用于使用微泡粉碎生物矿化的系统和方法与流程

用于使用微泡粉碎生物矿化的系统和方法
1.相关申请
2.本技术要求于2019年07月16日提交的、标题为“用于生物矿化的腐蚀、移置和/或碎裂的微泡放置和受声波作用的方法和装置(method and device for microbubble placement and insonation for the erosion,displacement and/or fragmentation of biomineralizations)”的临时申请序号62/874,573的权益和优先权，该申请特此通过引用被并入。
技术领域
3.本发明大体上涉及使用气泡(气泡使用超声能量而被激发或空化，以便引起对于所述生物矿化的结构的损坏)的有害的生物矿化的治疗。
4.背景
5.诸如肾结石和尿路结石的生物矿化是具有几种常规的治疗方法和治疗系统的健康问题。每种常规的治疗方法和系统具有缺点，这些缺点中的一些缺点或所有的缺点通过本发明的系统和方法被克服。
6.现有技术已经认识到使用邻近生物矿化的小气泡作为通过所述气泡上的高强度声学作用和所述气泡在不想要的生物矿化处或不想要的生物矿化附近的强烈的空化所产生的效果粉碎结石和类似的不想要的物体的手段。冲击波碎石术采用外部高强度声学冲击波发生器来使强烈的声学冲击波沉积在不想要的生物矿化(诸如肾结石)处或不想要的生物矿化(诸如肾结石)附近。冲击波和/或气泡的空化在肾结石上施加破坏性的力，使其成碎片，这些碎片然后可以被患者排泄。例如，grubbs等人(美国专利10,149,906)和其他文献解决了使用靶向微泡的潜在的解决方案。
7.一些技术使用来自微泡群的宽带发射来检测与以上现象相关的气泡动力学。然而，诸如这样的治疗的检测和放置和定位等挑战是不完美的，并且由于对于肾结石周围的健康组织的附带损害，有害的副作用是可能的。对于使用非侵入性声学治疗方法来治疗尿石症和其他生物矿化的尝试，存在类似的担忧。在一些示例中，现有技术在尝试检测治疗区域或定位治疗区域时需要使用计算机断层扫描、磁共振成像或其他手段，这引入了费用和复杂性以及通过本发明克服的其他技术问题。
8.现有技术在检测体内生物矿化、定位体内生物矿化和解决体内生物矿化的问题的能力方面受到限制，包括围绕该问题的一些特定方面，诸如治疗期间的受声波作用的定位、衰减和定时递送。
9.概述
10.本公开描述了不想要的生物矿化的检测、表征和/或治疗的方法。紧邻生物矿化引入小气泡(例如，但不限于，经工程化的微泡)、并且然后用给定的频率和声压的超声使它们受声波作用的微创导管。入射的声波的声学和流体动力、以及由此产生的生物矿化的表面处或生物矿化附近的微泡的剧烈振荡、振动和快速体积塌陷(例如，空化)被用于诊断和/或治疗效果。具体地，本公开提供了将多个微泡放置在目标位点处、然后用外部声源激发微泡
或使微泡空化以在单个气泡层面和作为多气泡实体的气泡群或气泡云的层面这两个层面上产生所述气泡动力学或空化事件的方法的一个或更多个实施方案。来自受声波作用的微泡的声发射被用来确定用于检测感兴趣的事件的标记，这些标记然后可以被用来确定或指导治疗、或者监测所述治疗。
11.本发明的微泡的惯性空化(ic)活动和特征可以被用来检测和定位其中微泡可以附着、积累或者被集中的生物矿化(诸如尿路结石)、或者在空间上对准这些生物矿化的治疗。
