一种多西他赛纳米脂肪乳注射液及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种多西他赛纳米脂肪乳注射液及其制备方法。


背景技术：

2.多西他赛(docetaxel)由法国sanofi-aventis公司开发并上市，为植物类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，具有疗效好、抗瘤谱广等特点。
3.与紫杉醇相比，多西他赛在抗肿瘤方面有独特的优势：多西他赛的亲和性为紫杉醇的2倍，在体外抗癌活性试验中，多西他赛活性可达紫杉醇的10倍。多西他赛还具有较好的生物利用度，更高的细胞内浓度，更好的水溶性及优异的抗癌广谱性，它不仅对乳腺癌、肺癌有很好的疗效，而且对头颈癌症、胃癌、胰腺癌及软组织肿瘤的患者也具有较好的治疗作用。多西他赛与某些抗肿瘤药物联合使用时，还具有协同抗肿瘤作用。此外，多西他赛有较少细胞外流，且低剂量诱导细胞凋亡效应显著。许多体外和临床研究均证实多西他赛对多种肿瘤细胞有放射增敏作用且不加重正常组织的放射损伤。
4.由于多西他赛不溶于水，多采用聚山梨酯80作为增溶剂，以提高多西他赛的溶解度，制成可用于静脉滴注的注射液。但是，国内上市的多西他赛注射液存在以下缺陷：
5.(1)不良反应过多。聚山梨酯80常被用作难溶性药物的增溶剂，质量的优劣、用量的多少，明显影响着药物制剂的临床安全性。国家不良反应监测中心以及多篇文献中报道了聚山梨酯80可引起过敏、溶血等严重不良反应，临床使用尤其是用作静脉注射时，应严格控制其质量。目前，国内上市的很多药用聚山梨酯80虽然有批准文号，但是质量明显堪忧，大部分厂家的聚山梨酯80颜色较深，甚至接近茶色，存在较大的安全隐患。传统多西他赛注射液中聚山梨酯80用量较大(25ml/1g主药)，由此引起的不良反应常有报道。此外，2014年6月，fda(美国食品药品监督管理局)发布了多西他赛治疗后可能引起乙醇中毒的安全警告。目前国内上市的多西他赛注射液多用乙醇作为溶剂，存在较大的中枢神经系统不良反应风险。
6.(2)产品质量不高。多西他赛不稳定，对ph值、温度等比较敏感，生产和储存过程中较易发生降解。研究报道，多西他赛的主要降解杂质7-表-多西他赛是引起肿瘤细胞产生耐药性的原因之一。国产的很多多西他赛注射液治疗效果较差，归其原因是杂质含量偏高。
7.(3)临床使用不便。传统的多西他赛注射液是粘稠的液体，临床使用前需要专用溶剂进行稀释，配制过程中较易产生泡沫，而影响剂量的准确性。
8.上述缺陷大大限制了多西他赛在临床上的应用，为了提高多西他赛临床使用的安全性和有效性，对关键技术进行创新一直以来是国内外机构的研究热点。
9.中国申请专利cn 101584659 b公开了一种多西他赛药物组合物注射剂，由多西他赛、无水乙醇以及聚山梨醇酯-80组成，其中多西他赛、无水乙醇与聚山梨醇酯-80的重量比为15-25:10-15:550-700重量份，该组合物采用如下方法制备：多西他赛在搅拌下缓慢加入
到处方量的聚山梨醇酯-80中，搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装即可，该多西他赛组合物使用稀释溶剂为乙醇和注射用水的混合液，95％乙醇与注射用水的体积比为1:6.4-8.5。该发明中含有乙醇和大量的聚山梨醇酯-80，可引起过敏、溶血、中枢神经系统毒性等不良反应。
10.中国申请专利cn 105534904 b公开了一种注射用多西他赛组合物，其包含多西他赛、注射用油、乳化剂和稳定剂。在制备油相时，将多西他赛、乳化剂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入注射用油和稳定剂，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相。其通过真空挥去乙醇，生产工艺复杂，工业化生产难度大。
11.中国申请专利cn 104224710 b公开了一种多西他赛纳米胶束，包括：多西他赛1重量份；载体材料10-100重量份；油0-10重量份。其中，该载体材料为聚乙二醇1000-维生素e琥珀酸酯、普朗尼克l61和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的混合物，该油为中链甘油三酸酯。该多西他赛纳米胶束的平均粒径为10～200nm。
12.中国申请专利cn 101810574 b公开了一种多西他赛亚微乳注射剂及冻干乳剂的制备方法。亚微乳主要活性成分为多西他赛，辅料为注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调节剂、冻干支持剂及注射用水。所用注射用油为：辛酸癸酸脂肪酸甘油三酯；所用乳化剂为：泊洛沙姆、大豆磷脂、卵磷脂pc-98t中的一种或几种；所用稳定剂为：油酸。多西他赛的含量为：1-10mg/ml。亚微乳注射剂及冻干乳剂复溶后的粒径范围为：100-200nm。
