一种中药配方颗粒的工艺评价方法与流程

1.本发明涉及中药制备领域，具体涉及一种中药配方颗粒的工艺评价方法。


背景技术：

2.中药配方颗粒是以饮片投料，经水提、浓缩、干燥、制粒而成，其保持了传统中药汤剂水煎提取的物质基础，免除了临床服用前的煎煮环节，是中药汤剂发展的重要实践方式。行业均知标准汤剂是衡量中药配方颗粒是否与临床汤剂基本一致的标准参照物，其物质组分与临床疗效密切相关。而通常在中药配方颗粒标准中采用出膏率、主要活性成分转移率(或含量)、指纹图谱或特征图谱3个参数来表征标准汤剂质量；成品工艺研究及标准限度确定均应以标准汤剂为对比依据，保证大生产所得颗粒剂与传统汤剂在物质组成上的一致性。在所有药学研究中，包括工艺参数确定、质控方法和指标选择、限度制定等，均应与“标准汤剂”进行对比研究。
3.2021年4月，国家药典委发布了160个配方颗粒品种的质量标准，鼓励企业参照《技术要求》开展从标准汤剂到生产工艺及中药配方颗粒产品的标准研究与复核。但配方颗粒标准中仅公开了特征图谱标准和含量测定结果范围，而目前市场上的原料质量差异较大，各企业生产验证时，由于大生产中所用设备、生产条件的差别及原料品种质量的差别，企业尽管参照《技术要求》进行研究，也可能存在成品质量不符合公布标准范围的问题，需要进行大量的工艺参数筛选和优化，才能获得符合公示标准的配方颗粒。因此，如何进行品种工艺研究，更加快速的获得最佳工艺参数是后续中药配方颗粒研究的重点和难点。


技术实现要素：

4.因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中没有能够更加快速的获得最佳工艺参数，使该最佳工艺参数制备得到配方颗粒满足质量标准的问题；从而提供一种能够有效快速的获得最佳工艺且保证最佳工艺制备得到的配方颗粒满足质量标准的工艺评价方法。
5.一种中药配方颗粒的工艺评价方法，包括：
6.采用评价指标的关键质量属性相似系数s
cqa
对中药配方颗粒的制备工艺中任一步骤生成的产物进行评价；所述评价指标的关键质量属性相似系数s
cqa
至少包括s峰的峰面积的s
cqa
、特征图谱或指纹图谱的s
cqa
；
7.所述特征图谱或指纹图谱的s
cqa
的获取过程为：分别获得标准汤剂、供试品和对照品的特征图谱或指纹图谱，所述供试品包括制备中药配方颗粒过程中任一步骤的产物，所述对照品为标准汤剂中的至少一种成分；采用对照品中的其中一种成分作为指标成分，在标准汤剂和供试品的特征图谱或指纹图谱中标注出该指标成分所对应的特征峰，采用该指标成分所对应的特征峰作为s峰，获取特征图谱或指纹图谱中显示的各个特征峰相对于s峰的相对峰面积，然后计算供试品和标准汤剂中各个相对应的特征峰的相对峰面积的比值，该比值即为特征图谱或指纹图谱的s
cqa
；
8.所述s峰的峰面积的s
cqa
的获取过程为：计算供试品和标准汤剂中s峰的峰面积的比值，该比值即为s峰的峰面积的s
cqa
；
9.采用s峰的峰面积的s
cqa
进行工艺评价的过程为：选择1
±
15％范围内的s
cqa
值所对应的工艺；
10.采用特征图谱或指纹图谱的s
cqa
进行工艺评价的过程为：计算所有产物的同一特征峰的特征图谱或指纹图谱值s
cqa
中最大值与最小值的比值，选择比值≥2的特征峰的特征图谱或指纹图谱的s
cqa
进行评价筛选，若所有特征峰的最大值与最小值的比值均＜2，则选择所有特征峰的特征图谱或指纹图谱的s
cqa
进行评价筛选；筛选出值更接近于1的数量最多的特征图谱或指纹图谱的s
cqa
所对应的工艺即可。
11.若筛选出的对应的工艺不少于两种时，所述评价指标的关键质量属性相似系数s
cqa
还包括出膏率的s
cqa
或/和指标成分含量转移率的s
cqa
；筛选出值更接近于1的出膏率的s
cqa
或/和指标成分含量转移率的s
cqa
所对应的工艺即可；
12.所述出膏率的s
cqa
＝供试品出膏率/标准汤剂出膏率；
13.所述指标成分含量转移率的s
cqa
＝供试品指标成分含量转移率/标准汤剂指标成分含量转移率。
14.所述产物为中药配方颗粒制备过程中的提取液时，所述评价指标的s
cqa
包括特征图谱或指纹图谱的s
cqa
和s峰的峰面积的s
cqa
；优选的，评价指标的s
cqa
还包括出膏率的s
cqa