12.各种时间标度上的连续的受声波作用被本发明提出和独有地利用以便实现优选的诊断和/或治疗效果。在一些方面，治疗可以包括包含于以上提到的微泡的声学能量的微周期。宏周期描述一系列微泡放置和受声波作用事件被执行，其中微泡被放置在目标区域中，然后用外部超声源而受声波作用。微周期描述通过所述外部超声源的声学(超声)波的一系列开启和关闭启动以便创建给定的占空比的一系列开启时间和关闭时间的序列。本发明在含有不想要的生物矿化的目标区域处可控地施加所述声学能量，并且能够控制、监测和在空间上定位或对准超声源相对于目标区域或生物矿化的治疗声场。
13.实施方案针对一种方法，方法包括：确定目标区域；在气泡放置阶段和受声波作用阶段的宏周期中，交替地，在气泡放置阶段期间将多个微泡引入到所述目标区域中，并且在受声波作用阶段期间，用外部超声源使多个微泡受声波作用；其中超声源在受声波作用阶段期间的选定的时间发射超声能量，并且超声源在气泡放置阶段期间不发射超声能量。
14.另一实施方案针对一种用于可控地引起微泡空化的方法，方法包括：在气泡放置阶段和受声波作用阶段的宏周期中，交替地，在气泡放置阶段期间将多个微泡引入到所述目标区域中，并且在受声波作用阶段期间，用外部超声源使多个微泡受声波作用，以便在所述目标区域内引起多个所述微泡中的超过一个微泡的惯性空化；检测经历惯性空化的所述微泡的声发射以便得到可量化的惯性空化(ic)特征；以及基于所述得到的ic特征来在空间上引导所述外部超声源。
15.又一实施方案针对一种用于施加超声能量的系统，系统包括：超声源，超声源被配置和布置为将超声能量非侵入性地递送到目标区域；微泡注入器，微泡注入器被配置和布置为在气泡放置时间期间将多个微泡放置到目标区域中；控制器，控制器被耦合到所述超声源，被配置和布置为交替地在受声波作用时间期间引起目标区域的受声波作用并且在所述气泡放置时间期间不引起目标区域的受声波作用；所述控制器在受声波作用时间期间被进一步配置和布置为交替地在所述受声波作用时间的开启时间期间启动所述超声源并且在所述受声波作用时间的关闭时间期间停用所述超声源。
16.又一实施方案针对一种用于非侵入性靶向生物矿化的方法，方法包括将多个具有化学标签的微泡引入到含有生物矿化的目标区域中，以便在所述生物矿化的表面上积累微泡；用超声能量靶向微泡以引起微泡的惯性空化；以及监测所述微泡在其空化期间的声学特征。
17.附图简要说明
18.为了更充分地理解本构思的性质和优点，参照优选实施方案并结合附图的以下详细描述，在附图中：
19.图1图示说明目标区域和用于治疗留存在尿管或类似的解剖结构中的结石的治疗
装置的描绘；
20.图2图示说明用于将微泡放置在目标区域内并且使所述微泡受声波作用和空化的布置；
21.图3图示说明用于在宏周期和微周期施加受声波作用的方案和相关的定时事件；
22.图4图示说明来自所述空化微泡的声发射的频谱表示；
23.图5图示说明惯性空化(ic)的量化作为施加的声压的函数的相关性的示例；
24.图6图示说明生物矿化的质量损失速率对于施加的声压的相关性的示例；
25.图7图示说明作为对于各种示例性的施加的声压，作为时间的函数的示例性ic信号测量；以及图8描绘认识到一些步骤或动作是可选的一些实施方案中采用的示例性的一组步骤或动作。
26.详细说明
27.用于超声治疗的系统和方法在下面被提出。系统和方法交替地在含有生物矿化的目标区域中提供微泡，然后使用外部超声源来使微泡受声波作用。微泡在目标区域中空化，破坏性地影响生物矿化，并且由于空化作用，可能随着时间的推移打破生物矿化或减小生物矿化的质量。外部超声源的空间定向或对准可以使用声学特征和这些声学特征的频谱表示来实现获得最佳的结果。
