神经调节能量施加技术的制作方法

1.本文所公开的主题涉及经由施加神经调节能量引起目标生理结果来支持在受试者中施加神经调节能量剂量的技术。具体而言，所公开的技术可以是重复剂量方案、自应用方案和/或家中神经调节治疗方案的一部分。


背景技术：

2.神经调节已经用于治疗多种临床病症。例如，已经使用沿着脊髓的不同位置处的电刺激来治疗慢性背痛。然而，将电极定位在目标神经处或附近是有挑战性的。例如，此类技术可涉及递送能量的电极的手术放置。此外，经由神经调节的特定组织靶向是有挑战性的。定位在某些目标神经处或附近的电极通过触发神经纤维中的动作电位来介导神经调节，这进而导致在神经突触处的神经递质释放以及与下神经的突触通信。这种传播可导致比期望相对大的或更多的扩散生理效应，因为植入的电极的当前实现方式同时刺激许多神经或轴突。因为神经通路是复杂的和互连的，更具选择性和靶向调节的效应可能在临床上更有用。然而，选择性靶向特定神经的有效性可取决于能量施加装置的准确定位。


技术实现要素：

3.以下概述了与所要求保护的主题的范围相称的某些实施方式。这些实施方式并非旨在限制所要求保护的主题的范围，而是这些实施方式仅旨在提供可能的实施方式的简要概述。实际上，本公开可以涵盖可与以下阐述的实施方式相似或不同的各种形式。
4.在一个实施方式中，提供了包括神经调节定位贴片(patch)的神经调节能量施加系统。神经调节定位贴片包括适形基底(conformable substrate)，该适形基底包括配置成施加到受试者皮肤的施加表面，该施加表面包括粘合部分，其中，适形基底形成第一开口，当应用适形基底时，第一开口允许通过第一开口观察受试者的皮肤的一部分。神经调节定位贴片还包括弹性框架(resilient frame)，该弹性框架设置在适形层上以围住(frame)第一开口并从适形层的顶表面突出，顶表面与粘合表面相对。神经调节定位贴片还包括被配置成与弹性框架可移除地配合的对接件(dock)，其中，对接件形成终止于第二开口的成形通道，其中，当对接件与弹性框架配合时，第二开口位于第一开口内。神经调节能量施加系统还包括超声治疗探针，该超声治疗探针被配置成装配在框架内或联接到框架，以将神经调节能量通过受试者的皮肤的一部分施加到内部组织的感兴趣区域。
5.在另一个实施方式中，提供了一种方法，该方法包括以下步骤：获取受试者的图像数据；基于获取的图像数据识别或验证感兴趣区域；基于感兴趣区域确定受试者的皮肤上的治疗位置；将神经调节定位贴片定位在受试者的皮肤上，使得在神经调节定位贴片中形成的开口定位在治疗位置上或上方；将超声治疗探针联接到神经调节定位贴片以通过开口并在治疗位置处定位超声治疗探针的治疗换能器；以及通过治疗位置从超声治疗探针向感兴趣治疗位置区域施加超声能量。
6.在另一个实施方式中，提供了神经调节定位贴片，该神经调节定位贴片包括适形
基底，该适形基底包括延伸穿过适形基底的开口；粘合剂，该粘合剂设置在适形基底的施加表面上；弹性框架，该弹性框架围绕开口的周边联接到基底并从适形基底的顶表面突出，弹性框架包括一个或多个配合特征件；以及用于超声成像探针的至少一个对接件，该至少一个对接件被配置成经由与该一个或多个配合特征件配合的一个或多个互补配合特征件与弹性框架可移除地配合，其中，对接件形成终止于第二开口的成形通道，其中，当对接件与弹性框架配合时，第二开口位于第一开口内。
附图说明
7.当参考附图阅读以下详细描述时，本发明的这些和其他特征、方面和优点将变得更好理解，在附图中，贯穿附图，相同的字符表示相同的部分，其中：
8.图1是根据本公开的实施方式的使用脉冲发生器和神经调节定位贴片的神经调节系统的示意图；
9.图2是根据本公开的实施方式的在未联接配置中的神经调节定位贴片和对接件以及超声成像探针的示意图；
10.图3是根据本公开的实施方式的神经调节定位贴片和对接件的示意图；
11.图4是根据本公开的实施方式的神经调节定位贴片和联接到探针的对接件的示意图；
12.图5是神经调节定位贴片试剂盒的示意图，该神经调节定位贴片试剂盒包括用于根据本公开的实施方式的各种配置的不同对接件；
13.图6是神经调节定位贴片的示意图，该神经调节定位贴片经由根据本公开的实施方式的对接件联接到超声成像探针；
14.图7是由受试者佩戴的空的或未联接的神经调节定位贴片的示意图；
15.图8是根据本公开的实施方式的神经调节定位贴片和超声治疗探针的示意图，该超声治疗探针被配置成联接到在未联接配置中的神经调节定位贴片的框架；
16.图9是联接到图8的超声治疗探针的神经调节定位贴片的仰视图；
17.图10是联接到图8的超声治疗探针的神经调节定位贴片的框架的仰视图；
18.图11是根据本公开的实施方式的神经调节定位贴片和超声治疗探针的部件视图，该超声治疗探针被配置成利用锁定特征件联接到神经调节定位贴片的框架；
19.图12是根据本公开的实施方式的具有整体组合的超声治疗和成像探针的神经调节定位贴片的仰视图；
20.图13是根据本公开的实施方式的使用神经调节定位贴片的神经调节技术的流程图；并且
21.图14是根据本公开的实施方式的神经调节系统的框图。
具体实施方式
22.下面将描述一个或多个具体实施方式。为了提供对这些实施方式的简明描述，在本说明书中没有描述实际实现的所有特征。应当理解，在任何这种实际实现的开发中，如在任何工程或设计项目中，必须做出许多因实现而异的决策以实现开发者的特定目标，诸如遵从与系统相关的和与商业相关的约束，这些约束可能因实现而异。此外，应当理解，这样
的开发努力可能是复杂且耗时的，但是对于受益于本公开的普通技术人员而言仍然是设计、制作和制造的常规任务。