和/或指标成分含量转移率的s
cqa
；
15.或者，所述评价指标的s
cqa
包括出膏率的s
cqa
和指标成分含量转移率的s
cqa
。
16.采用评价指标对提取液进行评价时，先采用s峰的峰面积的s
cqa
对工艺进行筛选，然后再采用特征图谱或指纹图谱的s
cqa
对工艺进行筛选；优选的，最后再同时采用出膏率的s
cqa
和指标成分含量转移率的s
cqa
对工艺进行筛选。
17.所述产物为中药配方颗粒制备过程中的提取液时，若指标成分在后续工艺步骤中存在损失的情况，则选择指标成分含量转移率的s
cqa
高于1且低于1.5的提取液所对应的工艺。
18.所述产物为浓缩液、干燥粉末或中药配方颗粒时，所述评价指标的s
cqa
包括特征图谱或指纹图谱的s
cqa
、s峰的峰面积的s
cqa
、指标成分含量转移率的s
cqa
。
19.采用评价指标的s
cqa
进行评价的过程为：
20.先选择s峰的峰面积的s
cqa
在1
±
15％范围内的产物所对应的工艺；再在上述产物对应的工艺中采用特征图谱或指纹图谱的s
cqa
进行评价筛选，评价筛选方法为：计算同一特征峰的所有特征图谱或指纹图谱值s
cqa
中最大值与最小值的比值，选择比值≥2的特征峰的特征图谱或指纹图谱的s
cqa
进行筛选，筛选出对数量最多的且值更接近数值1的特征图谱或指纹图谱的s
cqa
所对应的工艺即可；
21.若所有特征峰的最大值与最小值的比值均＜2，或者筛选出对数量最多的且值更接近数值1的特征图谱或指纹图谱的s
cqa
所对应的工艺不少于两种时，再采用指标成分含量转移率的s
cqa
进行筛选，筛选出值更接近数值1的指标成分含量转移率的s
cqa
所对应的工艺即可。
22.更接近于1的特征图谱或指纹图谱的s
cqa
、出膏率的s
cqa
或指标成分含量转移率的s
cqa
的值在1
±
30％范围内。
23.更接近于1的特征图谱或指纹图谱的s
cqa
、出膏率的s
cqa
或指标成分含量转移率的s
cqa
的值在1
±
15％范围内。
24.所述标准汤剂采用与中药配方颗粒相同批次的原料制备获得。
25.所述标准汤剂采用多批次的中药原料制备得到时，该标准汤剂的评价指标的获取过程为：先分别采用多批次的中药原料制备获得汤剂，对各批次汤剂的评价指标进行检测，对各批次汤剂的检测结果进行均值计算即可得到标准汤剂的评价指标。
26.本发明技术方案，具有如下优点：
27.1.本发明提供的了一种中药配方颗粒的工艺评价方法，其中提出了一种新的评价指标-关键质量属性相似系数s
cqa
，该s
cqa
至少包括s峰的峰面积的s
cqa
、特征图谱或指纹图谱的s
cqa
，并公开了该评价指标的s
cqa
的计算方法和规则。本发明通过上述的s峰的峰面积的s
cqa
值以及特征图谱或指纹图谱的s
cqa
值可以有效评价不同生产工艺步骤制备得到的产物所含的物质基础与标准汤剂的所含的物质基础之间的差异情况，实现对产物所含的物质基础进行全面评价，降低工艺研究过程中物质变化的幅度，保证产物与标准汤剂物质基础具有较高的一致性，最终促使中药配方颗粒与标准汤剂物质基础具有较高的一致性，满足公布的中药配方颗粒的标准范围。
28.2.本发明进一步优化了一种中药配方颗粒的工艺评价方法，还包括出膏率的s
cqa
、指标成分含量转移率的s
cqa
中的至少一种；本发明通过对每个工艺步骤的产物都进行s
cqa
的评价，可有效辅助实现整体工艺步骤的最佳工艺条件的筛选，通过本发明评价方法筛选出的整体最佳工艺参数条件应用到大生产中时，经过验证也能满足公布的中药配方颗粒的标准范围；因此，采用本发明中的评价方法可以更加简便的筛选出适用于中药配方颗粒大生产的工艺条件，有效降低企业生产验证的研究成本。
29.3.本发明采用以同批次原料制备的标准汤剂作为随行对照，以其质量参数对工艺研究进行个体化指导，可以保证每批次配方颗粒工艺研究过程量值传递均符合同批次标准汤剂的质量参数，更可以避免高质量的原料研究时，为满足公布的相应中药配方颗粒的标准范围而有目的降低标准，进而造成的中药资源浪费。
附图说明
30.为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