28.如所提及的，微泡(诸如经工程化的气泡)被提供于感兴趣的治疗区域处。治疗区域可以是尿管、肾、胆汁、或其中诸如尿路结石的生物矿化已经形成的其他导管或器官。通过本发明可以解决的其他靶标包含血块、纤维瘤、癌性肿瘤或其他斑块。气泡可以包括石面积累(ssa)微泡，这些微泡在被在声学上受声波作用的同时，便利结石的机械腐蚀和碎裂以用于尿路结石疾病的治疗。微泡可以带有化学标签以便实现目前的目标或者更有可能聚集在不想要的生物矿化(诸如肾结石、尿路结石等)处或附近。在一方面，微泡活动使得可以使用声学传感器(诸如水诊器或其他诊断成像手段(不管是声学的，还是放射的))来进行期望的诊断或检测。
29.微泡的机械动作通过使用外部超声源的受声波作用、生成惯性塌陷和聚焦于尿路结石的压力来实现。施加的超声信号的强度和中心频率、以及用于启动超声源的占空比和模式是可控的，并且被配置为适合给定的应用。监测微泡动力学和将惯性塌陷的特征与治疗参数相关联提出了用于获取关于动作的机制以及用于改进临床成果的治疗内监测的进一步的见解的策略。
30.图1描绘本超声治疗装置或治疗头100的简化布置，超声治疗装置或治疗头100包括向含有不想要的生物矿化(诸如留存在患者的尿管120中的尿路结石110)的目标区域递送超声能量的一个或更多个超声换能器。超声源是可控的，并且可以被配置和布置为被启动或停用(开启或关闭)以便对目标区域处沉积的超声能量的强度进行时间调制。超声源可以被以期望的占空比施加脉冲或操作，或者被以其他方式编程为根据本文中描述的宏周期和微周期生成期望的超声能量序列。在一个非限制性示例中，超声源被配置为产生具有低于1兆赫兹(mhz)的中心频率或基频(以及在特定的非限制性示例中，大约500千赫兹(khz)的中心频率)的声学能量。这些频率是作为示例给出的，并且不是限制性的。在一方面，控制产生的频率可以优化超声波在本发明的微泡上的效果，使它们在超声的操作期间经历大的尺寸(有效半径)变化，这可以增强气泡的宽带惯性空化(ic)特征。
31.本发明可以被用来检测和/或治疗与急性肾绞痛(其是由泌尿道的堵塞引起的可能衰竭的病况)相关的病况。靶标(例如，涂布气泡的生物矿化)和周围物体(诸如骨头)的区分是可能的，因为考虑到外部声源与靶标生物矿化和微泡形成之间可用的定向对准，本发明允许找位和定位。如本文中描述的微泡介导的碎石术可以被用来解决或减轻泌尿道的堵塞，但是本发明不限于该应用。
32.在一方面，作为宏周期的一部分，微泡(包含但不限于经工程化的微泡)被迭代地放置、并且然后通过外部声源使其受声波作用。宏周期在一些示例中可以包括受声波作用时间段中的生成期望的占空比的嵌套的微周期。在非限制性示例中，系统的操作在给定的占空比或开启时间中施加声学能量。占空比可由处理器或控制器230控制来实现几乎任何期望的占空比。在非限制性示例中，占空比可以在1％和10％之间，例如5％。微泡和系统的响应可以被用来帮助治疗内监测方法的开发。
33.图2图示说明用于将微泡放置在目标区域中并且使微泡在目标区域中受声波作用的系统和方法。图2(a)描绘经工程化的微泡203邻近尿管202内的不期望的生物矿化(例如，尿路结石)204的放置。微泡可以使用注射器或泵208，通过导管206被注入，作为最适合特定的情形。外部声学(超声)源200在如所示的微泡的放置期间一般是不作用的(关闭)。例如，处理器控制的电路或控制器230可以按相应地程控的间隔启动和停用超声源200。在一些方面，微泡203将聚集或集中在结石204上或结石204附近。
