”，第六刻度标识的第六数字取值范围是0-220，每个刻度线记载的第六数字可以是0、20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220；第六刻度的最小分度值为4；
46.第七刻度标识用于表示预测结果，所述预测结果的显示形式为特定时间无事件生存率，例如，1年无事件生存率、2年无事件生存率或以月为单位的无事件生存率；
47.当第七刻度标识表示1年无事件生存率时，可将1年无事件生存率记载于列线图上，其对应的第七数字的取值范围为0.1-0.9，每个刻度线记载的第七数字可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9，其中，第七刻度标识中0.9表示的刻度线的延长线对应第六刻度标识中的84，第七刻度标识中0.1表示的刻度线的延长线对应第六刻度标识中的168；
48.当第七刻度标识表示2年无事件生存率时，可将2年无事件生存率记载于列线图上，其对应的第七数字的取值范围为0.1-0.9，每个刻度线记载的第七数字可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9，其中，第七刻度标识中0.9表示的刻度线的延长线对应第六刻度标识中52-56之间，第七刻度标识中0.1表示的刻度线的延长线对应第六刻度标识中136-140；
49.可将1年无事件生存率和2年无事件生存率同时记载于列线图上，分别用不同的刻度标识进行表示；
50.在一些情况下，为了预测更多年限的无事件生存率，可在列线图中添加用以表示该无事件生存率的第八刻度标识或第九刻度标识或更多刻度标识，第八刻度标识或第九刻度标识或更多刻度标识均与第七刻度标识等同，均可根据具体的情况调整第八刻度标识或第九刻度标识或更多刻度标识与总得分的第六刻度标识对应的位置关系。
51.采集患者的scr水平、uacr水平、alb水平和是否使用胰岛素，利用上述列线图可分别得出其各自含量对应的“得分”，将各自对应的得分累加可得出总得分，再根据总得分可判断出对应无事件生存率，从而达到预测t2dkd患者的肾功能进展的目的。
52.所述显示载体包括纸张或显示器。
53.一种载体，所述载体上记载有列线图，所述列线图按照上述的显示方法排布，载体包括纸张或显示器，例如，显示屏。
54.一种用于预测t2dkd患者的肾功能进展的网页计算器显示处理方法，具体制作流程如图2所示，包括：在界面区域上显示第一输入框和多个第二输入框，多个第二输入框分别用于输入scr水平数值、alb水平数值、uacr水平数值和预测时间数值，所述第一输入框用于选择是/否使用胰岛素,用于向处理模块传递患者信息；
55.所述界面区域上显示有触摸对象和预测结果显示区，在第一输入框中完成选择，以及在第二输入框中均输入相应的数值后，点击触摸对象，预测结果显示区显示出预测概率值。
56.所述界面区域上显示有多个标识，多个标识分别与第一输入框和多个所述第二输入框一一对应，多个标识用于对第一输入框和多个第二输入框进行区分，例如，如图3所示，用scr(serum creatinine,umol/l)、alb(serum albumin,g/l)、uacr(urinary albumin/cre atine ratio，mg/g)、time of endpoint event(months)分别对应一个第二输入框；insulin use(yes/no)对应第一输入框；
57.一种储存介质，所述储存介质上储存有程序指令，所述程序指令在被处理器执行时实现上述的显示处理方法或上述的显示方法。
58.一种用于预测t2dkd患者的肾功能进展的系统，包括第一显示模块、第二显示模块、接收模块和处理模块；
59.所述第一显示模块用于在界面区域上显示第一输入框和多个第二输入框，多个第二输入框分别用于输入scr水平数值、alb水平数值、uacr水平数值和预测时间数值，所述第一输入框用于选择是/否使用胰岛素；
60.所述接收模块用于接收用户对所述第一输入框的选择操作(insulin use，选择“yes”或“no”)和多个第二输入框输入操作(如scr，以umol/l为单位；alb，以g/l为单位；uacr，以mg/g为单位；time of endpoint event(预测时间)，以月为单位)以及完成第一输入框的选择操作和多个第二输入框输入操作后的提交操作；
61.所述处理模块内置相应的能够反映出列线图上各个刻度标识对应关系的程序，该程序被处理器执行时，用于对第一输入框的选择结果以及多个第二输入框中的输入数值进行处理，包括如下步骤，对每次的第一输入框中选择是/否使用胰岛素分别赋予不同的第一数据，对每次的每个第二输入框中的不同输入数值均赋予不同的第二数据，在完成提交操作后，处理模块将第一数据和多个第二数据累加得到第三数据并赋予第三数据以预测结果。