23.本文中给出的任何实施例或说明不应以任何方式视为对它们所利用的任何术语或多个术语的约束、限制或表达定义。相反，这些实施例或说明应被视为相对于不同的具体实施方式进行描述并且仅作为说明性的。本领域普通技术人员将理解，使用这些实施例或说明的任何术语或多个术语将涵盖可以或可以不随其一起给出或在本说明书中的其他地方给出的其他实施方式，并且所有这些实施方式旨在被包括在那个术语或多个术语的范围内。指定这种非限制性实施例和说明的语言包括但不限于：“例如”、“如”、“诸如”、“比如”、“包括”、“在某些实施方式中”、“在一些实施方式中”以及“在一个(该)实施方式中”。
24.本文提供了用于作为治疗方案的一部分的感兴趣靶区域的非侵入性神经调节的技术，其允许在治疗方案的过程中向特定区域或感兴趣区域可再现且可靠地施加能量。非侵入性神经调节可经由能量施加装置(例如，治疗探针、超声治疗探针)施加，该能量施加装置定位在患者的皮肤上并且递送神经调节能量穿过皮肤并递送至感兴趣区域。对于某些患者，治疗方案可以包括以根据患者的特定临床需要的间隔和以与目标生理结果相关的剂量将能量施加(例如，非侵入性超声或机械能量施加)至患者的感兴趣区域。取决于能量施加之间的间隔长度(例如，间隔为小时、天或周)，使患者在每个治疗时间在医生办公室或医院中接收神经调节能量可能是不方便且麻烦的。因此，允许患者在家或在方便的门诊环境中根据治疗方案经由自定向递送或在家庭成员或护理者的帮助下接收神经调节能量将是有益的。然而，因为患者通常不具有医疗装置操作中的技能或训练，所以训练患者来管理他们自己的神经调节治疗可能是有挑战性的。此外，每个患者的治疗方案可以是个性化的并且根据解剖学、患者的临床状况、以及患者对能量的响应性的变化而随患者之间而变化，以产生目标生理结果。例如，用于治疗特定病症的治疗方案可以靶向感兴趣的特定区域(例如，肝脏、胰腺或其他组织的区域)。与靶向感兴趣区域的神经调节能量相关的有效能量施加部位可在一个患者的部位处，且由于患者解剖结构的差异而在另一患者的略微不同的部位处。这些部位还可包括患者背部或侧面上的区域，这些区域在保持治疗探针的同时难以到达，并且即使到达，患者也难以以重复剂量的准确方式靶向。此外，识别期望的感兴趣区域和皮肤上的相关联治疗位置以实现向感兴趣区域的能量递送可能涉及不是广泛可用的并且对多剂量治疗方案的每个剂量增加时间的复杂成像装置。
25.本文公开的神经调节技术有助于识别患者皮肤上用于能量施加装置的治疗位置，以及将神经调节定位贴片定位在治疗位置处或周边。例如，如果对患者开出几天或几周内发生的多剂量治疗方案的处方，则神经调节定位贴片可在治疗方案开始时应用于患者，并且可保持在适当位置直到治疗方案完成以促进能量施加装置的正确定位。神经调节定位贴片包括支撑结构，该支撑结构与能量施加装置(例如，治疗探针)可逆地匹配或配合，并且将能量施加装置定位在治疗位置处，以用于经由神经调节能量的施加来准确靶向感兴趣区域。治疗位置是患者身体上的位置，当能量施加装置定位在如本文提供的治疗位置时，在(和通过)治疗部位处施加的能量影响患者身体中的期望的感兴趣区域以实现目标生理结果。此类技术可以指导患者和/或他们的护理者准确地给予他们自己的治疗。
26.在一个实施方式中，神经调节定位贴片可至少部分地支撑和定向治疗探针，使得患者或护理者不需要施加压力，或者在某些实施方式中，保持治疗探针以将治疗探针维持
在正确位置。这可以减小剂量施加的可变性，这种可变性可能是不同护理者将治疗探针定向和/或定位在与治疗位置未对准或部分对准的略微不同的位置处的结果。此外，在治疗位置处探针对皮肤的压力不同还可能导致不希望的施用剂量可变性。所公开的技术的其他益处是神经调节定位贴片允许一次性识别患者皮肤上的感兴趣区域和治疗位置。一旦被识别，神经调节定位贴片被定位在适当位置。在随后的剂量应用中，不需要执行与感兴趣区域的识别相关的复杂成像。因此，剂量施加更快，并且可在家中或在没有复杂成像装置的门诊环境中发生，导致根据治疗方案接收神经调节能量的更大灵活性。该神经调节定位贴片可以是多功能的并且被配置成经由适配器结构联接至治疗探针以及成像探针。
27.为此，所公开的神经调节技术可与神经调节系统一起使用，该神经调节系统被配置成作为治疗方案的一部分用于给予神经调节能量。图1是系统10的示意图，该系统使用支撑能量施加装置的神经调节定位贴片以实现神经调节效果，诸如神经递质释放和/或突触的组分(例如，突触前细胞、突触后细胞)响应于能量施加的激活。所描绘的系统包括联接到能量施加装置12(例如，超声治疗探针)的脉冲发生器14。能量施加装置联接到神经调节定位贴片16，该贴片在受试者的皮肤上处于适当位置并且在施加神经调节能量期间将能量施加装置12保持或支撑在治疗位置处。能量施加装置12被配置成例如经由引线或无线连接接收能量脉冲，该能量脉冲在使用中被引导至受试者的内部组织或器官(例如，外围组织)的感兴趣区域18，这进而导致目标生理结果。在所描绘的实施方式中，神经调节定位贴片16定位在患者背部上的难以到达的位置上。然而，应当理解，取决于受试者的临床需要，可施加神经调节定位贴片16以与合适的治疗部位对准。
28.在某些实施方式中，能量施加装置12和/或脉冲发生器14可以无线地通信，例如与控制器20通信，该控制器进而可以向脉冲发生器14提供指令。在其他实施方式中，脉冲发生器14可集成在控制器20内。能量施加装置12可由护理者操作，且经由神经调节定位贴片16定位在受试者的皮肤上或上方，使得能量脉冲经皮递送到所希望的内部组织(例如，包括一个或多个外围轴突末端的外围组织)。一旦被定位以经由联接到神经调节定位贴片16将能量脉冲施加到期望的治疗位置，系统10就可以启动一个或多个神经通路的神经调节以实现目标生理结果或临床效果。