13.综上所述，尽管对多西他赛新配方和剂型的研究取得了明显的进展，但多西他赛临床上产生耐药性的问题未得到有效改善，且部分发明不符合用药安全性、有效性、质量可控性和易于工业化生产的要求。为此，针对现有技术的多西他赛注射剂的上述缺陷，提出本发明的多西他赛组合物。


技术实现要素：

14.本发明的目的在于提供一种多西他赛组合物，使其配方合理，使用方便，能有效克服现有制剂易引起过敏、溶血、中枢神经系统毒性、耐药等不良反应的缺点，提高药物安全性。
15.为了实现上述的目的，本发明提供了一种多西他赛纳米脂肪乳注射液，其含有以下比例的原料：
[0016][0017]
优选地，上述的多西他赛纳米脂肪乳注射液，其含有以下比例的原料：
[0018][0019]
进一步优选地，上述的多西他赛纳米脂肪乳注射液，其含有以下比例的原料：
[0020][0021]
更进一步优选地，上述的多西他赛纳米脂肪乳注射液，其含有以下比例的原料：
[0022][0023]
优选地，所述油相富含多不饱和脂肪酸。
[0024]
进一步优选地，所述油相选自鱼油、ω-3-脂肪酸甘油三酯、ω-3-脂肪酸乙酯、α-亚麻酸甘油三酯、α-亚麻酸乙酯、亚油酸、亚油酸乙酯、橄榄油及大豆油中的一种或多种的混合物。
[0025]
优选地，所述亲水相选自甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300及聚乙二醇400中的一种或多种的混合物。
[0026]
优选地，所述乳化剂选自油酸钠、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂及聚山梨酯80中的一种或多种的混合物。
[0027]
优选地，所述稳定剂选自有机酸、半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、维生素c及维生素e中的一种或多种的混合物。
[0028]
本发明的另一个目的还在于提供一种多西他赛组合物的制备方法，方法操作简便，易于工业化生产，制得的产品稳定性良好，可于室温储存，长期放置过程中不会有多西他赛析出。
[0029]
本发明所提供的多西他赛纳米脂肪乳注射液的制备方法，其包括以下步骤：
[0030]
1)称取上述量的亲水相，加热至30～60℃，加入上述量的稳定剂，搅拌溶解，经过滤器过滤后备用；
[0031]
2)将多西他赛粉碎过筛后，称取上述重量份，加至上述亲水相中，在充氮条件下，
搅拌溶解；
[0032]
3)称取上述量的油相，加入上述量的乳化剂，加热至30～60℃，搅拌均匀，经过滤器过滤；
[0033]
4)将油相加至亲水相中，经高速剪切得到初乳，经高压均质、过滤、灌装、充氮、压塞、轧盖，得到所述的多西他赛纳米脂肪乳注射液。
[0034]
有益技术效果：
[0035]
本发明相对于现有技术，具有如下优点：
[0036]
1)选用富含多不饱和脂肪酸的鱼油、ω-3-脂肪酸甘油三酯、ω-3-脂肪酸乙酯、α-亚麻酸甘油三酯、α-亚麻酸乙酯、亚油酸、亚油酸乙酯、橄榄油、大豆油中的一种或多种的混合物。多不饱和脂肪酸具有抗炎作用，可提高机体耐受性，进而提高多西他赛临床用药安全性。
[0037]
2)注射液为非水、非乙醇体系，稳定性良好，长期放置过程中不会有多西他赛析出，且杂质量较低。
[0038]
3)本发明适用于乳腺癌、非小细胞肺癌、激素难治性前列腺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌的治疗。其在临床使用时，可直接加入到0.9％氯化钠或5％葡萄糖输液中，自乳化形成平均粒径达10～100nm的纳米脂肪乳。经由epr效应(增强渗透滞留效应)起到肿瘤被动靶向效果，提高药物治疗效果。多不饱和脂肪酸具有抗炎作用，可提高多西他赛临床用药安全性。
[0039]
本发明不需要专用溶剂稀释，临床使用时可直接加入到0.9％氯化钠或5％葡萄糖输液中，自乳化形成平均粒径达10～100nm的纳米脂肪乳，经由epr效应(增强渗透滞留效应)起到肿瘤被动靶向效果。
具体实施方式
[0040]
为了更好地了解和实施本发明，举例予以说明，但本发明绝不仅限于实施例。
[0041]
实施例1：
[0042][0043]
其具体制备方法如下：
[0044]
1)称取22重量份的聚乙二醇300，加热至45～55℃，加入0.5重量份的有机酸，搅拌溶解，经0.22μm过滤器过滤后备用；
[0045]
2)将多西他赛粉碎过筛后，称取1重量份，加至上述亲水相中，在充氮条件下，搅拌溶解；
[0046]