31.图1是本发明实施例1中不同浓缩温度和时间条件下柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
变化图；
32.图2是本发明实施例1中不同浓缩温度和时间条件下特征图谱的s
cqa
变化图；
33.图3是本发明实施例2中大生产验证各工艺环节柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
变化图；
34.图4是本发明实施例3中不同浓缩温度和时间条件下枸橼酸含量转移率的s
cqa
变化图；
35.图5是本发明实施例3中不同浓缩温度和时间条件下特征图谱的s
cqa
变化图；
36.图6是本发明实施例4中大生产验证各工艺环节枸橼酸转移率的s
cqa
变化图。
具体实施方式
37.实施例1
38.一种中药配方颗粒的工艺评价方法，本实施例中的中药配方颗粒为北柴胡配方颗粒。具体的，本实施例采用关键质量属性相似系数s
cqa
依次对不同工艺步骤获得的北柴胡饮片的产物进行评价，该工艺评价的过程如下：
39.1、确定标准汤剂的制备过程：
40.取北柴胡饮片，置于砂锅中，浸泡30分钟，一煎加入饮片量9倍水，武火(500w)煮沸后，文火煎煮20分钟，趁热过滤，迅速冷却，备用；二煎加饮片量6倍水，武火煮沸后，文火(200w)煎煮15分钟，趁热过滤，迅速冷却备用；合并滤液，浓缩(50℃以下)，浓缩至料液比约为1:1(50℃时相对密度为1.05-1.10)，冷冻干燥，即得。
41.2、工艺步骤的评价过程：
42.2.1、获取标准汤剂评价指标参数
43.2.1.1、各评价指标的检测方法
44.2.1.1.1、出膏率的检测方法：
45.取摇匀后的标准汤剂总药液重的约十分之一，置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃电热鼓风干燥箱中，干燥5-6小时后，取出，放于干燥器中冷却30min，称定重量。每批平行2份测定，根据公式“出膏率＝干膏量/饮片量
×
100％”计算，即得。
46.2.1.1.2、特征图谱的检测方法：
47.色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长为10cm，柱内径为2.1mm，粒径为1.7μm；以乙腈为流动相a，以水为流动相b，按下表中的规定进行梯度洗脱；检测波长为211nm、250nm；柱温35℃；流速0.4ml/min；理论板数均按柴胡皂苷a峰计算应均不低于10000。
48.梯度洗脱表
[0049][0050]
供试品溶液的制备取样品适量，研细，取约1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入含5％浓氨试液的50％乙醇25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250w，频率40khz)30分钟，放冷，再称定重量，用5％浓氨试液的50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0051]
测定法精密吸取参照物溶液及供试品溶液各3ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0052]
2.1.1.3、柴胡皂苷a含量的检测方法：
[0053]
色谱条件与系统适用性试验检测波长为211nm，其余同2.1.1.2的色谱条件与系统适用性试验。
[0054]
对照品溶液的制备取柴胡皂苷a对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含75μg的溶液，即得。
[0055]
供试品溶液的制备同2.1.1.2的供试品溶液的制备方法。
[0056]
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各3μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0057]
2.1.1.4、柴胡皂苷a含量转移率按照以下计算公式计算得到：
[0058][0059]
其中，含量转移率即为柴胡皂苷a含量转移率，饮片指标成分含量为相同批号的饮片采用与样品相同的处理方法处理后直接上机检测获得，样品为标准汤剂或工艺各环节的产物。