29.在某些实施方式中，系统10可以包括评估装置22，该评估装置联接到控制器20并且评估指示调节的目标生理结果是否已经实现的特征。在一个实施方式中，目标生理结果可以是局部的。例如，一个或多个神经通路的调节可以导致局部组织或功能变化，诸如组织结构变化、某些分子的浓度的局部变化、组织位移、增加的流体运动等，如本文所公开的。目标生理结果可以是治疗方案的目标。举例来说，目标生理结果可以包括激素分泌(诸如来自胰腺的胰岛素或来自gi的胃饥饿素的分泌)、细胞活力、和/或细胞或激素稳定性。
30.神经调节定位贴片16可与如本文所提供的神经调节治疗方案结合使用。实现目标生理结果的一个或多个神经通路的神经调节可导致全身性或非局部变化，并且目标生理结果可与循环分子的浓度的变化或不包括直接施加能量的感兴趣区域的组织的特征的变化相关。在一个实施例中，位移可以是用于期望调节的代理测量(proxy measurement，替代测量)，并且低于期望位移值的位移测量可以导致调节参数的修改，直到引起期望位移值为止。因此，在一些实施方式中，评估装置22可被配置成评估浓度变化。在一些实施方式中，评估装置22可以是成像装置，该成像装置被配置成用于评估器官大小位置和/或组织特征的
变化。在一些实施方式中，评估设备22监测血压的变化，指示与治疗相关的动脉电阻率变化。在另一个实施方式中，评估装置22可以是循环葡萄糖监测器。尽管系统10的所描绘的元件被单独地示出，但应当理解，元件中的一些或全部可以彼此组合。在另一个实施方式中，评估装置可评估组织的局部温度上升，其可在配置用于超声能量施加时使用来自能量施加装置12的单独温度传感器或超声成像数据来检测。可通过治疗前/治疗期间/治疗后的差异成像技术来检测声音差异速度的评估。
31.基于该评估，可改变控制器20的调节参数，使得施加有效量的能量。例如，如果期望的调节与限定的时间窗口(例如，能量施加程序开始后5分钟、30分钟)内或相对于程序开始时的基线的浓度变化(一种或多种分子的循环浓度或组织浓度)相关联，那么可能期望调节参数(诸如脉冲频率或其他参数)的变化，调节参数的变化又可由操作者或经由自动反馈回路提供给控制器20，用于定义或调整脉冲发生器14的能量施加参数或调节参数，直到调节参数导致施加有效量的能量。
32.如本文所提供的系统10可以根据作为治疗方案的一部分的各种调节参数提供能量脉冲以施加有效量的能量。例如，调节参数可包括范围从连续到间歇的不同刺激时间模式。通过间歇刺激，在信号开启时间期间以特定频率递送能量一段时间。信号开启时间之后是没有能量递送的时间段，称为信号关闭时间。调节参数还可包括刺激施加的频率和持续时间。施加频率可以是连续的或在不同时间段(例如，在一天或一周内)递送。此外，治疗方案可以指定一天中施加能量的时间或相对于进食或其他活动的时间。引起目标生理结果的治疗持续时间可持续不同时间段，包括但不限于从几分钟至几小时。在某些实施方式中，具有指定刺激模式的治疗持续时间可以持续一小时，以例如72小时间隔重复。在某些实施方式中，能量可以以更高的频率递送，例如每三小时，持续更短的持续时间，例如30分钟。根据调节参数(诸如治疗持续时间、频率、以及幅度)的能量施加可以被可调整地控制以实现期望的结果。
33.能量施加装置12可被配置为体外非侵入性装置。能量施加装置12可以是包括超声换能器或机械致动器的体外非侵入性超声治疗探针。例如，能量施加装置12可被配置为手持式超声探针。此外，除了手持配置之外，能量施加装置12可以包括响应于来自控制器20的指令的转向机构(steering mechanisms)。转向机构可将能量施加装置12朝向感兴趣区域18定向或引导，并且然后控制器20可将能量施加聚焦到感兴趣区域18上。
34.在操作中，神经调节定位贴片16可被配置成在剂量递送期间保持或支撑能量施加装置12。此外，神经调节定位贴片16被配置成保持或支撑成像探针以获取图像以识别或验证期望的治疗部位。如本文所提供的，成像探针可以是系统10的一部分，并且还可以使用经由能量施加装置12控制能量施加的相同或相似的部件来操作。即，成像探针可在控制器20的控制下使用脉冲发生器14。在一个实施方式中，如本文所公开的超声治疗换能器和/或成像换能器包括mems换能器，诸如电容微加工超声换能器。在一个实施方式中，治疗换能器和成像换能器可集成在单一能量施加装置12内。然而，在其他实施方式中，能量施加装置12和成像探针是分离的装置。
35.因为能量施加装置12和成像探针可具有不同的配置，所以神经调节定位贴片16包括使神经调节定位贴片16适于联接到两种类型的装置的特征。图2是应用于受试者并且被配置成接收成像探针28的神经调节定位贴片16的示意图。神经调节定位贴片16包括适形基
底30，该适形基底30形成穿过适形基底的孔或开口32，以允许当神经调节定位贴片16被施加(例如，粘附)在适当位置时通过开口32观察患者的皮肤。适形基底30可以由织物、纸或可适形聚合物形成。开口32由从适形基底30的顶表面36突出的弹性框架34包围。顶表面36与施加到患者皮肤的适形基底32的表面相对。
36.在某些实施方式中，神经调节定位贴片16穿戴数天。因此，适形基底32可比刚性基底对于受试者更舒适。然而，在某些实施方式中，可用刚性元件替换或加强适形基底32的部分，以有助于支撑较大或较重的联接探针。
37.在成像配置的操作中，弹性框架34被配置成联接到可移除对接件40。可移除对接件40形成终止于容纳成像探针28的远端开口42中的通道。弹性框架34联接到可移除对接件40上，使得对接件40的远端开口42被定位在开口32内。以这种方式，当联接到对接件40时，成像探针28的成像换能器46被正确地定位在治疗部位50处。在一个实施方式中，对接件40被配置成用于当联接到弹性框架34上时在远端开口处直接接触患者皮肤。成像探针28的弹性框架34、对接件40、和/或成像换能器46可以包括促进它们各自联接的一个或多个配合特征件。例如，弹性框架34的内壁52可以包括一个或多个凹槽或突起54，该凹槽或突起被配置成与对接件40的外壁68上的互补特征件56配合。类似地，成像探针的壳体59的外壁58还可以包括一个或多个配合特征件60，该配合特征件被配置成与对接件40的内壁64上的互补特征件62配合。弹性框架34、对接件40、和/或成像换能器28可以由刚性或半刚性材料形成，诸如具有10-50肖氏d硬度的聚合物。
