用于减轻疼痛的布洛芬与曲马多的组合的制作方法

1.本发明涉及新的药物组合，其特别地可用于中度至重度疼痛的治疗管理。


背景技术：

2.疼痛是一种痛苦的感觉，其对患者的生命质量具有深远的影响。疼痛管理可能是医疗保健专业人员面临的最重要挑战之一，也是当前医学研究的主要课题之一。
3.疼痛可被定义为包括感觉、情感、认知和社会成分的与实际或潜在组织损伤相关的痛苦经历(williams等，pain 2016，157，2420-23)。
4.疼痛的病因可多种多样，例如，可以是由于受伤或由于潜在的疾病或病症，无论是恶性的还是非恶性的，或者可以是外科手术干预的结果。
5.疼痛的其他分类区分伤害性疼痛和神经性疼痛，伤害性疼痛是对损伤的正常身体响应，神经性疼痛是由影响中枢或周围神经系统的病变引起。此外，伤害性疼痛的两种主要类型是躯体痛和内脏痛；躯体痛是指对包括皮肤、肌肉和骨的肌肉骨骼系统的损伤，而内脏痛则与内部器官组织相关，并且可间接感受到。疼痛也常常与炎性响应有关。
6.就疼痛的持续时间而言，疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛一般持续时间短，一般最多几周，响应于组织创伤而发生，并且随着潜在损伤或疾病的愈合而减弱，因此急性疼痛对损伤的可能性或程度具有警告功能。相反，慢性疼痛是持续超过正常愈合时间并因此缺乏生理性伤害感受的急性警告功能的疼痛。
7.急性疼痛的一个常见原因是手术创伤，而急性术后疼痛是导致经历手术之患者恢复延迟的因素之一。
8.非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug，nsaid)是治疗急性和慢性疼痛二者最常开处方的药物，其中布洛芬可能是最广泛使用的镇痛药之一。
9.据认为，布洛芬与大多数nsaid一样，通过抑制主要负责前列腺素合成的环氧合酶(cyclooxygenase，cox)来发挥其镇痛作用。虽然布洛芬比其他nsaid更安全，但它也会引起一些不期望的不良作用，例如胃病和胃出血等。
10.使用nsaid作为镇痛剂的另一个缺点是它们有时不足以充分减轻一定强度的疼痛。
11.根据几项比较临床试验的结果，盐、例如与精氨酸(精氨酸布洛芬)、赖氨酸(赖氨酸布洛芬)的盐或钠盐形式的布洛芬比标准布洛芬(酸性形式)更有优势，因为据报道，它能提供更迅速的镇痛起效以及更优异的镇痛作用(moore等.faster，higher，stronger？evidence for formulation and efficacy for ibuprofen in acute pain.pain 2013，155(1)，14-21)。
12.此外，据报道，与布洛芬相比，精氨酸布洛芬引起更少的胃内窥镜病变，并且与显著更低的临床不良作用率相关，这可以通过精氨酸诱导no合成提高来解释(gallego-sand
í
n等，effect of ibuprofen on cyclooxygenase and nitric oxide synthase of gastric mucosa；correlation with endoscopic lesions and adverse reactions，
dig.dis.sci.，2004，49(9)，1538-44)。
13.另一类经常用于疼痛管理的药物是阿片类。阿片类镇痛剂在管理重度疼痛方面的效力被广泛认可。
14.例如，曲马多是具有阿片类激动剂特性的中枢作用镇痛剂，其常用于治疗慢性或急性来源的中度至重度疼痛。其作用机制实际上是双重的，因为其作用于以低亲和力与其结合的μ阿片受体，并且另一方面其抑制去甲肾上腺素和血清素的再摄取(j pharmacol.exp.ther.，1992，260(1)，275-85)。
15.尽管阿片类具有优异的镇痛效力，但施用阿片类治疗疼痛与许多不良作用有关，例如胃肠性(例如恶心或呕吐)或影响中枢神经系统(例如呼吸抑制、认知损害、幻觉或异常性疼痛)、或心血管系统(例如，低血压或心动过缓)或皮肤，以及激素或免疫学不良作用。(arthur等，safe opioid use.management of opioid-related adverse effects and aberrant behaviors，hematol.oncol.clin.n.am.，2018，32，387-403)。
16.因此，保健人员在将阿片类开处方用于减轻疼痛时必须仔细权衡与阿片类相关的风险和益处。与阿片类相关的潜在风险在术前和术后疼痛的治疗中尤其受到关注，在术前和术后疼痛的治疗中有效且安全的疼痛减轻至关重要。
17.降低与阿片类相关的不良作用的风险的一种方法是尽可能降低推荐剂量，但这种剂量降低应不以牺牲治疗效力为代价。
18.用于最大化镇痛药物的效力并降低不良作用的一种策略是具有不同作用机制的镇痛剂的适当组合。特别是，nsaid与阿片类的一些组合可提供协同效应，从而使效力最大化并降低副作用。
19.特别地，曲马多与不同nsaid的组合在现有技术中被报道为用于疼痛管理的有效策略。
20.这样的组合的协同作用允许降低曲马多的量，同时维持良好的镇痛作用。
