合成(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷的制作方法

合成(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷
技术领域
[0001]
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种合成(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷的方法。


背景技术：

[0002]
(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷是合成莫西沙星重要原料(s,s)-2,8-二氮双环[4,3,0]壬烷的中间体。莫西沙星目前已用于临床中，莫西沙星是第四代喹诺酮类药物,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌除外)、非典型致病菌和厌氧菌有较强的抗菌作用，因此，研究(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷的有效合成方法具有重要意义。
[0003]
专利(wo9415938)公开了以2，3-二吡啶甲酸为原料，通过拆分不同的手性胺的方法制备得到(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷，方法路线如下：
[0004][0005]
该方法拆分得到(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷，未见报道另一种异构体(1r,6s)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷的回收利用方法，成本高，污染大。所以，人们一直在寻找简单、安全、高效、低成本的生产方法，从而降低药物制造费用，便于推广应用。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷的合成方法，该合成方法操作简单，反应条件温和，不对称转化率高，不对称反应的对映选择性高，成本低，具有工业实用价值。
[0007]
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案：
[0008]
提供一种合成(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷的方法，具体包括以下步骤：
[0009]
以结构式为ⅰ的n-苄基哌啶二甲酰亚胺为原料，部分氧化形成环内双键得到结构式为ⅱ的6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，在nh基团上引入吸电子基团叔丁氧羰基，得到结构式为ⅲ的6-苄基-3,4,6,7-四氢-5,7-二氧-2h-吡咯[3,4-b]吡
啶-1(5h)羧酸叔丁酯，然后利用手性催化剂对环内双键进行不对称催化加氢得到结构式为ⅳ的(4ar,7as)-6-苄基-八氢-5,7-二氧吡咯[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯，最后脱掉叔丁氧羰基，即得结构式为
ⅴ
的(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷，反应式表示如下：
[0010][0011]
所述手性催化剂为化合物a，b，c中的任一个，化合物a，b，c的结构式如下：
[0012][0013]
按上述方案，具体步骤如下：
[0014]
1)将结构式为ⅰ的n-苄基哌啶二甲酰亚胺溶于溶剂中，冰浴下加入氧化剂，然后在室温下进行氧化反应3-6小时，形成环内双键得到结构式为ⅱ的6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(ii)，其中n-苄基哌啶二甲酰亚胺与氧化剂的摩尔比为1：1-5，后处理除去多余氧化剂用于下一步反应，反应式为：
[0015][0016]
2)将步骤1)得到的结构式为ⅱ的6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮溶于合适的溶剂中，在碱催化剂存在下冰浴条件下加入碳酸叔丁酯，然后常温反应3-10小时，在步骤1)所得的环内双键邻位的nh上引入叔丁氧羰基(boc)，后处理得到结构式为ⅲ的6-苄基-3,4,6,7-四氢-5,7-二氧-2h-吡咯[3,4-b]吡啶-1(5h)羧酸叔丁酯；其中结构式为ⅱ的6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮、碱催化剂和碳酸叔丁酯的摩尔比为1：0.1-1：1-2，反应式为：