[0060]
2.1.2、标准汤剂的评价指标的获取
[0061]
以180209-043800-19批次的原料进行工艺研究，采用上述标准汤剂的制备工艺进行制备并检测，获得该批次标准汤剂的出膏率为14.7％，柴胡皂苷a含量转移率为15.2％，特征图谱各特征峰相对峰面积为：0.27(峰1)、0.19(峰2)、1.00(峰3)、0.39(峰4)、0.06(峰5)、0.08(峰6)、2.95(峰7)、0.15(峰8)，均符合标准汤剂范围。
[0062]
2.2、提取工艺参数评价
[0063]
取180209-043800-19批次的北柴胡饮片，每份100g，置于圆底烧瓶中，加水浸泡30分钟，采用表1所述的提取次数、提取时间和加水量为考察因素进行制备，获得9组提取液。以柴胡皂苷a为指标成分，采用上述标准汤剂相同的检测方法对9组与标准汤剂同浓度的提取液进行检测，获得表1所示的s峰的峰面积的s
cqa
、柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
、出膏率的s
cqa
，和表2所示的特征图谱的s
cqa
。本发明中的出膏率为干浸膏出膏率，该干浸膏出膏率＝干浸膏量/饮片投入量。
[0064]
表1
[0065][0066]
表2
[0067][0068]
通过特征图谱结果可知，实验组3、4、6、8的s峰的s
cqa
在1
±
15％以内，较为接近1，可作为备选工艺组。而由于特征峰4、5、6、7、8的相对峰面积的s
cqa
的最大值与最小值的比大于2，因此以峰4-8作为主要评估峰可筛选出实验组4较其他组更为接近1，即，特征图谱的s
caq
在1
±
30％以内的特征峰的数量最多，故确定北柴胡的提取工艺为实验组4所对应的工艺为最佳工艺，即：提取2次、每次0.5小时、每煎加水10倍量。
[0069]
作为另一种工艺评价方法，当采用柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
或出膏率s
cqa
对物质的传递量值进行控制时，实验组3、4较为接近1,但由于柴胡皂苷a具有环氧醚键，在高温条件下环氧醚键易断裂转化为柴胡皂苷b1，在后续浓缩环节中，会出现一定损失，同时出膏率也会出现一定损失，因此，选择柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
或出膏率s
cqa
稍高的实验组4作为最优工艺，可以保证后续浓缩、干燥、制粒等环节的样品与标准汤剂物质基础的一致性。
[0070]
2.3、浓缩工艺参数评价
[0071]
取最优提取工艺的提取液，即实验组4的提取工艺获得的提取液，混匀，均分，置于离心管中，分别采用不同温度进行水浴保温，保温温度设为50℃、60℃、70℃、80℃，并在不同保温时间内收集样品，采样时间为保温开始3h、6h、9h、12h、24h。
[0072]
采用上述标准汤剂相同的检测方法对不同温度和时间条件下获得的浓缩液进行检测，获得表3所示的柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
以及图1所示的柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
变化图，以及如表4所示的s峰的峰面积的s
cqa
、特征图谱的s
cqa
以及图2所示的特征图谱s
cqa
的变化图。
[0073]
表3
[0074][0075]
表4
[0076][0077]
通过上述检测结果可知：50℃-70℃温度下24小时浓缩时间内的s峰的峰面积的s
cqa
，以及80℃温度下6-12h的s峰的峰面积的s
cqa
在1
±
15％以内，均较为接近1。而特征峰4、5、7的相对峰面积s
cqa
的最大值与最小值的比大于2，因此采用特征峰4、5、7作为主要评估峰，可知在50℃，60℃温度下以及70度-6h的条件下的特征图谱的s
caq
接近1的数值较多。考虑到生产的效率及成分损失的可接受程度，确定70度-6h作为最佳浓缩温度。
[0078]
而以柴胡皂苷a含量转移率的s
caq
结果显示，50℃、60℃温度下24小时浓缩时间内，柴胡皂苷a含量转移率的s
caq