34.图2(b)描绘受声波作用阶段，其中超声源200被启动以向微泡203递送受控的超声能量波形201，以便引起惯性空化事件210。在该阶段中，微泡注入源(注射器或泵208)是不作用的，并且进一步的微泡不被引入。在操作期间，步骤(a)和(b)被重复，以程控的方式交替气泡注入和对其施加超声，定义在本文中被称为直到治疗完成为止的连续的气泡/超声施加的宏周期。
35.除了其他构思之外，本公开解决了生物矿化(例如，结石)的质量损失的变化以及经由作为时间和压力的函数的无源空化检测(pcd)测量的微泡的惯性塌陷。
36.图3描绘根据本发明的对于目标区域的超声能量的施加的示例性顺序。该图示仅仅是举例，并且本领域技术人员将意识到各种类似的、等同的或其他的示例和顺序是可能的，并且可以被用于各自的实现中。治疗300被图示为在通常具有定义的起始时间和结束时间的给定的时间长度上延伸。在治疗时间300内的某些时间，所描述的超声源被以可控的或可程控的方式启动和停用(或者被开启/关闭)来实现期望的结果。
37.在治疗300内，我们看见多个宏周期301被作为超声能量施加的剂量而被施加，这些超声能量施加被调制以使得气泡放置时间302(参见图2a)与受声波作用时间304(参见图2b)交替。在各种实施方案中，没有限制地，气泡放置的持续时间和受声波作用时间可以是相等的，或者可以是不同的。超声源在放置时间302期间一般是不作用的或关闭的，并且在受声波作用阶段304内的某些时间是作用的或开启的。放置阶段和受声波作用阶段定义所述宏周期301，并且一般可以是周期性的。
38.在受声波作用阶段304期间，系统向目标区域施加许多重复的较小的脉冲或剂量的超声能量。微周期305内的这些开启时间306和关闭时间308也是根据给定实现的需要，可控地可程控的，并且超声源被交替地启动(开启)或停用(关闭)来实现如该非限制性示例中所示的微周期305内的能量递送的开启/关闭模式。
39.超声能量的开启时间306突发(burst)的特定的脉冲序列被扩大并且被示为307，在该示例中是正弦声压波的包。不失一般性地，如本领域技术人员将理解的，其他波形也可以采用。
40.为了说明，图3还示出了经受超声307的短突的微泡的动力学。作为时间的函数的气泡半径在310中被描绘，其示出了气泡尺寸的极端变化(涵盖几个数量级)，这还导致针对不想要的生物矿化的表面的局部极端的水动力、声学波行为和冲击波行为。这样的局部力可以使生物矿化质量破碎，并且我们在下面讨论在治疗300期间的重复的微周期301和宏周期305的条件下结石的质量损失(腐蚀、破裂)速率。
41.在示例中，具有微泡动力学的结石腐蚀和破碎被公开，合成结石的质量损失的时间相关的速率在存在ssa微泡时被以低占空比(500μs开启时间的5％占空，100hz p.r.f.)受声波作用(p《1.4mpa，f＝0.5mhz)的同时，被在原位以～0.1mg分辨率采样。pcd信号被就在前面已经与惯性空化(ic)相关联的、从1到2mhz的范围内的宽带发射进行分析。
42.在一些方面，～1秒时间标度上ic中的时间相关的变化被获得，该变化在持续时间上由初始的双相上升-衰落～500ms组成，其振幅示出对于压力的预期的二次相关性，后面接着是持久的尾巴。该尾巴表明微泡共同可以存续大量惯性塌陷周期。质量损失速率m
·