21.然而，对组合中每种药物进行剂量调整以在维持镇痛作用的同时最小化不良作用并不是一个小问题。即使出于安全原因希望最小化阿片类曲马多的量，但维持最大镇痛作用仍然是重要的。
22.数种包含曲马多与nsaid的组合的药物产品是可市售的，这些药物产品利用了该组合的协同作用。因此，例如，和是包含75mg盐酸曲马多与25mg右酮洛芬的组合的膜包衣片剂。推荐剂量为一片，最小给药间隔为8小时。
23.组合药物的另一些实例是和其是包含盐酸曲马多与扑热息痛的组合的膜包衣片剂。推荐剂量为：初始剂量两片，相当于75mg曲马多和650mg扑热息痛，给药间隔不少于6小时，并且最大日剂量为300mg盐酸曲马多和2600mg扑热息痛。
24.欧洲专利申请ep2474309-a1中公开了包含精氨酸布洛芬与盐酸曲马多的固定剂量组合的药物组合物，其被认为对治疗疼痛有用。具体地，公开了包含400mg布洛芬、75mg盐酸曲马多和340mg精氨酸的膜包衣片剂和经口颗粒剂。
25.值得注意的是，迄今为止在欧洲国家批准的所有含有与另一镇痛剂组合的曲马多的医药产品中，盐酸曲马多的最小剂量为75mg。此外，在曲马多专科中，盐酸曲马多的推荐剂量为100mg，并且绝不会低于50mg。
26.尽管目前有用于疼痛管理的替代方案，但仍然需要具有良好治疗效力和较少不良
作用的另外的镇痛药物。
27.发明目的
28.本发明的目的是用于治疗疼痛的可药用盐形式的布洛芬与曲马多或其可药用盐以特定剂量的组合。
29.本发明的另一个目的是药物组合物，其包含特定剂量的可药用盐形式的布洛芬和曲马多或其药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。
附图说明
30.图1表示根据实施例1中描述的比较临床试验的结果的使用视觉模拟量表(visual analogue scale，vas)在0至100mm(或0至10cm)范围内测量的疼痛强度的演变，其中将经受牙科手术后中度至重度疼痛的患者用以下静脉内治疗：37.5mg盐酸曲马多和400mg布洛芬(作为精氨酸布洛芬)的组合(第1组)；或75mg盐酸曲马多和400mg布洛芬(作为精氨酸布洛芬)的组合(第2组)；或100mg盐酸曲马多(第3组)；或安慰剂(第4组)。图中显示的vas值是每组的平均值。时间点0表示对患者施用治疗时的起点。
31.发明详述
32.本发明的目的是用于在人中治疗疼痛的可药用盐形式的布洛芬与曲马多或其可药用盐的组合，其特征在于，该组合中布洛芬的剂量为350mg至450mg，以及该组合中曲马多或其可药用盐的剂量为35mg至40mg，以盐酸曲马多的当量表示。
33.本发明的作者已经开发了布洛芬与曲马多的特定组合，其中两种药物的协同镇痛作用被最大化。令人惊讶的是，使用显著低剂量的曲马多(迄今为止被认为是亚治疗)的这种组合的镇痛作用甚至比使用布洛芬与更高剂量曲马多的组合实现的镇痛作用更有效。该发现是特别有价值且出人意料的，其允许同时提高镇痛作用并降低与以临床实践中常用的剂量使用曲马多相关的潜在不良作用。
34.本发明的目的还可以限定为在有此需要的人对象中治疗疼痛的方法，其包括向所述对象施用可药用盐形式的布洛芬与曲马多或其可药用盐的组合，其中该组合中布洛芬的剂量为350mg至450mg，并且该组合中曲马多或其可药用盐的剂量为35mg至40mg，以盐酸曲马多的当量表示。
35.在本说明书中以及在权利要求书中，除非上下文另有明确指示，否则通常没有数量词修饰的名词意指也包括复数形式。此外，前面有术语“约/大约”的数值意在包括在该值上下的特定变化，即所述量的变化或
±
2％。由下端点和上端点限定的数字范围意指也包括所述端点。
36.曲马多
37.曲马多是物质(
±
)-顺-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的国际非专利名称(international nonproprietary name，inn)。
[0038]
曲马多是具有多模式作用机制的中枢作用镇痛化合物，因为其可作为μ-阿片受体的激动剂以及作为血清素(5-ht)和去甲肾上腺素(ne)再摄取抑制剂起作用。此外，其代谢物氧去甲基曲马多对μ-阿片受体也有活性。
[0039]
曲马多分子具有两个手性中心，因此其可以四种不同的立体异构形式存在，对应于两对对映体，即(1r，2r)和(1s，2s)(顺式)，和(1r，2s)和(1s，2r)(反式)。
[0040]
在本发明的范围内，术语曲马多包括任何顺式，包括任何立体异构体、立体异构体以任意比例的混合物，以及尤其是外消旋体，即(1r，2r)和(1s，2s)立体异构体的外消旋(1∶1)混合物。
[0041]
曲马多是含有胺基团的碱性化合物。曲马多的可药用盐包括其酸加成盐，包括其任何溶剂合物和结晶形式。
[0042]
曲马多的可药用加成盐可以通过本领域技术人员公知的常规方法使用可药用的、基本上无毒的有机或无机酸来制备。合适的酸包括盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、水杨酸和邻苯二甲酸等。优选地，使用盐酸。
[0043]
在一个优选的实施方案中，曲马多是盐酸盐的形式。
[0044]
在一个特别优选的实施方案中，曲马多是外消旋曲马多的盐酸盐的形式。
[0045]