数值较为稳定；70℃、80℃温度下9小时后，柴胡皂苷a含量转移率的s
caq
呈明显下降趋势。因此考虑到生产的效率及成分损失的可接受程度，仍可确定70度-6h作为最佳浓缩温度。
[0079]
2.4、干燥方式评价
[0080]
取最优浓缩工艺的浓缩液，采用表5所述的浓缩液密度、进风温度和辅料量为考察因素进行制备，获得9组干燥产物。采用上述标准汤剂相同的检测方法对9组干燥产物进行检测，获得表5所示的柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
，和表6所示的s峰的峰面积的s
cqa
和特征图谱的s
cqa
。
[0081]
表5
[0082][0083]
表6
[0084][0085][0086]
通过表结果可知，实验组5、6、8的s峰的s
cqa
在1
±
15％以内，较为接近1，而特征图谱其余各特征峰的s
cqa
较为接近1的数量相同，即，特征图谱的s
caq
均在1
±
30％以内的特征图谱的s
caq
的数量相同。因此以特征图谱的s
caq
可以筛选出实验组5、6、8均为备选工艺。进而以柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
结合实验现象进行优选，可知：实验组5的柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
数值更接近于1，表明其物质基础更接近于标准汤剂，因此确定喷雾干燥工艺为：料液密度1.10、17％辅料，进风温度170℃。
[0087]
实施例2
[0088]
本实施例用于验证大生产验证实施例1获得的工艺条件参数，具体如下：
[0089]
取三批北柴胡饮片，分别编号为1、2和3，按照上述实施例1选定的工艺进行生产验证，收集各个工艺环节制备得到的样品，按照实施例1中的方法进行检测。由于北柴胡配方颗粒在生产过程中加入了辅料，出膏率不能直接反映物质的量值传递情况，因此，以柴胡皂苷a含量转移率、特征图谱的s
cqa
分析各环节质量指标的传递情况。其中柴胡皂苷a含量转移率的s
cqa
如表7和图3所示，s峰的峰面积的s
cqa
以及特征图谱各特征峰的s
cqa
如表8所示。
[0090]
表7
[0091][0092]
由上述表7和图3检测结果可知：柴胡皂苷a含量转移率s
cqa
从标煎至北柴胡配方颗粒制备工艺结束，其转移率约下降10％左右，损失较少。
[0093]
表8
[0094][0095][0096]
由上述表8检测结果可知：生产各环节的征图谱s峰及其余特征峰的s
cqa
传递较为稳定。
[0097]
综上可知：以标准汤剂为对照，以出膏率、指标成分含量(或转移率)、特征图谱的s
cqa
为考察指标，所选的工艺参数合理，量值传递稳定，所得产品与标准汤剂质量能够保持一致。
[0098]
实施例3
[0099]
一种中药配方颗粒的工艺评价方法，本实施例中的中药配方颗粒为乌梅配方颗粒。具体的，本实施例采用关键质量属性相似系数s
cqa
依次对不同工艺步骤获得的乌梅饮片的产物进行评价，该工艺评价的过程如下：
[0100]
1、确定标准汤剂的制备过程：
[0101]
取180627-611300-13批次的乌梅饮片，置于砂锅中，浸泡30分钟，一煎加入饮片量6倍水，武火(500w)煮沸后，文火煎煮30分钟，趁热过滤，迅速冷却，备用；二煎加饮片量4倍水，武火煮沸后，文火(200w)煎煮20分钟，趁热过滤，迅速冷却备用；合并滤液，浓缩(50℃以下)，浓缩至料液比约为1:1(50℃时相对密度为1.05-1.10)，冷冻干燥，即得。
[0102]
2、工艺步骤的评价过程：
[0103]
2.1、获取标准汤剂评价指标参数
[0104]
2.1.1、各评价指标的检测方法
[0105]
2.1.1.1、出膏率的检测方法：
[0106]
取摇匀后的标准汤剂总药液重的约十分之一，置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃电热鼓风干燥箱中，干燥5-6小时后，取出，放于干燥器中冷却30min，称定重量。每批平行2份测定，根据公式“出膏率＝干膏量/饮片量
×
100％”计算，即得。
[0107]
2.1.1.2、枸橼酸含量检测方法：