38.如本文所公开的，配合特征件(例如，配合特征件54、56、60、62)可被配置为凹槽、凹部、突起、锁定特征件、螺纹特征件、卡扣等。此外，某些部件可以另外地或可替代地被配置成用于过盈配合(interference fit)。配合特征件还可包括一个或多个信号发生器或指示器(例如，rfid芯片57)，当与它们的互补特征件配合时，该信号发生器或指示器产生或提供信号以指示成功配合。配合特征件可被配置成仅允许部件相对于彼此在一个方向(one orientation)配合。例如，弹性框架34和对接件40可以仅在一个方向上彼此配合。此外，对接件40还可以仅在一个方向上容纳成像探针28。这样的布置可促进成像探针28在神经调节定位贴片16内并且相对于治疗部位50的正确定向。
39.在所描绘的配置中，该弹性框架34从该顶表面36伸出距离70(例如，小于3cm、小于1cm)。突起在远离受试者的方向上。在某些实施方式中，希望弹性框架34具有相对低的轮廓，以使受试者随时间引起较少的不适。此外，通过将可能具有相对较大轮廓的对接件40配置为可移除的，神经调节定位贴片16可以仅临时配置在较高轮廓(从皮肤更大的突出)成像配置中。在其他实施方式中，弹性框架34可以被配置成具有可伸缩或可调高度壁52，使得弹性框架34可以在未对接或空配置之间切换，该未对接或空配置相对于对接或操作配置具有较低轮廓。
40.神经调节定位贴片16在患者上的初始定位可由成像技师或医师进行。操作者获取图像，直到获取包括感兴趣区域18的图像。在获取感兴趣区域18的图像时皮肤上的成像探针28的位置可以对应于治疗位置50。在一个实施方式中，可以将指示器74(诸如标记、临时纹身或贴纸)施加到治疗位置50的皮肤，以引导开口32的正确定位以与治疗位置50对准，即，定位在治疗位置50上或上方。此外，指示器74可被成形为与开口32对准，以帮助神经调节定位贴片16的正确定位。在一个实施方式中，神经调节定位贴片16可被配置成施加和/或
刷新指示器74。例如，适形基底30、弹性框架34和/或可移除对接件40可以包括墨或其他可转移材料，该墨或其他可转移材料被配置成在施加神经调节定位贴片16时标记受试者。因为神经调节定位贴片16可沿着受试者移动以在最终粘附在适当位置之前尝试几个位置，所以可经由用户动作致动或触发可转移材料。例如，可转移材料可以是压敏的，并且可以在施加足够的压力时施加。在另一个实施方式中，可移除对接件40和弹性框架34的成功配合使可移除对接件40和弹性框架34内包含可转移材料并且向神经调节定位贴片16的患者接触侧开放的储存器打开。在另一个实施方式中，用户按下按钮或致动器来释放可转移材料。以此方式，可标记神经调节定位贴片16的期望位置，使得当先前装置到期进行更换时，可将新的神经调节定位贴片16应用于受试者。
41.在识别期望的治疗部位50之后，应用指示器74来标记神经调节定位贴片16的优选位置。这种识别可构成允许受试者或操作者基于成像数据将神经调节定位贴片16粘附在正确位置的第一遍定位(pass positioning)。然而，可能需要额外的成像数据来验证治疗位置50和/或获取用于治疗探针的精细操纵的信息。即，由神经调节定位贴片16在治疗部位50处支撑的成像探针28可另外或替代地获取成像数据以验证治疗部位50和/或提供给治疗探针以供控制器20操纵超声治疗束。应当理解，如本文所提供的治疗位置50可包括能量施加装置12的角度、定向和/或姿态。位置信息还可以包括受试者上接触或压力的评估。
42.在某些实施方式中，超声成像探针28可以是能够获取包含感兴趣区域18的靶组织附近和周围的内部组织的图像数据的任何合适的探针。如果用于初始定位神经调节定位贴片16的第一遍图像获取成功，则较低复杂性的超声成像探针28可用于获取附加验证或波束转向图像数据。例如，来自高分辨率第一遍图像可被访问并用于补充另外的较低质量图像数据。因此，护理者可在选择可用的超声图像探针28以获取另外的图像数据时在图像分辨率能力方面具有灵活性。由此，更通常可用的较低复杂度的超声图像探针28可能是合适的。
43.图3示出了具有配合的可移除对接件40的神经调节定位贴片16，该可移除对接件准备好接收探针，诸如成像探针28，如图4的配合配置中所示。探针经由可移除对接件28的近侧开口80插入。虽然图4中描绘的实施方式展示了配合的成像探针28，但是应当理解，在实施方式中，可移除对接件40还可以被配置成用于接纳治疗探针。此外，在成像探针28和治疗探针被实现为整体装置的实施方式中，可移除对接件40或不同的可移除对接件40可以接收该整体装置。
44.可移除对接件40向配合的探针(例如，成像探针28)提供弹性支撑，以维持探针相对于受试者的期望的方向。内壁64直接接触并支撑探针壳体59，以维持沿所需轴线的定向，例如穿过壳体59的轴线82，并且与所施加的能量84的方向对准。可维持探针以避免倾斜(例如，沿着箭头86)，使得在探针的激活期间所施加的能量大体上沿着稳定轴。此外，对接件的配合特征件62还可以用于促进探针的定位。对接件40的外壁68由高度81限定，该高度81将神经调节定位贴片16的轮廓增加超出框架34从适形基底延伸的距离70。在一个实施方式中，对接件40具有与弹性框架34配合的远端凹陷或凹槽。在这样的实施方式中，配合的对接件40与弹性框架34重叠。距离81大于框架34从适形基底30延伸的距离70。在一个实施方式中，对接件40的高度81是距离70的至少2倍、2.5倍或3倍。如本文所讨论的，神经调节定位贴片16与配合的对接件40的轮廓的增加是暂时的。