曲马多可从多种来源购得，也可按照美国专利3,652,589中公开的方法制备。
[0046]
在本说明书以及权利要求书中，曲马多或其可药用盐的所述量始终以盐酸曲马多的当量表示，即使曲马多作为游离碱或以其他盐的形式使用也如此。例如，当以盐酸曲马多的当量表示时，32.9mg的曲马多游离碱为37.5mg。
[0047]
布洛芬
[0048]
布洛芬是化合物(rs)-2-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙酸的国际非专利名称(inn)。
[0049]
布洛芬是属于非甾体抗炎药(nsaid)的组的药物，其具有镇痛、解热和抗炎特性。
[0050]
布洛芬分子具有一个手性中心，因此其可以以两种对映体形式存在。在本发明的范围内，术语布洛芬包括其外消旋形式的布洛芬((r，s)-布洛芬)、布洛芬的(s)对映体((s)-布洛芬)以及布洛芬的(r)和(s)对映体以任意比例的混合物，优选(s)形式富集的。优选地，用于本发明的布洛芬选自(r，s)-布洛芬和(s)-布洛芬。更优选地，是外消旋(r，s)-布洛芬。
[0051]
布洛芬是可商购的，也可以例如根据英国专利申请gb-a-971700中描述的操作制备。布洛芬以其对映体的拆分在例如brushan等.resolution of enantiomers of ibuprofen by liquid chromatography：areview，biomed.chromatogr.，1998，12(6)，309的文章中进行了描述。
[0052]
布洛芬是包含羧酸部分的酸性分子。在本发明中，布洛芬以其可药用盐的形式使用。
[0053]
在本发明的一个实施方案中，布洛芬的可药用盐选自与精氨酸的盐(精氨酸布洛芬)、与赖氨酸的盐(赖氨酸布洛芬)和布洛芬钠。
[0054]
在本发明的另一个实施方案中，布洛芬的可药用盐选自精氨酸布洛芬和赖氨酸布洛芬。
[0055]
在本发明的一个优选实施方案中，布洛芬是与精氨酸的盐(精氨酸布洛芬)的形式。
[0056]
当布洛芬是与精氨酸的盐的形式时，根据本发明的药物组合物可以使用预先形成的精氨酸布洛芬盐以常规方式制备，或独立使用布洛芬和精氨酸作为组合物的单独成分制备。后一种选择允许布洛芬和精氨酸不像在使用预先制备的盐的情况下出现的那样处于固定的1∶1化学计量摩尔比。
[0057]
因此，在本发明的背景下，术语精氨酸布洛芬或与精氨酸的盐的形式的布洛芬用
于表示布洛芬与精氨酸以任何摩尔比一起施用。通常，布洛芬：精氨酸的摩尔比为1.2∶1至1∶1.2，优选为1∶1至1∶1.2，还更优选为1∶1.05至1∶1.1。
[0058]
当精氨酸布洛芬以预先形成的盐的形式使用时(因此，摩尔比为1∶1)，所述盐可以例如如西班牙专利申请es435416中所述来制备。
[0059]
另一方面，精氨酸是α-氨基酸，其在自然界中以其对映体形式l存在。在本发明的背景下，术语精氨酸包括其任何对映体形式：l-精氨酸、d-精氨酸及其混合物。优选地，精氨酸是l-精氨酸的形式。
[0060]
精氨酸可以从多种来源商购获得。
[0061]
在本发明的另一个实施方案中，布洛芬是与赖氨酸的盐(赖氨酸布洛芬)的形式。
[0062]
当布洛芬是与赖氨酸的盐的形式时，根据本发明的药物组合物可以使用预先形成的赖氨酸布洛芬盐以常规方式制备，或独立使用布洛芬和赖氨酸作为组合物的单独成分制备。后一种选择允许布洛芬和赖氨酸不像在使用预先制备的盐的情况下出现的那样处于固定的1∶1化学计量摩尔比。
[0063]
因此，在本发明的背景下，术语赖氨酸布洛芬或与赖氨酸的盐的形式的布洛芬用于表示布洛芬与赖氨酸以任何摩尔比一起施用。通常，布洛芬∶赖氨酸的摩尔比为1.2∶1至1∶1.2，优选为1.1∶1至1∶1.1，还更优选为约1∶1。
[0064]
当赖氨酸布洛芬以预先形成的盐的形式使用时(因此，摩尔比为1∶1)，所述盐可以例如如西班牙专利申请es435416中所述来制备。
[0065]
赖氨酸是α-氨基酸，其在自然界中以其对映体形式l存在。在本发明的背景下，术语赖氨酸包括其任何对映体形式：l-赖氨酸、d-赖氨酸及其混合物。优选地，赖氨酸是l-赖氨酸的形式。
[0066]
赖氨酸也可以从多种来源商购获得。
[0067]
在本说明书以及权利要求书中，布洛芬盐的所述量始终以布洛芬游离酸的重量表示。例如，737.8mg精氨酸布洛芬(1∶1摩尔比)对应于400.0mg布洛芬游离酸。
[0068]
组合治疗
[0069]
根据本发明的治疗用途是基于可药用盐形式的布洛芬与曲马多或其可药用盐的组合的显著镇痛作用，其中：
[0070]-该组合中布洛芬的剂量为350mg至450mg，优选为360mg至440mg，更优选为370mg至430mg，还更优选为380mg至420mg，还更优选为390mg至410mg，还更优选地，剂量为约400mg并且还更优选为400mg；
[0071]-该组合中曲马多或其可药用盐以盐酸曲马多的当量表示的剂量为35mg至40mg，优选为36mg至39mg，更优选为约37.5mg并且还更优选为37.5mg；
[0072]