62.具体计算公式如下：
63.计算12个月(1年)无事件生存率具体计算公式如下：
64.患者1年无事件生存率＝(9.52e-07)*(x^3) (-0.00033721)*(x^2) 0.027144012*(x) 0.261885446；
65.x＝pointuacr pointscr point(胰岛素使用) pointalb；
66.pointuacr：0.006093802*uacr；
67.pointscr：0.270307066*scr；
68.point(胰岛素使用)：是：10.89709；否：0；
69.pointalb：-2.5*alb 125；
70.计算24个月(2年)无事件生存率具体计算公式如下：
71.患者2年无事件生存率＝(9.52e-07)*(x^3) (-0.00033721)*(x^2) 0.027144012*(x) 0.261885446；
72.x＝pointuacr pointscr point(胰岛素使用) pointalb；
73.pointuacr：0.006093802*uacr；
74.pointscr：0.270307066*scr；
75.point(胰岛素使用)：是：10.89709；否：0；
76.pointalb：-2.5*alb 125；
77.所述第二显示模块用于显示预测结果,即t2dkd患者发生肾功能进展的概率。
78.实施例一，一种用于预测t2dkd患者的肾功能进展的模型的构建方法：
79.1.研究对象：建模队列选取2013年6月至2017年6月于东南大学附属中大医院肾内科住院治疗的t2dkd患者。外部验证队列选取2018年1月至2020年1月于郑州大学第一附属医院肾内科住院治疗t2dkd患者。
80.(1)主要纳入标准：
①
明确诊断为2型糖尿病；
②
估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，egfr)＜60ml/min/1.73m2和/或uacr≥30mg/g，超过3个月；
③
随访时间＞6个月。
81.(2)主要排除标准：
①
egfr《15ml/min/1.73m2或已经开始肾脏替代治疗的患者(包括血液透析、腹膜透析、肾移植)；
②
合并其他类型肾脏疾病的患者，如iga肾病，膜性肾病等；
③
合并其他累及肾脏的系统性病变者，如多发性骨髓瘤，过敏性紫癜等；
④
基线临床资料不完整者。最终共纳入307例t2dkd患者作为建模队列，206例患者作为外部验证队列。
82.2.基线资料采集：收集患者人口学特征、并发症及合并症、用药史以及常见临床化验指标等信息，作为基线临床数据资料，结局事件定义为scr翻倍(定义为增加100％且至少达到177μmol/l)或egfr＜15ml/min/1.73m2。
83.3.模型建立：在307例患者组成的建模队列中，通过单因素cox比例风险回归，确定与结局事件发生相关的自变量；发生结局事件者和未发生结局事件者相比，在收缩压、舒张压、胰岛素使用、血红蛋白、alb、scr、egfr、uacr等变量上均有显著性差异(p＜0.05)。通过多因素cox回归向后逐步法进一步筛选用于建模的自变量，其中wald卡方检验显示p》0.05的自变量逐一被剔除出预测模型，直到剩余变量的p《0.05。最后，我们使用筛选出的p《0.05的自变量建立了最终的预测模型。结果显示，uacr、scr、alb，以及是否使用胰岛素治疗与结局事件的发生显著相关，并以此为预测因子，建立了预测t2dkd肾功能进展的预测模型。
84.实施例二，预测模型的呈现：
85.(1)列线图：如图1所示，列线图相当于一个简单的医学计算器，共有8行，其中第2至第5行代表所包括的自变量。四个自变量的得分相加的总分即对应第6行中的总得分，并与第7行和第8行中预测的1年和2年无结局事件生存率相对应。总得分越高，患者预后越差，本实施例中，通过r语言软件中的rms包建立列线图。
86.(2)网页计算器：如图3所示，使用r语言shiny包，我们将列线图模型转化为另一种可视化呈现方式—网页计算器，通过打开网址https://shiningming.shinyapps.io/t2dkdprogressionrisk/，可以进入本发明的网页计算器界面，输入连续性变量的具体数值
或选择分类变量的相应类别，并填入预测时间(以月为单位)后，可以根据内置列线图计算出在特定预测时间段内t2dkd患者发生肾功能进展的概率。这种实用的临床工具可以帮助临床医生更加简便的判断特定的t2dkd患者在一定时间内发生肾功能进展的概率。