45.贴片16在患者身上的定位和粘附设定了x-y位置以及探针(例如，能量施加装置12
和/或成像探针28)的旋转。在另一个实施方式中，对接件40或框架34可以允许对探针的倾斜、摇动和/或压缩(皮肤上的压力)的精细调整。例如，对接件40或框架34可以包括设置在内壁64上的可压缩泡沫或油灰，该可压缩泡沫或油灰允许探针的转向(例如，沿着箭头86)直到实现期望的方向。期望的方向可以与改善的获取的图像数据和/或改善的与受试者的皮肤的接触或施加于受试者皮肤的压力相关。油灰或泡沫将探针保持在期望的方向。在其他实施方式中，对接件40或框架34可以包括允许调节探针方向的其他特征件，诸如可压缩或存储器金属壁。在另一个实施例中，可以通过在每个可调节的尺寸上锁定可调节的机械连杆
‑‑‑
具体地，倾斜、摇动和压缩来调节方向。对于压缩，设置探针的z位置(例如，沿着轴线82)可以被调整，使得当探针被锁定到对接件中时，探针面可以推过(push past)可佩戴贴片16的框架34进入皮肤以确保良好的接触或实现特定的目标接触力。探针相对于框架34的定位可以允许沿着轴线82的若干不同位置槽。在一个实施例中，框架34和/或对接件40可以包括沿z轴的不同位置处的两个或更多个内部配合特征件54、56，例如凹槽。凹槽可以被配置成是至少部分地可适形的(形成有柔性边缘)，使得使用者可以用适度的力推动穿过连续的配合特征件54、56直到实现探针沿着轴线82的期望位置。在另一个实施例中，探针、框架34和/或对接件40可以包括可部署的锁定特征件。例如，可以在对接件40或框架34内(在没有对接件40的实施方式中)调整探针，直到到达期望的位置。然后用户可以按压对接件40或框架34上的按钮，其引起朝向接触探针壳体的探针的锁定特征件或者探针上的配合特征件的致动，以将探针锁定在适当位置。
46.图5是神经调节定位贴片试剂盒的示意图，该神经调节定位贴片试剂盒包括与不同形状的超声成像探针28配合的不同对接件40，以便促进多种类型和/或配置的使用。在一个实施方式中，神经调节定位贴片16可作为具有不同类型的对接件40的试剂盒提供，该对接件40可基于可用的成像模式进行选择。护理者可能希望使用可用或熟悉的成像装置来获取图像数据，该图像数据允许神经调节定位贴片16的初始定位和/或定位之后的位置的验证。通过提供包括不同形状的通道87的可交换对接件40，可以使用各种可用的成像探针。在所描绘的实施方式中，不同的对接件40a、40b、40c、40d可以被成形为使得它们的外壁68大体上相同，以允许不同的对接件40a、40b、40c中的每一个与弹性框架34配合。在一个实施方式中，外壁68的不相配合的部分在尺寸和形状上可以在不同的对接件40之间变化。此外，不同的对接件40a、40b、40c、40d中的每一个可以在它们的外壁68上包括相同的配合特征件。在替代的实施方式中，不同的对接件40a、40b、40c、40d中的每个可以包括独特的配合特征件56，当与弹性框架配合时，该配合特征件触发特定类型的对接件40的识别信号的激活，该标识信号进而可以由超声成像探针28提供给它的控制器(例如，控制器20)作为验证程序。
47.内部成形通道87a、87b、87c、87d被配置成使得仅某些或特定类型的超声成像探针28将装配在每个单独的对接件40内，并且在一个实施方式中，将仅装配在特定方向上。内部成形通道87可包括与特定类型的超声成像探针28相关的凹槽、凹口或其他成形特征件。在一个实施方式中，试剂盒还可包括通用对接件40，其具有允许插入多种类型的超声成像探针28的较大或大致环形的通道87。成形的通道终止于将换能器46定位在期望的处理(或成像)位置的相应的远端开口42中。单独的对接件40也可以被设定大小和形状，以允许操作者尝试不同的探针角度或方向。例如，某些内部通道87可以相对于彼此以不同角度定向(例如，内部通道87a与内部通道87d)，使得所保留的探针对应地以不同角度保持。此外，试剂盒
可以包括一个或多个可调节对接件40，可调节对接件40允许探针在内部通道87内移动直到到达期望的位置。例如，具有过大尺寸或通用尺寸的内部通道87的对接件40可以配备有垫片、泡沫、凝胶、锁定机械连接、或可以插入内部通道87中的其他临时稳定材料，以便填充内壁64与探针的壳体59之间的任何间隙并且以便将探针维持在期望的方向。
48.该试剂盒还可包括多个神经调节定位贴片16，例如具有不同的尺寸和形状以用于施加至不同的治疗部位。此外，应当理解，试剂盒的某些部件可以是一次性的(神经调节定位贴片16)，而其他部件可以是可重复使用的(对接件40)。
49.图6是在联接或成像配置中经由对接件40联接到超声成像探针28的神经调节定位贴片16的示意图。在联接配置中，超声成像探针28的成像换能器46与患者皮肤上的治疗位置50对准，并且可施加成像能量。如所示，当与弹性框架34配合时，对接件40还可以向超声成像探针28提供支撑，以在获取图像数据的过程中相对于治疗部位50以期望的压力和期望的位置和方向保持超声成像探针28。在完成图像数据的获取之后，可以从神经调节定位贴片16移除对接件40和超声成像探针28，使得受试者可以仅连续佩戴系统10的较不复杂和较不昂贵的部件，如果损坏，这些部件可以容易地替换。
50.图7是由受试者佩戴的空或未联接的神经调节定位贴片16的示意图。在未联接配置中，神经调节定位贴片16可仅包括适形基底30和弹性框架34。如本文所讨论的，可通过一个或多个刚性或半刚性层或结构来增强适形基底30，以维持神经调节定位贴片16在受试者皮肤上的位置的完整性并支撑任何配合的结构。为了舒适，弹性框架34可以是相对低的轮廓，并且可以是圆形的或可以包括缓冲层或缓冲器，以防止在被按压时的不适。如上所述，在未联接配置中，神经调节定位贴片16准备好接收超声成像探针28或能量施加装置，这取决于治疗方案中的下一步骤。应当理解，贴片16可与各种治疗方案结合使用，诸如那些在数天、数周、数月或甚至数年内发生的治疗方案。贴片16可以被配置成根据需要被替换，并且新的贴片16可以根据本文提供的技术应用于受试者。此外，在治疗过程中的另外图像获取可以用于点检查贴片16的初始放置。更进一步，可以获取另外的图像，使得贴片放置可以响应于受试者的生理随时间的变化。例如，根据本文的技术用于代谢紊乱的超声治疗可导致体重减轻，其可通过改变感兴趣区域相对于皮肤的深度来影响正确的贴片定位。