并且其中布洛芬盐优选选自精氨酸布洛芬、赖氨酸布洛芬和布洛芬钠中，更优选选自精氨酸布洛芬和赖氨酸布洛芬，还更优选地为精氨酸布洛芬，以及还更优选地为其中精氨酸的量使得布洛芬∶精氨酸的摩尔比为1.2∶1至1∶1.2、更优选为1∶1至1∶1.2并且还更优选为1∶1.05至1∶1.1的精氨酸布洛芬。
[0073]
在本说明书以及权利要求书中使用的术语“剂量”是指在单次施用中施用于患者的药物组合中两种药物的治疗有效量(重量)。
[0074]
这种剂量可以重复一次或更多次，这取决于治疗需要，和/或根据每种特定情况下
的医学处方。当施用重复剂量时，剂量之间的时间间隔通常为约4小时至约8小时；例如，剂量之间的时间间隔可以为约4小时、或约6小时、或约8小时。其他甚至更低频率的施用方案，即，剂量之间具有更长的时间间隔，也包括在本发明的范围内，因此可以根据疼痛的强度和持续时间调整剂量以满足特定的治疗要求。
[0075]
使用根据本发明的组合的治疗的持续时间可以广泛变化，这取决于所治疗的疼痛的类型和持续性，并且可以由执业医师针对每种特定情况容易地调整，这是本领域的常见作法。通常，治疗的持续时间可以从单次施用到数天例如如1、2、3、4、5、6或7天、或长达数周、或数月的重复施用不等。
[0076]
根据本发明的组合的每种剂量可以以优选的独特药物组合物施用，所述药物组合物包含两种药物的固定剂量组合，两种药物即为可接受盐形式的布洛芬和曲马多或其可药盐；或者，作为替代地，两种药物可以伴随施用，但使用两种独立的药物剂型，即一种用于可药用盐形式的布洛芬，一种用于曲马多或其可药用盐。伴随施用是指基本上同时施用或以短时间间隔、例如一般少于5分钟连续施用。
[0077]
在单一施用中使用固定剂量组合通常是优选的，因为该施用更容易，从而促进药物依从性并提高药物安全性。
[0078]
根据本发明的组合可以通过任何合适的施用形式施用，即通过经口途径或通过静脉内注射进行施用。
[0079]
在本发明的一个优选的实施方案中，所述组合通过经口途径施用。
[0080]
在本发明的另一个优选实施方案中，所述组合静脉内施用。
[0081]
在本发明的另一个实施方案中，可药用盐形式的布洛芬经口施用，并且曲马多或其可药用盐静脉内施用。
[0082]
在本发明的另一个实施方案中，可药用盐形式的布洛芬静脉内施用，曲马多或其可药用盐经口施用。
[0083]
根据本发明的组合旨在用于治疗疼痛。在这种情况下，表述疼痛治疗具有医学领域中通常的含义，即，其包括消除疼痛的感觉，或降低疼痛强度，或防止出现可预见的疼痛。
[0084]
根据本发明的疼痛治疗是指对经受疼痛或容易经受疼痛的对象进行治疗，其中术语“对象”是指人。
[0085]
由于疼痛是一种主观体验，不可能以完全客观的方式测量疼痛强度，并且因此，通常使用患者自我报告测量来测量疼痛强度。在可用于测量疼痛强度的评定量表中有视觉模拟量表(vas)、数字评定量表(numeric rating scale，nrs)和言语评定量表(verbal rating scale，vrs)，例如，如用于治疗疼痛的药物的临床开发指南(guideline on the clinical development of medicinal products intended for the treatment of pain)(ema/chmp/970057/2011)中所公开的。
[0086]
特别地，视觉模拟量表(vas)可用于测量疼痛强度。其是基于代表从“无疼痛”(0mm)作为一个端点到“可想象的最严重疼痛”(100mm)作为另一个端点的10cm(或100mm)线的连续变量。
[0087]
实施例1示出了对在牙科手术之后、即在手术拔除至少两颗第三磨牙之后经受中度至剧烈疼痛的患者的比较临床试验的结果，在所述至少两颗第三磨牙中至少一颗为下位的，并且至少一颗为阻生的，涉及骨移除，这如ema/chmp/970057/2011指南中公开的是中度
至重度急性疼痛的公认模型。
[0088]
值得注意的是，尽管纳入试验的患者的vas截止值为≥55mm，所有组在开始治疗之前在0时的基础vas值为约70mm，即接受测定的患者经受特别严重的疼痛。
[0089]
如实施例1中所公开的，令人惊讶地发现，用精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400/37.5mg组合治疗的患者(第1组)的疼痛减轻优于用含有两倍量曲马多的类似组合(即400/75mg)治疗的患者(第2组)(参见图1)。实际上，完全令人惊讶和出乎意料的是，与精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400/75mg组合相比，精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400/37.5mg组合提供更好的疼痛减轻。
[0090]
还特别显著的是，使用本发明组合(400/37.5mg布洛芬/曲马多，第1组)所实现的疼痛减轻远远优于单独使用远远更高剂量的曲马多(100mg盐酸曲马多，第3组)所获得的减轻，后者是目前管理急性重度疼痛的标准策略之一。
[0091]
虽然急性和慢性疼痛之间没有明确的界限，但急性疼痛被认为是适应性的，因为它具有警告功能，持续时间短(通常最多数周)并且随着潜在损伤或疾病的愈合而减弱(例如术后疼痛)。