2h-吡咯[3,4-b]吡啶-1(5h)羧酸叔丁酯与溶剂的重量体积比是1g：3-5ml。
[0027]
按上述方案，所述步骤3)为：加入手性催化剂，按氢化反应要求抽真空、用氮气和氢气各换气多次，充氢气至20-80公斤，反应至体系不再吸收氢气即可停止。
[0028]
按上述方案，所述步骤4)所用溶剂为乙腈、thf、dmf、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、水、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或两种；所用酸催化剂为三氟乙酸、盐酸、氢溴酸；酸催化反应完成后，浓缩至干，残留物加入水和合适的有机溶剂或直接加水，然后用氨水调ph至8以上，使用有机溶剂对水相进行多次萃取，合并有机层，干燥，浓缩即得结构式为
ⅴ
的(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷；萃取用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、mtbe或ea。
[0029]
本发明以n-苄基哌啶二甲酰亚胺为原料，利用原料中两个羰基的吸电子作用，使得邻位碳上的氢的活性增强，在温和的条件下便可通过氧化剂氧化得到环内双键，即不对称催化氢化的反应位点。由于环内双键所处位置的空间位阻问题，对手性催化剂的手性诱导能力和催化活性带来十分大的挑战。在本发明中，所选用手性铱催化剂目前仅被报道用于直链上双键的不对称加成，本次首次使用于具有空间位阻的环内双键的不对称加氢也得到了良好的效果。在反应路线的设计上，利用环内双键邻位的亚氨基引入boc吸电子基团，降低双键的电子云密度，进一步促进反应的进行，降低位阻效应带来的产率低下的弊端。最后仅通过常规脱boc便可得到对应选择性高的目标产物。与现有技术相对比，本发明可以得到96％以上不对称转化率，以及ee值可达99.5％，在产率和对映选择性上具有较大的优势。
[0030]
本发明的有益效果为：
[0031]
1.本发明通过部分氧化得到环内双键、双键邻位引入吸电子基boc、环内双键的不对称催化加氢、脱去吸电子基boc简单的四步反应，即可得到单一的不对称目标产物；本发明以化合物n-苄基哌啶二甲酰亚胺(i)为原料，一方面可在温和条件下经部分氧化得到环内双键，提供后面不对称催化加氢反应的反应位点，另一方面，可利用所得环内双键邻位的nh引入吸电子基团boc，从而活化环内双键，增加不对称催化加氢反应的产率和对映选择性，环内双键的不对称催化加氢转化率高，可达96％以上，不对称反应的对映选择性高，ee值可达99.5％。
[0032]
2.本发明合成方法反应条件温和，原料廉价易得，操作简单，工艺成本低，具有工业实用价值。
具体实施方式
[0033]
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
[0034]
下面实施例中用到的催化剂a，b，c的结构式分别如下：
[0035]
[0036]
实施例1：
[0037]
合成(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷，通过下述步骤实现：
[0038]
1)6-苄基-1,2,3，4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(ii)的制备
[0039]
向250ml单口瓶中加入n-苄基哌啶二甲酰亚胺(i)(fw＝244，24.4g,0.1mol)，丙酮和水(1:1,100ml)搅拌溶解，在冰浴冷却下，缓慢加入高锰酸钾(fw＝158，15.8g,0.1mol)，加毕，室温反应5小时，tlc跟踪反应毕，减压浓缩移除溶剂，残留物加入dcm(50ml)和水(50)，萃取分层，水层用dcm(10ml*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干用于下步反应。核磁数据如下：
[0040]1h nmr(400m hz,cdcl3)δ(ppm):1.59(m),1.96(m),2.65(m),4.74(s),7.06(d),7.07(d),7.14(dd)。
[0041]
13
c nmr(100.61m hz,cdcl3)δ(ppm):22.1,22.6,42.1,42.4,60.4,74.2,123.3,126.8,127.0,128.6,141.7,148.8。
[0042]
2)6-苄基-3,4,6,7-四氢-5,7-二氧-2h-吡咯[3,4-b]吡啶-1(5h)羧酸叔丁酯(iii)的制备
[0043]