51.尽管适形基底30被描绘为具有总体上环形的构型，但应当理解，设想了其他形状，包括细长形状、矩形、不规则形状等。例如，特定治疗部位50可以与适形基底30的特定形状相关联以实现期望的粘附。此外，开口32和弹性框架34被描绘为大致矩形。然而，取决于治疗部位50的大小和能量施加装置12的大小和形状以及超声成像探针28，开口32和弹性框架34可被配置为环形形状、细长形状、矩形、不规则形状等。
52.此外，开口32的周边可以完全由弹性框架34界定，或者可以大部分界定(例如，至少75％界定)。在一个实施方式中，适形基底30和弹性框架34可形成u形，该u形允许滑动动作以将能量施加装置12和/或超声成像探针28联接到神经调节定位贴片16。
53.图8是神经调节定位贴片和能量施加装置12的示意图，该能量施加装置12被配置为超声治疗探针，该超声治疗探针被配置成在未联接配置中联接至神经调节定位贴片16的弹性框架34。图9是联接到图8的能量施加装置12(即，在联接配置中)的神经调节定位贴片16的仰视图。图10是能量施加装置12的换能器95在弹性框架34内的定位的仰视图，其中能量施加装置12配合以填充由框架34形成的开口32。该联接可以经由弹性框架34的配合特征
件54，该配合特征件54还联接到对接件40，使得该配合特征件54接收并联接到对接件40，并且被配置成联接到在能量施加装置12的壳体91中形成或设置在其上的互补配合特征件90。该联接还可以经由单独的专用配合特征件，该专用配合特征件与弹性框架34的对接配合特征件可区分(例如，在不同位置、不同大小或形状)并且被配置成联接到互补配合特征件90。能量施加装置12和弹性框架34的配合特征件中的一者或两者可包括信号元件(诸如连接器92和连接器94)，该信号元件被联接激活并发送指示成功联接的信号。例如，连接器92、94在被联接以完成电路时可以直接接触，该电路在完成时被激活以发送信号。当联接时，能量施加装置12可至少部分地由弹性框架34和适形基底30支撑以在能量施加期间保持在开口32内的适当位置中并且定位治疗换能器95，使得治疗换能器95的底表面96与患者的皮肤接触。
54.神经调节定位贴片16的施加层97包括粘合剂99，该粘合剂99可以至少部分地覆盖施加层97并且用于将神经调节定位贴片16粘合至患者的皮肤。在一个实施方式中，粘合剂被设置在施加层97的表面积的至少50％上。在一个实施方式中，施加层97包括联接凝胶区域98，该联接凝胶区域包括设置在施加层上的超声凝胶。在施加神经调节定位贴片16时，可将超声凝胶推入开口32中。因此，在某些实施方式中，能量施加装置12和/或成像探针28可以直接接触患者的皮肤。应当理解，如本文提供的，直接接触可以包括经由超声凝胶的薄层将皮肤联接到探针头部。神经调节定位贴片16还可包括释放层(未示出)，其在储存期间覆盖施加层97以保持粘合剂99和联接凝胶98。当存在释放层时，在施加神经调节定位贴片16之前移除该释放层。
55.图11是神经调节定位贴片16的实施方式的分解图，该神经调节定位贴片配置成可逆地联接至包括超声治疗换能器95的能量施加装置12。能量施加装置12的壳体91保持超声治疗换能器95和拉伸弹簧100两者，其中拉伸弹簧100定位在超声治疗换能器95的顶表面102与壳体91的内表面103之间。以这种方式，当能量施加装置联接到神经调节定位贴片16的框架34时，治疗换能器95的底表面96可用张力(例如，轻压)保持抵靠患者的皮肤。
56.联接可在能量施加装置12的壳体91的配合特征件90(诸如突出部)与框架34的互补特征件54(诸如成形通道104)之间，该配合特征件90被配置成与框架34的互补特征件54锁定。在所描绘的实施方式中，该联接可以是扭转锁定安排，以便将能量施加装置12放置在框架34的开口32内并且将该突出部定位在远离成形通道104的通道开口延伸的锁定区域105内。然而，还可以设想其他联接安排(例如，螺纹联接、卡扣配合等)。框架34还可包括被配置成容纳超声治疗换能器95的缆线108的开口。以此方式，在将缆线108放置在开口106内并且联接互补配合特征件54、90时，超声治疗换能器95可与框架34适当地对准。
57.图12是神经调节定位贴片16的仰视图，其示出施加层97，并且具有根据本公开的实施方式的整体组合的超声治疗换能器95和成像换能器46。虽然在神经调节定位贴片16的可移除或可交换部件的上下文中讨论了本公开的某些实施方式，但神经调节定位贴片16也可实施为多功能的一体式装置。成像换能器46可用于靶组织内的感兴趣区域18的空间选择以及施加神经调节能量的治疗换能器95的位置的验证。
58.图13是根据本公开的实施方式的使用神经调节定位贴片16的神经调节方法110的流程图。方法100可包括获取用于识别治疗部位50的图像数据的步骤。在一个实施方式中，结合神经调节定位贴片16获取图像数据。然而，在其他实施方式中，图像数据是先前获取的