对于时间也是非线性相关的，与受声波作用30秒的线性平均质量损失速率(点线，插图)相比，受声波作用1秒的目标生物矿化质量损失速率示出高5倍的速率(插图)。可以看出无源空化检测器(pcd)可以被用作用于获取对于用于尿路结石疾病的微泡便利的疗法的潜在机制以及治疗内检测的进一步的见解的工具。
43.本发明因此可以包括用于生物矿化的临床治疗的设备和方法。在一些方面，与经工程化的微泡经由导管的放置同步的超声源。泵或人工操作者靠近结石灌输/放置气泡，后面接着是受声波作用时间段，后面接着是在宏周期之间通过注入系统或导管注入新鲜的水、盐水溶液或其他冲洗流体的冲洗步骤。除了提及的冲洗流体之外，冲洗流体还可以被用来改变空化活动，并且可以包括具有低溶解的气体或升高的溶解的气体的流体、或具有降低的空化核的流体、或可以抑制或扩大空化的任何合适的流体。该过程可以是迭代的，由此方法可以由以下步骤组成：冲洗步骤，后面接着是靠近结石的经工程化的气泡的注射器泵/操作者灌输/放置，后面接着是受声波作用时间段。可替换的顺序可以省略冲洗步骤，或者可以在非顺序的迭代上包括冲洗步骤。
44.示例性方案包括用于所有三个步骤的内在参数和持续时间：受声波作用时间段i、放置时间段p、冲洗时间段f。在一实施方案中，一组5
×
10^8个微泡被邻近尿路结石放置，冲洗步骤每一次迭代被执行，并且放置时间段加上冲洗时间段(p f)是15秒。受声波作用具有500khz的中心频率，其中500微秒的开启时间被按100hz脉冲重复率重复，并且对于迭代时间(i p (f/x))＝20秒，受声波作用时间段i＝5秒。该周期被重复80到160次。本示例是为了例示说明，并非意图是限制性的。
45.图4图示说明从大量多个微泡的群、云或组中的激发和惯性空化事件测得的声学特征的功率谱密度(psd)。傅里叶变换可以使用系统的处理电路230而被应用于目标区域中的空化事件的声学特征，并且所产生的频谱可以被人类操作者或本系统中的机器绘制、分析或处理。功率谱密度可以采用快速傅里叶变换(fft)，并且被计算为
46.ic可以以通常指示微泡和目标环境中的空化活动的量、强度或其他严重性的若干方式量化。在一实施方案中，ic使用指定的频率范围上的功率谱的积分而被量化。在非限制性示例中，频率范围包含高于和低于引起微泡空化的基本治疗频率的谐波的频率。例如，如该图中所示，如果超声源频率的中心为500khz(基频)，则我们可以对二次谐波(1500khz)周围的频谱分布进行积分，省略非常靠近谐波本身的频率。在该非限制性示例中，加阴影的频率范围(1.1mhz到1.4mhz和1.6mhz到1.9mhz)适当地捕捉代表性频谱范围，同时排除谐波本身(1.5mhz)和周围的谐波。惯性空化(ic)的量或强度或幅值的任何合适的量化也可以被采用。本领域技术人员可以设计对由驱动超声能量场引起的惯性空化活动进行量化的类似的或替换的手段。
47.图5图示说明累积ic的一般频率相关性(以千帕平方kpa^2为单位)。ic测度随着施加的超声能量的声压振幅增大而增大。
48.图6图示说明生物矿化的质量(m)的减小速率如何随着施加的超声能量的增大的声压振幅变化。生物矿化的质量损失速率(以每分钟毫克mg/min为单位)随着施加的超声声压增大而增大。
49.图7图示说明支持示例性受声波作用时间段的选择的数据。这里示出的数据观察到腐蚀和惯性空化随着时间的非线性速率。增大施加于目标区域的声压的振幅导致空化对应的大体增大。
50.图8描绘认识到一些步骤或动作是可选的一些实施方案中采用的示例性的一组步骤或动作。
