基于皂苷的疫苗佐剂的制作方法

技术特征：
1.一种衍生自木鳖果和具有下列化学结构式的修饰皂苷：其中：q1是h或oh；q2和q3各自独立地选自cho、ch3、ch2oh、h或缩醛基团的组分；f3和f4各自独立地为oh或乙酰基，或c3和c4的岩藻糖基单元，其中，f3和f4形成环状缩酮环或环状碳酸酯；f5和ga5各自独立地选自h、甲基、羧基、r4nr
5-c(o)-和r
4-o-组成的组，其中，r4和r5各自独立地为具有r6(ch2)
0-20-或r6[(ch2)
0-20
o
0-20
(ch2)
0-20
]
0-20
结构的直链，其中，r6是h、oh、coo(ch2)
0-6
h、coobn、c(o)nr7bn、nr7bn、obn、糖单元、苦瓜皂苷i或ii、胞壁酰二肽、单磷酰脂质a(mpl)单元、α-galcer单元、二棕榈酰-s-甘油基半胱氨酸(pamcys)单元或载体的官能团；并且其中，r7是h或烷基；r3是h、单糖、二糖或三糖；x3是h、单糖(木糖除外)或二糖；以及ga3是h、单糖或二糖。2.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，所述载体选自多胺聚合物、聚乙二醇胺、聚乙烯亚胺、纳米碳或含氨基生物分子组成的组。3.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，所述修饰皂苷具有化学结构式i：其中：
q1是h或oh；q2和q3各自独立地选自cho、ch3、ch2oh、h或缩醛基团的组分；以及r3选自h、甲基、羧基、r
4-nr
5-c(o)-、和r
4-o-组成的组，其中，r4和r5各自独立地为具有r6(ch2)
0-20-或r6[(ch2)
0-20
o
0-20
(ch2)
0-20
]
0-20
结构的直链，其中，r6是h、oh、coo(ch2)
0-6
h、coobn、c(o)nr7bn、nr7bn、obn、糖单元、苦瓜皂苷i或ii、胞壁酰二肽、单磷酰脂质a(mpl)单元、α-galcer单元、二棕榈酰-s-甘油基半胱氨酸(pamcys)单元或载体的官能团，并且其中，r7是h或烷基。4.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是羧基。5.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是具有hooc-(ch2)
6-20-结构的长链脂肪酸。6.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是具有h3c-(ch2)
6-20-o-ch2结构的烷氧基。7.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是具有ho-(ch2)
6-20-结构的长链醇。8.如权利要求7所述的修饰皂苷，其中，r4是用选自酯基、醚基、氨基、氰基、羰基、叠氮基和芳基的官能团封端的长链烷基。9.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是长链烷基r6o(ch2)
6-20-，并且其中，r6选自糖单元，所述糖单元选自由单糖、二糖和三糖组成的组。10.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是用单磷酰脂质a(mpl)封端的长链烷基。11.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，并且其中，r4是用二棕榈酰基-s-甘油基半胱氨酸(pam2cys)或三棕榈酰基-s-甘油基半胱氨酸(pam3cys)封端的长链烷基。12.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是以胞壁酰二肽单元封端的长链烷基。13.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是用α-galcer单元封端的长链烷基。14.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是用ms i单元封端的长链烷基。15.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是用msii单元封端的长链烷基。16.如权利要求1所述的修饰皂苷，其中，所述修饰皂苷选自由化学结构式a-e组成的组：
17.一种药物组合物，其包含衍生自木鳖果并具有下列化学结构式的修饰皂苷：其中：q1是h或oh；q2和q3各自独立地选自cho、ch3、ch2oh、h或缩醛基团的组分；f3和f4各自独立地为oh或乙酰基，或c3和c4的岩藻糖基单元，其中f3和f4形成环状缩酮环或环状碳酸酯；f5和ga5各自独立地选自h、甲基、羧基、r
4-nr
5-c(o)-、r
4-o-组成的组，其中，r4和r5各自独立地为具有r6(ch2)
0-20-或r6[(ch2)
0-20
o
0-20
(ch2)
0-20
]
0-20
结构的直链，其中r6是h、oh、coo(ch2)
0-6
h、coobn、c(o)nr7bn、nr7bn、obn、糖单元、苦瓜皂苷i或ii、胞
壁酰二肽、单磷酰脂质a(mpl)单元、α-galcer单元、二棕榈酰-s-甘油基半胱氨酸(pamcys)单元或载体的官能团；并且其中，r7是h或烷基；r3是h、单糖、二糖或三糖；x3是h、单糖(木糖除外)或二糖；以及ga3是h、单糖或二糖。18.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述载体选自：多胺聚合物、聚乙二醇胺、聚乙烯亚胺、纳米碳、或含氨基生物分子。19.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述修饰皂苷具有化学结构式i：其中：q1是h或oh；q2是cho、ch3、ch2oh、h或缩醛基团的组分；q3是cho、ch3、ch2oh、h或缩醛基团的组分；r3选自h、甲基、羧基、r