[0108]
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
[0109]
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(柱长为10cm，内径为2.1mm，粒径为1.8μm)；以甲醇为流动相a，以0.2％磷酸为流动相b，按下表中的规定进行梯度洗脱；检测波长为210nm；柱温30℃；流速见梯度洗脱表。理论板数按枸橼酸峰计算应均不低于3000。
[0110]
梯度洗脱表
[0111][0112]
对照品溶液的制备取枸橼酸对照品适量，精密称定，加10％甲醇制成每1ml含4.0mg的溶液，作为对照品溶液。
[0113]
供试品溶液的制备取本品适量，研细，取约0.2g，精密称定，置锥形瓶中，精密加水25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250w，频率40khz)30分钟，放冷，再称定重量，用水补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0114]
测定法精密吸取对照品溶液及供试品溶液各2μl，注入超高效液相色谱仪，测定，即得。
[0115]
2.1.1.3、枸橼酸含量转移率计算公式：
[0116][0117]
其中，样品为标准汤剂或工艺各环节的产物，饮片指标成分含量为相同批号的饮片采用与样品相同的处理方法处理后直接上机检测获得。
[0118]
2.1.1.4、特征图谱的检测方法：
[0119]
色谱条件与系统适用性试验同2.1.1.2的色谱条件与系统适用性试验。
[0120]
对照品参照物溶液的制备同2.1.1.2的对照品参照物溶液的制备方法。
[0121]
供试品溶液的制备同2.1.1.2的供试品溶液的制备方法。
[0122]
测定法分别精密吸取对照品参照物溶液与供试品溶液各2μl，注入超高效液相色谱仪，测定，即得。
[0123]
供试品特征图谱中应呈现6个特征峰，其中峰2应与对照品参照物保留时间一致，
以2号峰为s峰，计算特征峰1～6的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的
±
10％之内。规定值为0.52(峰1)、1.00(峰2)、2.00(峰3)、2.99(峰4)、4.05(峰5)、4.20(峰6)。
[0124]
2.1.2、标准汤剂的评价指标的获取
[0125]
以180627-611300-13批次的乌梅饮片进行工艺研究，采用上述标准汤剂的制备工艺进行制备并检测，获得该批次标准汤剂的出膏率为21.1％，枸橼酸含量为57.4％，枸橼酸含量转移率为75.7％，特征图谱各特征峰相对峰面积为：0.141(峰1)、1.00(峰2)、0.037(峰3)、0.034(峰4)、0.029(峰5)、0.033(峰6)，均符合标准汤剂范围。
[0126]
2.2、提取工艺参数评价
[0127]
取180627-611300-13批次的乌梅饮片，每份100g，置于圆底烧瓶中，加水浸泡30分钟，采用表9所述的提取次数、提取时间和加水量为考察因素进行制备，获得9组提取液。以枸橼酸为指标成分，采用上述标准汤剂相同的检测方法对9组与标准汤剂同浓度的提取液进行检测，获得表9所示的枸橼酸含量转移率的s
cqa
、出膏率的s
cqa
，和表10所示的s峰的峰面积的s
cqa
和特征图谱的s
cqa
。
[0128]
表9
[0129][0130]
表10
[0131][0132]
以s峰的峰面积的s
cqa
和特征图谱s
cqa
分析，各实验组s峰的峰面积的s
cqa
和特征图谱s
cqa
结果均较为接近1，即，峰面积的s
cqa
均在1
±
15％以内，特征图谱的s
caq
均在1
±
30％以内，因此以s峰的峰面积的s
cqa
和特征图谱的s
cqa
得出：以上9组均可以作为备选工艺。进而可以以出膏率或枸橼酸含量转移率的s
cqa
进行进一步筛选，其中，实验组3、4的枸橼酸含量转移率的s
cqa
在1
±
30％以内，出膏率s
cqa
也在1
±
30％以内，因此，可以筛选出实验组3、4的枸橼酸含量转移率或出膏率s
cqa
更接近1。但考虑在后续浓缩干燥环节中，会出现一定损失，因