将步骤1)中得到的6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(ii)溶于100mlthf中，加入tea(9.6g,0.095),冰浴冷却下，加入碳酸叔丁酯(fw＝174,16.44g,1.05eq)，加完后升温至室温反应8小时，tlc跟踪原料反应完，浓缩回收thf，残留物加入dcm(50ml)和水(50ml)萃取，静置分层，有机层用dcm(5ml*3)萃取，合并有机层，干燥，浓缩至干得浅黄色固体33.0g(两步总收率96.5％)。核磁数据如下：
[0044]1h nmr(400m hz,cdcl3)δ(ppm):1.40(s),1.59(m),1.96(m),2.96(m),4.74(s),7.06(d),7.07(dd),7.14(d)。
[0045]
13
c nmr(100.61m hz,cdcl3)δ(ppm):19.3,44.9,22.6,28.5,42.1,79.9,125.5,126.8,127.0,128.6,135.8,141.7,148.9,160.4,174.2。
[0046]
3)(4ar 7as)-6-苄基-八氢-5，7-二氧吡咯[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(iv)的制备
[0047]
向小型高压釜中加入6-苄基-3,4,6,7-四氢-5,7-二氧-2h-吡咯[3,4-b]吡啶-1(5h)羧酸叔丁酯(iii)(fw＝342,3.42g,0.01mol)，催化剂a(fw＝831,0.5mol％),dcm(10ml)，按加氢反应换气三次，换后将反应釜氢气压力充到80公斤大气压，30℃反应24小时，反应不再吸氢后，将反应釜按氢化操作排气，反应液减压浓缩至干，残留物中加入mtbe(5ml),搅拌析出浅黄色固体，过滤，干燥得3.38g(fw＝344，收率为98.3％)。核磁数据如下：
[0048]1h nmr(400m hz,cdcl3)δ(ppm):1.40(s),1.45-1.56(m),1.63-1.87(m),3.29-3.40(t),3.34(m),4.74(s),4.82(d),7.06(d),7.07(dd),7.14(d)。
[0049]
13
c nmr(100.61m hz,cdcl3)δ(ppm):22.1,24.9,28.5,35.7,42.1,43.1,55.9,79.8,126.8,127.0,128.6,141.7,157.7,172.5,175.7。
[0050]
产品hplc分析，hplc分析条件：
[0051]
柱：chiralcel ad-h,250
×
4.6mm
[0052]
流动相：正己烷/异丙醇＝99：1(体积比)
[0053]
流速：1.0ml/min
[0054]
柱温：25℃
[0055]
保留时间：(s,s)-构型11min和(r,r)-构型12.5min
[0056]
ee％＝93.3％
[0057]
4)(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷的制备
[0058]
称取(4ar,7as)-6-苄基-八氢-5,7-二氧吡咯[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(fw＝344，3g,0.0087mol)加入到烧瓶中，加入二氧六环(10ml)搅拌溶解，缓慢滴加浓盐酸(3ml)的二氧六环溶液(8ml)，加毕，室温反应3小时，tlc跟踪反应至完全，减压浓缩至干，向残留物中加入dcm(10ml)和水(10ml)，搅拌溶解，用氨水调节溶液ph至8以上，萃取静止分层，水层用dcm(5ml*3)萃取，有机层合并干燥，浓缩得浅黄色固体1.97g(收率93％)。核磁数据如下：
[0059]1h nmr(400m hz,cdcl3)δ(ppm):1.45-1.55(m),2.69-2.79(m),1.82-1.87(m),2.95(t),3.85(t),4.34(s),7.06(d),7.07(dd),7.14(dd)。
[0060]
13
c nmr(100.61m hz,cdcl3)δ(ppm):24.9,38.5,42.1,45.1,58.6,126.8.127.0,128.6,141.7,172.5,175.7。
[0061]
实施例2：
[0062]
合成(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷，通过下述步骤实现：
[0063]
1)6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(ii)的制备
[0064]
向250ml单口瓶中加入n-苄基哌啶二甲酰亚胺(i)(fw＝244，24.4g,0.1mol)，甲苯(100ml)搅拌溶解，在冰浴冷却下，缓慢加入二氧化猛(fw＝158,15.8g,0.1mol)，加毕，室温反应5小时，tlc跟踪反应毕，过滤，减压浓缩移除溶剂，残留物加入dcm(50ml)和水(50ml)，萃取分层，水层用dcm(10ml*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留用于下步反应。