[0092]
另一方面，慢性疼痛可以定义为持续超过正常愈合时间并且因此缺乏急性警告功能的疼痛。通常，当疼痛持续或复发超过3至6个月时，将疼痛视为慢性的。
[0093]
根据本发明的组合适用于治疗几乎任何类型的疼痛，包括慢性和急性疼痛，优选中度至重度强度的慢性和急性疼痛。
[0094]
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗慢性疼痛。
[0095]
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的组合用于治疗急性疼痛。
[0096]
如上文在讨论实施例1的结果时所公开的，根据本发明的组合对于减轻重度疼痛(其通常定义为vas值为约7或更高的疼痛)特别有效。因此，在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗重度疼痛。
[0097]
用根据本发明的组合治疗的疼痛可以位于身体的任何部位或区域并且可以具有任何病因，即，可以是由于任何潜在的疾病或病症，或由于受伤或可由于医学治疗(包括手术干预)的结果。疼痛可以是伤害性的(躯体性的或内脏性的)或神经性的。
[0098]
在一个实施方案中，本发明的组合用于治疗伤害性疼痛。
[0099]
特别地，有效的术后疼痛控制在任何外科手术中都是必不可少的，并且疼痛控制不充分可导致死亡率提高、恢复延迟和住院费用增加。
[0100]
因此，在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗急性术后疼痛。
[0101]
如所附实施例中所示，本发明的镇痛剂组合治疗一般性地针对成人。因此，在一个实施方案中，根据本发明的组合用于成人，包括青年，即12岁或以上的患者。在另一个具体实施方案中，根据本发明的组合用于18岁或以上的成人患者。
[0102]
药物剂型
[0103]
根据本发明的一个实施方案，针对每种活性成分，即针对可药用盐形式的布洛芬和针对曲马多或其可药用盐制备单独的剂型，并且他们通过将其以根据本发明的合适剂量联合或连续施用来组合使用。
[0104]
根据本发明的另一个实施方案，两种药物以固定剂量组合的形式施用。固定剂量组合通常意指包含两种活性成分和至少一种可药用赋形剂的组合的单一药物组合物。术语“固定剂量组合”意指两种成分的比例不能改变，因为它们不可分离地一起配制在组合物中。
[0105]
因此，本发明的另一方面是包含可药用盐形式的布洛芬和曲马多或其可药用盐、以及至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其中：
[0106]-布洛芬的量为350mg至450mg，优选为360mg至440mg，更优选为370mg至430mg，还更优选为380mg至420mg，还更优选为390mg至410mg，还更优选地，布洛芬的量为约400mg且还更优选为400mg；
[0107]-曲马多或其可药用盐以盐酸曲马多的当量表示的量为35mg至40mg，优选为36mg至39mg，更优选为约37.5mg，并且还更优选为37.5mg；并且其中布洛芬盐优选地选自精氨酸布洛芬、赖氨酸布洛芬和布洛芬钠，更优选地选自精氨酸布洛芬和赖氨酸布洛芬，还更优选地为精氨酸布洛芬，还更优选地为其中精氨酸的量对应于布洛芬∶精氨酸的摩尔比为1.2∶1至1∶1.2、更优选为1∶1至1∶1.2并且还更优选为1∶1.05至1∶1.1的精氨酸布洛芬。
[0108]
优选地，所述药物组合物由量和优选形式在上文进行了描述的可药用盐形式的布洛芬、曲马多或其可药用盐、以及至少一种可药用赋形剂组成。即，所述组合物不包含任何另外的活性成分。
[0109]
本发明的另一方面是用于治疗疼痛的所述固定剂量组合组合物。
[0110]
根据一个实施方案，根据本发明的固定剂量组合是经口药物剂型。
[0111]
用于经口施用的合适药物形式是固体药物形式，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂和丸剂；以及液体药物形式，包括溶液剂、糖浆剂和混悬剂。
[0112]
优选地，经口组合物选自用于经口溶液剂的颗粒剂或散剂、经口溶液剂、胶囊剂和片剂。
[0113]
根据另一个实施方案，根据本发明的固定剂量组合是适于静脉内施用的可注射剂型。
[0114]
这些药物组合物可以通过制药技术领域的技术人员公知的常规操作来制备，如本领域的参考书籍，例如在aulton’s pharmaceutics.the design and manufacture of medicines，m.e.aulton and k.m.g.taylor，编辑，churchill livingstone elsevier，第四版，2013一书中；或在remington essentials of pharmaceutics，l.felton，编辑，pharmaceutical press，2013一书中；或在pharmaceutics.basic principles and application to pharmacy practice.a.k.dash，s.singh，and j.tolman，编辑，academic press，elsevier，2014一书中所公开的。