或在单独的程序过程中获取的。例如，方法100可包括在治疗位置50处将神经调节定位贴片16施加到患者皮肤上的步骤(框112)。如本文所提供的，施加步骤可包括预定位步骤，其中神经调节定位贴片16处于临时或非粘附位置。虽然神经调节定位贴片16可被配置成直接施加至皮肤，但还设想在某些实施方式中，在神经调节定位贴片16和皮肤之间可存在中间结构(例如，薄织物层)。如本文所讨论的，对皮肤的初始定位和应用可以基于先前获取的图像数据。在另一实施方式中，神经调节定位贴片16可临时定位在皮肤上(即，不粘附在适当位置)，直到经由所获取的图像数据识别正确的治疗位置50。在识别后，神经调节定位贴片16可随后粘合到位。在治疗位置的识别期间和/或在整个治疗过程中发生的其他图像数据的获取期间，对接件40可以联接到弹性框架34或与弹性框架34配合(框114)，并且可以将超声成像探针28插入到对接件中(框116)以便在治疗位置或在潜在治疗位置处获取图像数据(框118)，从而评估获取的图像数据以确定潜在治疗位置是否是治疗位置50。在一个实施例中，神经调节定位贴片16在非粘附配置中，并且成像探针28对接在神经调节定位贴片16内并且被激活以获取图像数据。调节神经调节定位贴片16以改变受试者皮肤上的位置，从而移动对接的成像探针28，直到确认治疗部位50。一旦神经调节定位贴片16就位，可以移除覆盖粘合剂99的释放衬垫以将神经调节定位贴片16固定就位。
59.在另一个实施方式中，成像探针28可以在没有神经调节定位贴片16的情况下使用持续第一时间段，以促进粗略位置调整。一旦成像探针靠近治疗部位50，成像探针28可以联接到可移除对接件48和神经调节定位贴片16。
60.随后，例如，经由断开互补的配合特征件或施加力以克服过盈配合将成像探针28和对接件40从弹性框架34上移除(框120)。然后将空的弹性框架34配合到能量施加装置12(例如，超声治疗探针)以将治疗换能器定位在治疗位置50处(框122)。一旦配合，就施加超声治疗能量(神经调节能量)(框124)。
61.图14是系统10的某些部件的框图。如本文所提供的，用于神经调节的系统10可包括脉冲发生器14，该脉冲发生器14适于生成用于施加到受试者组织的多个能量脉冲。脉冲发生器14可以是单独的或可以集成到外部装置(诸如控制器20)中。控制器20包括用于控制该装置的处理器130。软件代码或指令被存储在控制器20的存储器132中，用于由处理器130执行以控制装置的多个组件。控制器20和/或脉冲发生器14可经由一个或多个引线133或无线地连接至能量施加装置12。如本文所公开的，能量施加装置12的控制可进一步使用来自一个或多个配合特征件92的输入，以检测能量施加装置12和神经调节定位贴片16的成功配合。
62.控制器20还包括具有输入/输出电路134和显示器136的用户界面，其适于允许临床医生向调节程序提供选择输入或调节参数。每个调节程序可以包括一组或多组调节参数，包括脉冲幅度、脉冲宽度、脉冲频率等。脉冲发生器14响应于来自控制器装置20的控制信号修改其内部参数以改变通过引线133发射到能量施加装置12所施用的受试者的能量脉冲的刺激特性。可以采用任何适当类型的脉冲发生电路，包括但不限于恒定电流、恒定电压、多独立电流或电压源等。所施加的能量是电流振幅和脉冲宽度持续时间的函数。控制器20允许通过改变调节参数和/或在特定时间启动能量施加或在特定时间取消/抑制能量施加而可调整地控制能量。在一个实施方式中，能量施加装置施加有效量的能量的可调控制是基于关于受试者中一个或多个分子(例如，循环分子)的浓度的信息。如果信息来自评估
装置22，则反馈回路可驱动可调节控制。例如，可基于由评估装置22测得的循环葡萄糖浓度来响应于神经调节作出诊断。当浓度高于预定阈值或范围时，控制器20可以启动对感兴趣区域(例如，肝脏)的能量施加的治疗方案并且具有与循环葡萄糖的减少相关联的调节参数。治疗方案可以使用与诊断方案中所使用的那些不同的调节参数(例如，更高的能量水平、更频繁的施加)。
63.在一个实施方式中，存储器132存储由操作者可选择的不同操作模式。例如，所存储的操作模式可包括用于执行与特定治疗部位(诸如肝脏、胰腺、胃肠道、脾脏中的感兴趣区域)相关联的一组调节参数的指令。不同的位点可以具有不同的相关联的调节参数。控制器20可被配置成基于选择执行适当的指令，而不是使操作者手动输入模式。在另一实施方式中，存储器132存储用于不同类型的过程的操作模式。例如，相对于与抑制或阻断组织功能相关联的刺激压力或频率范围，激活可以与不同的刺激压力或频率范围相关联。
64.在一个具体实施例中，当能量施加装置12是超声换能器时，能量的有效量可涉及施加到感兴趣区域的预定时间平均强度。例如，能量的有效量可以包括在1mw/cm2
–
30,000mw/cm2(时间平均强度)和0.1mpa至7mpa(峰值压力)的范围内的时间平均功率(时间平均强度)和峰值正压力。在一个实施例中，时间平均强度在感兴趣区域中小于35w/cm2以避免与热损伤&消融/空化相关联的水平。在另一个具体实施例中，当能量施加装置是机械致动器时，振动幅度在0.1至10mm的范围内。选定的频率可取决于能量施加的模式，例如超声或机械致动器。控制器20可能能够在验证模式下操作以获取治疗位置，并且该治疗位置可以实施为治疗操作模式的一部分，该治疗操作模式被配置成当能量施加装置12被定位在治疗位置时执行治疗方案。
65.该系统还可包括成像装置(例如，超声成像探针28)，其有助于聚焦能量施加装置12。在一个实施方式中，成像装置可与能量施加装置12或与能量施加装置12相同的装置集成，使得不同超声参数(频率、孔径或能量)被施加以用于选择(例如，空间选择)感兴趣区域且用于将能量聚焦到所选择的感兴趣区域以用于靶向和随后神经调节。在另一个实施方式中，存储器132存储用于在空间上选择器官或组织结构内的感兴趣区域的一种或多种靶向或聚焦模式。空间选择可以包括选择器官的子区域以识别对应于感兴趣区域的器官的体积。空间选择可以依赖于如本文提供的图像数据。基于空间选择，能量施加装置12可聚焦于对应于感兴趣区域的选定体积。例如，能量施加装置12可以被配置成首先在验证模式下操作，以便通过采集图像数据来获取治疗位置，该图像数据用于识别与采集该感兴趣区域相关联的治疗位置。验证模式能量不在适于神经调节治疗的水平上和/或不利用适于神经调节治疗的调节参数施加。然而，一旦识别出感兴趣区域，控制器20就可以根据与实现目标生理结果相关联的调节参数以治疗模式操作。