[0065]
2)6-苄基-3,4,6,7-四氢-5,7-二氧-2h-吡咯[3,4-b]吡啶-1(5h)羧酸叔丁酯(iii)的制备
[0066]
将步骤1)中得到的6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(ii)溶于100mlthf中，加入n，n-二甲基氨基吡啶(11.6g,0.095mol),冰浴冷却下，加入碳酸叔丁酯(fw＝174,16.44g,1.05eq)，加完后升温至室温反应8小时，tlc跟踪原料反应完，浓缩回收thf，残留物加入dcm(50ml)和水(50ml)萃取，静置分层，有机层用dcm(5ml*3)萃取，合并有机层，干燥，浓缩至干得浅黄色固体33.1g(两步总收率96.8％)。
[0067]
3)(4ar,7as)-6-苄基-八氢-5，7-二氧吡咯[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(iv)的制备
[0068]
向小型高压釜中加入6-苄基-3，4，6，7-四氢-5，7-二氧-2h-吡咯[3,4-b]吡啶-1(5h)羧酸叔丁酯(iii)(fw＝342,3.42g,0.01mol)，催化剂b(fw＝859,0.5mol％),dcm(10ml)，按加氢反应换气三次，换后将反应釜氢气压力充到80公斤大气压，30℃反应24小时，反应不再吸氢后，将反应釜按氢化操作排气，反应液减压浓缩至干，残留物中加入mtbe(5ml),搅拌析出浅黄色固体，过滤，干燥得3.33g(fw＝344，收率为97.4％)。产品经手性hplc分析，ee％＝97.3％。
[0069]
4)(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷的制备
[0070]
称取(4ar,7as)-6-苄基-八氢-5,7-二氧吡咯[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(fw＝344，3g,0.0087mol)加入到烧瓶中，加入乙酸乙酯(10ml)搅拌溶解，缓慢滴加浓盐酸(3ml)的甲醇溶液(8ml)，加毕，室温反应3小时，tlc跟踪反应至完全，减压浓缩至干，向残留物中加入dcm(10ml)和水(10ml)，搅拌溶解，用氨水调节溶液ph至8以上，萃取静止分层，水层用dcm(5ml*3)萃取，有机层合并干燥，浓缩得浅黄色固体1.99g(收率93.9％)。
[0071]
实施例3：
[0072]
合成(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷，通过下述步骤实现：
[0073]
1)6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(ii)的制备
[0074]
向250ml单口瓶中加入n-苄基哌啶二甲酰亚胺(i)(fw＝244,24.4g,0.1mol),dcm(100ml)搅拌溶解，在冰浴冷却下，缓慢加入三氧化铬(fw＝100,10.0g,0.1mol)，加毕，室温反应5小时，tlc跟踪反应毕，过滤，滤液中水(50ml)，萃取分层，水层用dcm(10ml*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留用于下步反应。
[0075]
2)6-苄基-3,4,6,7-四氢-5,7-二氧-2h-吡咯[3,4-b]吡啶-1(5h)羧酸叔丁酯(iii)的制备
[0076]
将步骤1)中得到的6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(ii)溶于100ml甲苯中，加入n，n-二甲基氨基吡啶(11.6g,0.095mol),冰浴冷却下，加入碳酸叔丁酯(fw＝174,16.44g,1.05eq)，加完后升温至室温反应8小时，tlc跟踪原料反应完，向反应液中加入水(50ml)萃取，静置分层，有机层用甲苯(10ml*3)萃取，合并有机层，干燥，浓缩至干得浅黄色固体33.3g(两步总收率97.4％)。
[0077]
3)(4ar,7as)-6-苄基-八氢-5,7-二氧吡咯[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(iv)的制备
[0078]
向小型高压釜中加入6-苄基-3,4,6,7-四氢-5,7-二氧-2h-吡咯[3,4-b]吡啶-1(5h)羧酸叔丁酯(iii)(fw＝342,3.42g,0.01mol)，催化剂c(fw＝891,0.5mol％),dcm(10ml)，按加氢反应换气三次，换后将反应釜氢气压力充到80公斤大气压，30℃反应24小时，反应不再吸氢后，将反应釜按氢化操作排气，反应液减压浓缩至干，残留物中加入mtbe(5ml),搅拌析出浅黄色固体，过滤，干燥得3.30g(fw＝344，收率为96.5％)。产品经手性hplc分析，ee％＝99.3％。