[0115]
剂型包含活性成分和至少一种药学活性赋形剂。
[0116]
用于制备药物剂型的合适赋形剂例如在handbook of pharmaceutical excipients，r.c.rowe，p.j.sheskey和m.e.quinn，编辑，pharmaceutical press，第六版，2009.一书中有描述。
[0117]
在一个实施方案中，根据本发明的固定剂量组合是选自片剂、胶囊剂和颗粒剂或散剂的经口药物剂型。
[0118]
用于配制固体剂型的常用赋形剂，如本领域公知的，包括例如稀释剂(也称为填料或填充剂)、黏合剂、润滑剂、助流剂、抗结块剂、碱化剂、崩解剂和润湿剂。其他另外的赋形剂包括增甜剂、矫味剂和着色剂。
[0119]
固体制剂的制备通常包括制粒步骤，通过在过程中涉及液体的湿法，或者通过不使用液体的干法。散剂和颗粒剂本身可以是药物剂型，其可以填充到小袋中并被摄取，通常预先溶解或分散在液体中。或者，可以将散剂和颗粒剂压制成片剂或填充到胶囊剂中。
[0120]
欧洲专利申请ep2474309-a1中公开了包含精氨酸布洛芬与曲马多或其药用盐的固定剂量组合的经口制剂的制备。
[0121]
特别优选的剂型是选自颗粒剂、散剂、片剂和胶囊剂的用于经口施用的固定剂量组合，其包含350mg至450mg、优选360mg至440mg、更优选370mg至430mg、还更优选380mg至420mg、还更优选390mg至410mg、还更优选约400mg并且还更优选400mg的布洛芬；35mg至40mg、优选36mg至39mg、更优选约37.5mg并且还更优选37.5mg的曲马多或其可药用盐，优选盐酸曲马多，以盐酸曲马多的当量表示；使得布洛芬∶精氨酸的摩尔比为1.2∶1至1∶1.2、更优选为1∶1至1∶1.2并且还更优选为1∶1.05至1∶1.1的量的精氨酸；和至少一种可药用赋形剂。
[0122]
在一个优选的实施方案中，用于经口施用的组合物包含约37.5mg盐酸曲马多、约400mg布洛芬、使得布洛芬精氨酸摩尔比在1.2∶1至1∶1.2范围内的量的精氨酸，和至少一种可药用赋形剂，其中所述药物组合物选自颗粒剂、散剂、片剂和胶囊剂。
[0123]
优选地，经口组合物由布洛芬、精氨酸、和曲马多、或其可药用盐、和至少一种可药用赋形剂的所述固定剂量组合组成，即该组合物不包含任何另外的活性成分。
[0124]
在一个优选的实施方案中，所述制剂是散剂或颗粒剂。
[0125]
在一个优选的实施方案中，所述制剂是片剂。
[0126]
在一个优选的实施方案中，所述制剂是胶囊剂。
[0127]
在另一个实施方案中，根据本发明的固定剂量组合是静脉内可注射组合物。通常，静脉内可注射组合物是包含两种活性成分的水溶液。静脉内可注射组合物的其他常见成分如本领域公知的是例如ph调节剂、张度剂和防腐剂。
[0128]
所述静脉内可注射组合物通常通过将活性成分和任选的附加赋形剂溶解在注射用水中来制备。该溶液通常被灭菌，例如通过过滤和/或高压灭菌进行灭菌，并填充到合适的容器中。
[0129]
包含精氨酸布洛芬和曲马多或其可药用盐的静脉内可注射组合物的制备在国际专利申请wo2013/124498-a1中公开。
[0130]
特别优选的剂型是用于静脉内注射的水溶液的形式的固定剂量组合，其包含350mg至450mg、优选360mg至440mg、更优选370mg至430mg、还更优选380mg至420mg、还更优选390mg至410mg、还更优选约400mg、并且还更优选400mg的布洛芬；35mg至40mg、优选36mg至39mg、更优选约37.5mg、并且还更优选37.5mg的曲马多或其可药用盐，优选盐酸曲马多，以盐酸曲马多的当量表示；使得布洛芬∶精氨酸的摩尔比为1.2∶1至1∶1.2、更优选为1∶1至1∶1.2并且还更优选为1∶1.05至1∶1.1的量的精氨酸；和至少一种可药用赋形剂。
[0131]
在一个优选的实施方案中，所述组合物是用于静脉内注射的水溶液，其包含约37.5mg盐酸曲马多、约400mg布洛芬、使得布洛芬∶精氨酸的摩尔比为1.2∶1和1∶1.2的量的精氨酸，和至少一种可药用赋形剂。
[0132]
优选地，静脉内可注射组合物由布洛芬、精氨酸和曲马多或其可药用盐、和至少一种可药用赋形剂的所述固定剂量组合组成，即该组合物不包含任何另外的活性成分。
实施例
[0133]
实施例1评估静脉内与不同剂量的曲马多组合的精氨酸布洛芬在牙科手术之后患有中度至剧烈疼痛的患者中的效力的比较临床试验
[0134]
进行了iii期、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的初步研究，以评估静脉内与两种不同剂量的盐酸曲马多(37.5和75mg)组合的精氨酸布洛芬(400mg)和静脉内曲马多100mg在牙科手术之后经受中度至剧烈疼痛的患者中的比较效力和安全性。
[0135]
使用视觉模拟量表(vas)评估疼痛强度。
[0136]
患者被分为四组，接受以下用药：