3)称取1.375重量份的鱼油，加入29.25重量份油酸钠，加热至45～55℃，搅拌均
匀，经0.22μm过滤器过滤；
[0047]
4)将油相加至亲水相中，经高速剪切得到初乳，经高压均质、过滤、灌装、充氮、压塞、轧盖，得到所述的多西他赛纳米脂肪乳注射液。
[0048]
实施例2：
[0049][0050]
其具体制备方法如下：
[0051]
1)称取15重量份的甘油，加热至40～50℃，加入0.1重量份的半胱氨酸，搅拌溶解，经0.22μm过滤器过滤后备用；
[0052]
2)将多西他赛粉碎过筛后，称取1重量份，加至上述亲水相中，在充氮条件下，搅拌溶解；
[0053]
3)称取0.5重量份的ω-3-脂肪酸乙酯，加入2重量份蛋黄卵磷脂，加热至40～50℃，搅拌均匀，经0.22μm过滤器过滤；
[0054]
4)将油相加至亲水相中，经高速剪切得到初乳，经高压均质、过滤、灌装、充氮、压塞、轧盖，得到所述的多西他赛纳米脂肪乳注射液。
[0055]
实施例3：
[0056][0057]
其具体制备方法如下：
[0058]
1)称取30重量份的聚乙二醇400，加热至50～60℃，加入1.0重量份的依地酸钙钠，搅拌溶解，经0.22μm过滤器过滤后备用；
[0059]
2)将多西他赛粉碎过筛后，称取1重量份，加至上述亲水相中，在充氮条件下，搅拌溶解；
[0060]
3)称取2重量份的α-亚麻酸乙酯和0.5重量份的橄榄油，加入30重量份的大豆卵磷脂，加热至50～60℃，搅拌均匀，经0.22μm过滤器过滤；
[0061]
4)将油相加至亲水相中，经高速剪切得到初乳，经高压均质、过滤、灌装、充氮、压
塞、轧盖，得到所述的多西他赛纳米脂肪乳注射液。
[0062]
实施例4：
[0063][0064]
其具体制备方法如下：
[0065]
1)称取15重量份的聚乙二醇200，加热至30～50℃，加入2重量份的依地酸二钠，搅拌溶解，经0.22μm过滤器过滤后备用；
[0066]
2)将多西他赛粉碎过筛后，称取1重量份，加至上述亲水相中，在充氮条件下，搅拌溶解；
[0067]
3)称取3量份的α-亚麻酸甘油三酯和2重量份的亚油酸乙酯，加入40重量份的聚山梨酯80，加热至30～50℃，搅拌均匀，经0.22μm过滤器过滤；
[0068]
4)将油相加至亲水相中，经高速剪切得到初乳，经高压均质、过滤、灌装、充氮、压塞、轧盖，得到所述的多西他赛纳米脂肪乳注射液。
[0069]
实施例5：
[0070][0071]
其具体制备方法如下：
[0072]
1)称取20重量份的丙二醇，加热至45～55℃，加入1重量份的盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，经0.22μm过滤器过滤后备用；
[0073]
2)将多西他赛粉碎过筛后，称取1重量份，加至上述亲水相中，在充氮条件下，搅拌溶解；
[0074]
3)称取2量份的亚油酸和2重量份的ω-3-脂肪酸甘油三酯和1重量份的大豆油，加入0.5重量份的油酸钠，加热至45～55℃，搅拌均匀，经0.22μm过滤器过滤；
[0075]
4)将油相加至亲水相中，经高速剪切得到初乳，经高压均质、过滤、灌装、充氮、压塞、轧盖，得到所述的多西他赛纳米脂肪乳注射液。
[0076]
实施例6：
[0077][0078][0079]
其具体制备方法如下：
[0080]
1)称取15重量份的甘油和15重量份的聚乙二醇300，加热至50～60℃，加入1重量份的维生素c，搅拌溶解，经0.22μm过滤器过滤后备用；
[0081]
2)将多西他赛粉碎过筛后，称取1重量份，加至上述亲水相中，在充氮条件下，搅拌溶解；
[0082]
3)称取0.5量份的鱼油和0.5重量份的亚油酸，加入0.5重量份的油酸钠和10重量份的聚山梨酯80和1重量份的维生素e，加热至30～40℃，搅拌均匀，经0.22μm过滤器过滤；
[0083]
4)将油相加至亲水相中，经高速剪切得到初乳，经高压均质、过滤、灌装、充氮、压塞、轧盖，得到所述的多西他赛纳米脂肪乳注射液。
[0084]
通过以下有关试验对本发明作进一步说明：
[0085]
将实施例1制得的产品于25℃
±
2℃放置24个月，检测结果见表1。
[0086]
表1
[0087]
[0088]
从上表试验结果可以看出，本发明组合物在长期放置过程中，有关物质略有增加，但仍远低于现行多西他赛制剂的质量标准要求，产品质量稳定。
[0089]
将实施例2制得的产品进行过敏性测试，试验结果见表2。
[0090]
表2
[0091][0092]
试验结果表明，多西他赛纳米脂肪乳在正常用药情况下，不会造成过敏反应，临床安全性良好。
[0093]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。