66.控制器20还可以被配置成接收与目标生理结果相关的输入作为对调节参数的选择的输入。例如，当成像模态用于评估组织特征时，控制器20可被配置成接收特征的计算指标或参数。基于指标或参数是高于还是低于预定义阈值，可以做出诊断，并且可以提供诊断的指示(例如，经由显示器)。在一个实施方式中，该参数可以是受影响组织的组织位移的测量结果或受影响组织的深度的测量结果。其他参数可以包括评估一种或多种感兴趣的分子的浓度(例如，评估浓度相对于阈值或基线/对照的一种或多种变化、变化率、确定浓度是否在所希望的范围内)。此外，能量施加装置12(例如，超声换能器)可在控制器20的控制下操
作以a)获取组织的图像数据，该图像数据可用于在空间上选择靶组织内的感兴趣区域；b)将调节能量施加到感兴趣区域；以及c)获取图像以确定已发生的目标生理结果(例如，经由位移测量)。在这种实施方式中，成像装置、评估装置22和能量施加装置12可以是相同的装置。
67.包括感兴趣区域18(参见图1)的所希望的靶组织可以是包括轴突末端和非神经元细胞的突触的内部组织或器官。可以通过在超声治疗换能器95的聚焦场或聚焦区(该聚焦场或聚焦区聚焦在靶组织的感兴趣区域18上)内将能量直接施加到轴突末端来刺激突触，以引起分子释放到突触空间中，例如，神经递质的释放和/或离子通道活动的变化进而引起下游效应。感兴趣区域18可以被选择为包括某种类型的轴突末端，诸如特定神经元类型的轴突末端和/或与某种类型的非神经元细胞形成突触的轴突末端。因此，感兴趣区域18可以被选择成对应于具有希望的轴突末端(以及相关联的非神经元细胞)的靶组织的一部分。能量施加可以被选择成优先触发一种或多种分子(诸如神经递质)从该突触内的神经释放，或通过直接能量转导(即，非神经元细胞内的机械转导或电压激活的蛋白质)直接激活非神经元细胞本身，或引起该神经和非神经元细胞内引起所希望的生理效应的激活。感兴趣区域18可以被选择为进入器官的神经位点。在一个实施方式中，肝脏刺激或调节可以指在肝门处或邻近肝门处对感兴趣区域18的调节。治疗位置50的获取可包括感兴趣区域18的选择，由此在操作时感兴趣区域18在能量施加装置12的聚焦带内的患者身体上的位置是治疗位置50。
68.能量可以聚焦或基本上集中在感兴趣区域18上并且仅集中在内部组织的一部分上，例如小于组织总体积的约50％、25％、10％、或5％。即，感兴趣区域18可以是内部组织的子区域。在一个实施方式中，可以向靶组织中的两个或更多个感兴趣区域18施加能量，并且两个或更多个感兴趣区域18的总体积可以小于组织总体积的约90％、50％、25％、10％或5％。在一个实施方式中，该能量被施加到该组织的总体积的仅约1％-50％、该组织的总体积的仅约1％-25％、该组织的总体积的仅约1％-10％、或该组织的总体积的仅约1％-5％。在某些实施方式中，在该靶组织的感兴趣区域18中只有轴突末端将直接接收所施加的能量并且释放神经递质，而在感兴趣区域18之外的未刺激的轴突末端不接收大量的能量，并且因此不是以相同方式被激活/刺激。在一些实施方式中，直接接收能量的组织部分中的轴突末端将诱导改变的神经递质释放。以此方式，组织子区域可以以粒状方式被靶向神经调节，例如，可选择一个或多个子区域。在一些实施方式中，可选择能量施加参数以诱导组织内的神经或非神经元组分的优先激活，该组织直接接收能量以诱导期望的组合生理效应。在某些实施方式中，能量可被聚焦或集中在小于约25mm3的体积内。在某些实施方式中，能量可被聚焦或集中在约0.5mm
3-50mm3的体积内。然而，基于所希望的生理结果还设想其他聚焦体积。用于聚焦或集中感兴趣区域18内的能量的聚焦体积和聚焦深度可受能量施加装置12的大小/配置的影响。能量施加的聚焦体积可由能量施加装置12的聚焦场或聚焦区限定。
69.如本文提供的，能量可以基本上仅被施加到感兴趣区域或多个感兴趣区域18，以便以靶向方式优先地激活突触，从而实现目标生理结果。因此，在某些实施方式中，仅将组织中的多个不同类型的轴突末端的子集暴露于直接能量施加。
70.在某些实施方式中，包括感兴趣区域18的靶组织是包括外周神经末梢或外周轴突末端的内部组织或器官。设想的组织靶标包括胃肠(gi)组织(胃、肠)、肌肉组织(心脏、平滑
和骨骼)、表皮组织(表皮、器官/gi内层)、结缔组织、腺体组织(外分泌/内分泌)等。在一个实施例中，在神经肌肉接头处集中施加能量促进神经递质在神经肌肉接头处释放，而没有上游动作电位。在一个实施方式中，所设想的调节靶标可以包括负责控制胰岛素释放的胰腺部分或负责感测葡萄糖/代谢物和/或调整它们的循环浓度的肝脏部分。
71.虽然在超声能量施加的上下文中公开了某些实施方式，但应当理解，设想了其他能量类型，例如机械能。因此，能量施加装置12可被配置为机械振动器以施加神经调节能量。此外，虽然本公开的某些实施方式在超声成像数据的上下文中论述，但系统10可实施为获取替代或额外类型的成像数据，以引导对感兴趣区域18的能量施加。
72.本书面描述使用实施例来公开包括最佳模式的某些实施方式，并且还使本领域的任何技术人员能够实践所公开的实施方式，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何并入的方法。专利的范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有与权利要求的字面语言没有不同的结构元件，或者如果它们包括与权利要求的字面语言没有实质性差异的等效结构元件，则这些其他实施例旨在落入权利要求的范围内。