[0137]-第1组：精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400mg/37.5mg(16名患者)
[0138]-第2组：精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400mg/75mg(18名患者)
[0139]-第3组：盐酸曲马多100mg(18名患者)
[0140]-第4组：安慰剂(盐水溶液)(17名患者)
[0141]
精氨酸布洛芬(400mg)的量以酸性形式的布洛芬的量表示。第1组和第2组的每种组合物中l-精氨酸的量为356mg，其对应于布洛芬∶精氨酸的摩尔比为1∶1.054。
[0142]
第1至3组的组合物为药物的用注射用水制备的水溶液。组合物中包含的其他赋形剂是氯化钠，其用作张度剂，以达到310至360mosm/kg的渗量浓度，以及盐酸和氢氧化钠以调节溶液的ph到在6.8至7.8范围内的值。所有组中组合物的体积为100ml，其在单次施用中在30分钟内静脉内输注。用于第1组的组合物的制备与实施例5中公开的类似。用于第2组的组合物的制备是等同的，但使用75mg盐酸曲马多代替37.5mg。
[0143]
为研究而选择的患者是18岁或以上的对象，其体重为50至110kg，并且在手术拔除至少两颗第三磨牙(其中至少一颗在下位，并且其中至少一颗为阻生的，涉及骨移除)之后经受中度至重度疼痛(vas截止值0-100≥55mm)。
[0144]
因此，在牙科手术之后，根据vas测试评估每位患者的疼痛强度，直至达到≥55mm的值。在那时，将患者以随机化方式分配到四组之一，并在随机化后不迟于15分钟且不迟于vas测试之后25分钟施用相应的药物。输注开始时进行新的vas测试，将此作为基础值。如果患者在距离手术4小时之后没有达到所要求的疼痛强度，则认为招募失败。
[0145]
值得注意的是，虽然截止值vas值为55mm，但在实践中，除了安慰剂组中之外，所有接受治疗的患者都显示出远远更高的vas基础值，从约70mm起。
[0146]
在施用每种药物之后，通过评估疼痛强度的变化，在4小时内追踪患者的变化。
[0147]
直到施用研究药物之后4小时，除了根据方案定义为救援药物的药物之外，患者没有服用任何其他镇痛剂。
[0148]
在此期间，从每种治疗施用之后30分钟开始，患者允许要求使用救援药物。救援药物为1g扑热息痛，通过经口途径给予。如果再次需要救援药物，则施用575mg安乃近的胶囊剂。如果在研究药物施用之后4小时之前施用救援药物，则患者离开研究(但仍被包括在内以评估安全性参数，并再监测4小时)。
[0149]
在以下时间点评估每位患者的疼痛强度：在施用药物之后0(基础)、15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、210和240分钟。对于四组中的每一组，计算平均vas值。
[0150]
结果显示在下表1中，并且图示在图1中。
[0151]
表1
[0152][0153]
令人惊讶的是，发现第1组患者的疼痛减轻优于第2组患者，即使第1组施用的曲马多剂量明显小于第2组，即为第2组的一半(第1组的37.5mg vs第2组的75mg)。
[0154]
这些结果是令人惊讶的，因为完全出乎意料的是，精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400/37.5mg组合与具有双倍剂量曲马多的精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400/75mg组合相比提供了更好的疼痛减轻。
[0155]
还令人惊讶地发现，尽管阿片类曲马多的剂量明显较低(37.5mg vs 100mg)，第1组患者的疼痛减轻也明显优于第3组患者。
[0156]
每组需要救援药物的患者的数目和报告不良作用(ae)的患者的数目示于表2中。
[0157]
表2
[0158][0159]
值得注意的是，第1组中救援患者的百分比低于第2、3和4组中，从而进一步确定本发明的组合提供了特别有效的疼痛减轻。
[0160]
此外，报告不良作用的患者的百分比在第1组中也较低，确定了其是最安全的治疗。
[0161]
总之，结果表明，静脉内施用根据本发明的精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400/37.5mg组合对于治疗中度至重度急性术后疼痛是有效的，并且这样的组合与精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400/75mg组合相比尽管含有一半曲马多量但是出乎意料地更有效，而且比单独使用远远更高剂量(100mg)的盐酸曲马多显著更有效。
[0162]
此外，本发明的组合不仅在效力方面提供了最佳选择，而且在安全性方面也提供了最佳选择。
[0163]
实施例2评估经口精氨酸布洛芬/曲马多(400/37.5)在牙科手术之后患有中度至剧烈疼痛的患者中的效力的比较临床试验
[0164]