87.网计算器制作具体流程见图2。
88.1)第一显示模块及接收模块：如图3所示的网页计算器的用户界面，用于向计算模块传递患者信息，第一显示模块包括第一输入框和多个第二输入框，多个第二输入框分别用于输入scr水平数值、alb水平数值、uacr水平数值和预测时间数值，所述第一输入框用于选择是/否使用胰岛素是否使用胰岛素；接收模块用于接收用户对所述第一输入框的选择操作和多个第二输入框输入操作以及完成第一输入框的选择操作和多个第二输入框输入操作后的提交操作。第一显示模块和接收模块的r语言代码如下：
[0089][0090]
[0091]
2).处理模块内置相应的列线图，
[0092]
计算12个月(1年)无事件生存率具体计算公式如下：
[0093]
患者1年无事件生存率＝(9.52e-07)*(x^3) (-0.00033721)*(x^2) 0.027144012*(x) 0.261885446；
[0094]
x＝pointuacr pointscr point(胰岛素使用) pointalb；
[0095]
pointuacr：0.006093802*uacr；
[0096]
pointscr：0.270307066*scr；
[0097]
point(胰岛素使用)：是：10.89709；否：0；
[0098]
pointalb：-2.5*alb 125；
[0099]
计算2年无事件生存率具体计算公式如下：
[0100]
患者2年无事件生存率＝(9.52e-07)*(x^3) (-0.00033721)*(x^2) 0.027144012*(x) 0.261885446；
[0101]
x＝pointuacr pointscr point(胰岛素使用) pointalb；
[0102]
pointuacr：0.006093802*uacr；
[0103]
pointscr：0.270307066*scr；
[0104]
point(胰岛素使用)：是：10.89709；否：0；
[0105]
pointalb：-2.5*alb 125；
[0106]
3).第二显示模块,在网页计算器中输入变量可以计算并输出相应的t2dkd患者肾功能进展的概率值。
[0107]
第二显示模块r语言代码如下：
[0108]
[0109][0110]
4.模型的评价：
[0111]
(1)区分度评价：如图4中a线实线所示，在建模队列中，预测模型评价t2dkd患者肾功能进展的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，roc)的曲线下面积(area under the curve，auc)为0.791(95％ci：0.762
–
0.820)。
[0112]
(2)校准度评价：为检测模型预测结果与实际结果是否一致，在建模队列中，绘制校准度曲线，如图5(左)所示，图中横坐标代表预测的24个月无事件生存率，纵坐标代表实际的24个月无事件生存率。虚线表示预测概率和实际概率间最理想的关系，结果显示模型的预测结果与实际结果之间有较好的一致性。
[0113]
5.模型的验证：验证队列中的206例患者用于模型的外部验证。如图4中b线所示，预测模型在验证队列中的auc为0.793(95％ci：0.746
–
0.840)；
[0114]
为进一步判断模型预测结果与实际结果是否一致，绘制校准度曲线，如图5(右)结果显示模型的预测结果与实际结果有较好的一致性。
[0115]
本发明针对的目标人群更为精确：针对明确诊断为t2dkd的患者，本预测模型纳入的人群为t2dkd的患者，并进一步评估这部分患者肾功能进展的风险；
[0116]
本发明建立了一个全新的预测t2dkd患者肾功能进展的临床预测模型，并进一步以列线图、网页计算器者两种简单的床旁预测工具的形式呈现，简单易懂，应用简便，具有更强的临床应用和推广价值，同时也便于进行进一步的外部验证，解决了目前国内外建立的模型，多以复杂的计算公式的形式呈现，不便于临床的实际应用和外部推广的问题。
[0117]
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”、“第五”、“第六”、“第七”、“第八”、“第九”、“第十”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。
[0118]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。