51.本发明的方法可以被用于不想要的生物矿化的治疗和检查期间的、患者的治疗内监测。在各种可选的实施方案中，开启时间与总体(开启时间 关闭时间)的占空比可以保持为低于10％的值，并且在一些示例中，5％或更低的占空比。这可以避免不想要的生物矿化周围的健康组织的不想要的加热。本领域技术人员将理解相对较低的频率(例如，100khz到750khz，诸如500khz的以上示例)适合于引起更强烈的空化，因为保持低于大约1mhz使得可以进行更极端的气泡尺寸偏移，这将导致空化期间的对应地更强烈的塌陷事件。期望的驱动频率和驱动声压的选择引起以上提及的占空比的对应的选择，并且本领域技术人员在阅读本公开后就将意识到如何将本非限制性示例修改为适合于他们的特定需要和实现。
52.在另一可选的方面，系统可以被配备有外部超声源(发送器)和无源空化检测和监测声学传感器(接收器)这二者。声学传感器可以被作为多个元件的阵列中的换能器元件集成到发送超声源中，或者声学传感器可以被实现为独立的传感器，诸如被相对于超声源和目标区域适当地放置的水诊器。本发明不是简单地检测源频率的反射的超声信号，而是依赖于由选择性地积累在尿管中的尿路结石附近的微泡的塌陷引起的ic信号的检测。通过选择性地检测宽带发射和滤除输入的超声频率的谐波，从周围骨头的直接反射被区分，从而提供尿路结石的大大地增强的检测。
53.在还有的其他的可选的方面，声学传感器(或超声源)可以包括一个元件，或者其可以包括如换能器元件阵列中的多个相控元件。在这种情况下，声学传感器阵列可以提供关于空化事件(或生物矿化)的空间位置的定位和距离或深度信息。具体地说，如果声学传
感器阵列被作为径向同心的元件提供，则它可以充当聚焦相控传感器阵列，并且提供关于患者的皮肤表面下面的空化的深度的有用的信息。这对于治疗变化的身体组成和大小的患者可以是有用的，并且这些患者在患者的皮肤和生物矿化之间可能具有变化的脂肪、肌肉或其他组织层。
54.传统的基于可视化的成像的飞行时间约束可以使模式识别变得困难。作为示例，考虑阻塞输尿管膀胱连接(uvj)处的尿路的尿路结石的情况。在这种情况下，结石和髂骨之间的距离小(《1cm，或在1cm和2cm之间)，当三角函数飞行时间差值被考虑用于低频受声波作用时，这是复杂的。另外，用于尿路结石的与截面散射面积成比例的反射系数与周围髂骨的反射系数相比是可忽略的，进一步使其检测复杂化。本系统和方法不依赖于常规的飞行时间测量来确定声学传感器和目标(生物矿化)之间的距离。
55.在一些实施方案中，方法包括动态地改变声学传感器阵列或装置的焦点(焦深)。通过改变焦点，ic的振幅可以与结石到皮肤深度相关联。在一些实施方案中，该皮肤到结石深度可以被用来调整治疗射束受声波作用。在一些实施方案中，水诊器的f数小于受声波作用换能器的f数。
56.在一些实施方案中，ic信号的振幅与生物矿化的初始尺寸相关。在一些实施方案中，ic信号的振幅与破裂程度相关联。
57.在一些实施方案中，治疗内监测可以与不良的治疗后果(诸如不良的换能器-皮肤耦合、不良的气泡放置等)相关联。
58.在方法的一个变体中，受声波作用-监听换能器组件可以被遍布皮肤平移。在方法的另一变体中，受声波作用-监听换能器组件可以在皮肤表面被枢转通过各种角度。
59.在方法的另一变体中，信号的振幅可以与目标的大小相关联。
60.本文中提供的实施方案和示例(包括尺寸或量化示例)并不意图是作为限制，并且本领域技术人员将理解许多其他的和可替换的和等同的实现和实施方案同样被权利要求的范围所涵盖。