此选择出膏率或枸橼酸含量转移率s
cqa
稍高的实验组3，以保证后续浓缩、干燥、制粒等环节的样品与标准汤剂物质基础的一致性。
[0133]
故可以确定乌梅的提取工艺为实验组3所对应的工艺，即：提取1次、每次1.5小时、每煎加水12倍量。
[0134]
2.3、浓缩工艺参数评价
[0135]
取最优提取工艺的提取液，混匀，均分，置于离心管中，分别采用不同温度进行水浴保温，保温温度设为50℃、60℃、70℃、80℃，并在不同保温时间内收集样品，采样时间为保温开始2h、4h、6h、8h、12h、24h。
[0136]
采用上述标准汤剂相同的检测方法对不同温度和时间条件下获得的浓缩液进行检测，获得表11所示的枸橼酸含量转移率的s
cqa
以及图4所示的枸橼酸含量转移率的s
cqa
变化图，以及如表12所示的s峰的峰面积的s
cqa
和特征图谱的s
cqa
以及图5所示的特征图谱s
cqa
的变化图。
[0137]
表11
[0138][0139]
表12
[0140]
[0141][0142]
通过上述检测结果可知：不同浓缩温度下，s峰的峰面积的s
cqa
及特征图谱的s
caq
的数值均较为接近1，即，峰面积的s
cqa
均在1
±
15％以内，特征图谱的s
caq
均在1
±
30％以内，表明各成分相对较为稳定，不存在转化现象，考虑后期生产效率，故确定80℃作为最优浓缩温度。
[0143]
而不同浓缩温度下的枸橼酸含量转移率的s
cqa
数值也均较为接近1，同样考虑后期生产效率，确定80℃作为最优浓缩温度。
[0144]
2.4、干燥方式评价
[0145]
取最优浓缩工艺的浓缩液，采用表13所述的干燥方式、辅料比例和干燥温度为考察因素进行制备，获得10组干燥产物。采用上述标准汤剂相同的检测方法对10组干燥产物进行检测，获得表13所示的枸橼酸含量转移率的s
cqa
和表14所示的s峰的峰面积的s
cqa
和特征图谱的s
cqa
。
[0146]
表13
[0147][0148]
[0149]
表14
[0150][0151]
通过上述检测结果可知：实验组1、3、4、5、6、7、8的s峰的s
cqa
较为接近1，即，峰面积的s
cqa
均在1
±
15％以内，峰4-6中特征图谱的s
cqa
的最大值与最小值的比值大于2，因此，以峰4、5、6为重点评估峰进行筛选，其中，实验组1、3、7、8的特征图谱的s
cqa
在1
±
30％以内的数量更多，因此，筛选出实验组1、3、7、8较为接近1，进而以枸橼酸含量转移率的s
cqa
进行分析，其中仅仅实验组8中枸橼酸含量转移率的s
cqa
数值在1
±
15％以内，可知：实验组8更为接近1，因此确定干燥工艺为：带式干燥，辅料为15％糊精，80℃干燥。
[0152]
实施例4
[0153]
本实施例用于验证大生产验证实施例3获得的工艺条件参数，具体如下：
[0154]
取三批乌梅饮片，分别编号为1、2和3，按照上述实施例3选定的工艺进行生产验证，收集各个工艺环节制备得到的样品，按照实施例3中的方法进行检测。由于配方颗粒在生产过程中加入了辅料，出膏率不能直接反映物质的量值传递情况，因此，以枸橼酸含量转移率、特征图谱的s
cqa
分析各环节质量指标的传递情况。其中，枸橼酸含量转移率的s
cqa
如表15和图6所示，s峰的峰面积的s
cqa
及特征图谱各特征峰的s
cqa
如表16所示。
[0155]
表15
[0156][0157][0158]
由上述表15和图6检测结果可知：枸橼酸含量转移率s
cqa
从标煎至乌梅配方颗粒制备工艺结束，其转移率约下降15％左右，可能为生产验证时样品量较工艺研究大，进而干燥环节时间更长，导致枸橼酸含量降低所致。
[0159]
表16
[0160][0161]
由上述表16检测结果可知：生产各环节的s峰的峰面积的s
cqa
以及特征图谱中各特征峰的s
cqa
传递较为稳定。
[0162]
综上可知：以标准汤剂为对照，以出膏率、指标成分含量(或转移率)、特征图谱的s
cqa
为考察指标，所选的工艺参数合理，量值传递稳定，所得产品与标准汤剂质量能够保持一致。
[0163]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。