4-nr
5-c(o)-和r
4-o-组成的组，其中，r4和r5各自独立地为具有r6(ch2)
0-20-或r6[(ch2)
0-20
o
0-20
(ch2)
0-20
]
0-20
结构的直链，其中，r6是h、oh、coo(ch2)
0-6
h、coobn、c(o)nr7bn、nr7bn、obn、糖单元、苦瓜皂苷i或ii、胞壁酰二肽、单磷酰脂质a(mpl)单元、α-galcer单元、二棕榈酰-s-甘油基半胱氨酸(pamcys)单元或载体的官能团，并且其中，r7是h或烷基。20.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是羧基。21.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是具有hooc-(ch2)
6-20-结构的长链脂肪酸。22.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述r3为具有h3c-(ch2)
6-20-o-结构的烷氧基。23.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是具有ho-(ch2)
6-20-结构的长链醇。24.如权利要求23所述的药物组合物，其中，r4是用选自酯基、醚基、氨基、氰基、羰基、叠氮基和芳基的官能团封端的长链烷基。25.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是具有h3c-(ch2)
6-20-o-ch
2-结构的烷氧
基。26.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中r4是具有ho-(ch2)
6-20-结构的长链醇。27.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r4是用选自酯基、醚基、氨基、氰基、羰基、叠氮基和芳基的官能团封端的长链烷基。28.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是长链烷基r6o(ch2)
6-20-，并且r6选自糖单元，所述糖单元选自由单糖、二糖和三糖组成的组。29.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是以单磷酰脂质a(mpl)封端的长链烷基。30.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是以二棕榈酰基-s-甘油基半胱氨酸(pam2cys)或三棕榈酰基-s-甘油基半胱氨酸(pam3cys)封端的长链烷基。31.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是以胞壁酰二肽单元封端的长链烷基。32.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是用α-galcer单元封端的长链烷基。33.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中，r4是以msi单元封端的长链烷基。34.如权利要求17所述的药物组合物，其中，r3是r
4-nh-c(o)-，其中r4是以ms ii单元封端的长链烷基。35.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述修饰皂苷选自由化学结构式a-e组成的组：
36.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述组合物还包含至少一种免疫原。37.如权利要求36所述的药物组合物，其中，所述组合物还包含药学上可接受的载体。38.如权利要求17所述的药物组合物，所述组合物被配制用于向动物或人受试者施用。39.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述组合物还包含至少一种癌症治疗剂和药学上可接受的载体，其中，所述至少一种化学治疗剂和所述皂苷衍生物混合在药学上可接受的制剂中或彼此共价连接。40.一种当施用于动物或人类受试者时增加免疫原的免疫原性的方法，所述方法包括向所述受试者施用疫苗的步骤，所述疫苗至少包含如权利要求36所述的药物组合物。41.一种用于合成所述的皂苷衍生物的合成路线，所述合成路线包括将天然皂苷与官能化侧链分子偶联，其中，所述官能化侧链包括氨基和烃基。42.如权利要求41所述的用于合成皂苷衍生物的合成路线，其中，所述天然皂苷获自木鳖果。43.如权利要求41所述的用于合成皂苷衍生物的合成路线，其中，所述天然皂苷通过酰胺形成反应或酯形成反应与所述官能化侧链分子偶联。

技术总结
已经制备了许多基于MS和天然皂苷的疫苗佐剂候选物。MS衍生物是通过酰胺形成反应，将末端官能化的侧链并入天然皂苷MS I和II的C3葡糖醛酸单元中而制备的；QS类似物通过多步有机合成而制备的。这些非天然皂苷显示出明显不同的免疫刺激活性谱，表明侧链、三萜类核和寡糖结构域的结构一起协调了每种皂苷对免疫应答的特征性增强。答的特征性增强。答的特征性增强。


技术研发人员：王鹏飞
受保护的技术使用者：UAB研究基金会
技术研发日：2020.03.17
技术公布日：2022/2/28