[0079]
4)(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷的制备
[0080]
称取(4ar,7as)-6-苄基-八氢-5,7-二氧吡咯[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(fw＝344，3g,0.0087mol)加入到烧瓶中，加入二氯甲烷(10ml)搅拌溶解，缓慢滴加三氟乙酸(3ml)的二氯甲烷溶液(8ml)，加毕，室温反应3小时，tlc跟踪反应至完全，向反应液中加入水(10ml)，搅拌溶解，用氨水调节溶液ph至8以上，萃取静止分层，水层用dcm(5ml*3)萃取，有机层合并干燥，浓缩得浅黄色固体1.95g(收率92.9％)。
[0081]
实施例4：
[0082]
合成(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷，通过下述步骤实现：
[0083]
1)6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(ii)的制备
[0084]
向250ml单口瓶中加入n-苄基哌啶二甲酰亚胺(i)(fw＝244，24.4g，0.1mol),dcm
(100ml)搅拌溶解，在冰浴冷却下，缓慢加入二氯铬酰吡啶配合物(fw＝234，23.4g，0.1mol)，加毕，室温反应5小时，tlc跟踪反应毕，过滤，滤液中水(50ml)，萃取分层，水层用dcm(10ml*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留用于下步反应。
[0085]
2)6-苄基-3,4,6,7-四氢-5,7-二氧-2h-吡咯[3,4-b]吡啶-1(5h)羧酸叔丁酯(iii)的制备
[0086]
将步骤1)中得到的6-苄基-1,2,3,4-四氢-6h-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(ii)溶于100ml甲苯中，加入n，n-二甲基氨基吡啶(11.6g,0.095mol),冰浴冷却下，加入碳酸叔丁酯(fw＝174,16.44g,1.05eq)，加完后升温至室温反应5小时，tlc跟踪原料反应完，向反应液中加入水(50ml)萃取，静置分层，有机层用甲苯(10ml*3)萃取，合并有机层，干燥，浓缩至干得浅黄色固体33.1g(两步总收率96.8％)。
[0087]
3)(4ar,7as)-6-苄基-八氢-5，7-二氧吡咯[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(iv)的制备
[0088]
向小型高压釜中加入6-苄基-3,4,6,7-四氢-5,7-二氧-2h-吡咯[3,4-b]吡啶-1(5h)羧酸叔丁酯(iii)(fw＝342,3.42g,0.01mol)，催化剂c(0.5mol％),dcm(10ml)，按加氢反应换气三次，换后将反应釜氢气压力充到80公斤大气压，30℃反应24小时，反应不再吸氢后，将反应釜按氢化操作排气，反应液减压浓缩至干，残留物中加入mtbe(5ml),搅拌析出浅黄色固体，过滤，干燥得3.33g(fw＝344，收率为96.8％)。产品经手性hplc分析，ee％＝99.5％。
[0089]
4)(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷的制备
[0090]
称取(4ar,7as)-6-苄基-八氢-5,7-二氧吡咯[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(fw＝344，3g,0.0087mol)加入到烧瓶中，加入二氧六环(10ml)搅拌溶解，缓慢滴加浓盐酸(3ml)的二氧六环溶液(8ml)，加毕，室温反应3小时，tlc跟踪反应至完全，减压浓缩至干，向残留物中加入dcm(10ml)和水(10ml)，搅拌溶解，用氨水调节溶液ph至8以上，萃取静止分层，水层用dcm(5ml*3)萃取，有机层合并干燥，浓缩得浅黄色固体1.98g(收率93.4％)。
[0091]
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
[0092]
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本技术中引为参考，就如同每一篇文献被单独引用为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的精神和范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。