进行了iii期、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究，以评估通过经口途径施用精氨酸布洛芬/盐酸曲马多(400mg布洛芬/37.5mg盐酸曲马多)组合与经口曲马多(50mg)、经口精氨酸布洛芬(400mg布洛芬)和安慰剂相比治疗在牙科手术后经受中度至剧烈躯体痛的成人患者(18岁或以上)的比较效力和安全性。
[0165]
使用视觉模拟量表(vas)评估疼痛强度。
[0166]
针对研究选择的患者是在手术拔除至少两颗第三磨牙后患有中度至重度疼痛(vas 0-100≥45mm)的成人，如果只拔掉了两颗第三磨牙，他们应是同侧的，并且至少其中一颗是阻生的，涉及骨移除。
[0167]
患者被分为四组，接受以下用药：
[0168]-第1组：精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400mg/37.5mg(95名患者)
[0169]-第2组：精氨酸布洛芬400mg(97名患者)
[0170]-第3组：盐酸曲马多50mg(98名患者)
[0171]-第4组：安慰剂(93名患者)
[0172]
精氨酸布洛芬(400mg)的量以酸性形式的布洛芬的量表示。
[0173]
向第1组患者施用的精氨酸布洛芬/盐酸曲马多的组合是用于经口施用的颗粒剂的形式(如实施例4中所述)。每个剂量包含340mg l-精氨酸。
[0174]
向第2组患者施用的精氨酸布洛芬400mg对应于商品化药物400mg，每个剂量包含400mg布洛芬，作为770mg精氨酸布洛芬给予。
[0175]
第3组的50mg盐酸曲马多的50mg剂量使用商品化药物100mg/ml经口溶液剂施用。
[0176]
在牙科手术之后，根据vas测试评估每位患者的疼痛强度，直至达到≥45mm的值。在那时，将患者以随机化方式分配到四组之一，并施用相应的药物。在施用第一剂量的药物之后进行新的vas测试，将其作为基础值。每种药物施用4个剂量，剂量之间间隔为6小时。
[0177]
在每种药物施用之后，通过评估疼痛强度的变化追踪患者的变化直到第一剂量之后24小时。
[0178]
在此期间，在施用第一剂量之后30分钟开始，患者允许要求救援药物。救援药物为1g扑热息痛，通过经口途径给予。如果再次需要救援药物，则施用575mg安乃近胶囊剂。
[0179]
在以下时间点评估每位患者的疼痛强度：在施用药物之后0(基础)、1、2、3、4、5、6、8、12和24小时。对于四组中的每一组，计算平均vas值。
[0180]
例如，在6小时时观察到，与第2组(精氨酸布洛芬)、第3组(盐酸曲马多)和第4组(安慰剂)分别相比，用根据本发明的组合治疗的第1组患者实现了最大的疼痛减轻，平均疼痛强度之差(疼痛强度差(pain intensity difference)，pid)分别为9mm、13mm和18mm，如下表3所示(第一行，全人群，基础vas≥45mm)。
[0181]
此外，令人惊讶地发现，这样的vas值差总体上在具有较高基础vas值的患者亚群中提高(参见表3，对应于基础vas≥50、55和60mm的行)。换言之，在那些经受强度较大疼痛的患者中，根据本发明的治疗(第1组)相对于比较物(第2、3和4组)的优势仍然更高。
[0182]
表3
[0183][0184]
如下表4所示，服用根据本发明的药物的第1组中需要救援药物的患者的数目仅为4.2％的患者，而相比之下，第2、4和4组中分别为6.2％、38.8％和55.9％。
[0185]
表4
[0186][0187]
结果表明，经口施用根据本发明的精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400/37.5mg组合对于治疗中度至重度牙科术后疼痛是有效的，并且对于经受强度较大疼痛的患者尤其有效。结果还表明，这样的组合与400mg精氨酸布洛芬、50mg盐酸曲马多和安慰剂相比更有效，并且与50mg曲马多相比更安全。
[0188]
实施例3评估经口精氨酸布洛芬/盐酸曲马多(400/37.5)在子宫切除术之后患有中度至剧烈疼痛的患者中的效力的比较临床试验
[0189]
进行了iii期、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究，以评估通过经口途径施用精氨酸布洛芬/盐酸曲马多(400mg布洛芬/37.5mg盐酸曲马多)组合与经口曲马多(50mg)、经口精氨酸布洛芬(400mg布洛芬)和安慰剂相比治疗在非肿瘤性腹部子宫切除术之后经受中度至剧烈内脏痛的成人患者(18岁或以上)的比较效力和安全性。
[0190]
使用视觉模拟量表(vas)评估疼痛强度。
[0191]
本研究选择的患者为在因为良性、非肿瘤性疾病而进行全部或部分腹部子宫切除术之后经受中度至重度疼痛(vas 0-100≥40mm)的成人，其需要住院至少48小时。
[0192]
患者被分为四组，接受以下用药：
[0193]-第1组：精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400mg/37.5mg(91名患者)
[0194]-第2组：精氨酸布洛芬400mg(94名患者)
[0195]-第3组：盐酸曲马多50mg(98名患者)
[0196]-第4组：安慰剂(93名患者)
[0197]
精氨酸布洛芬(400mg)的量以酸性形式的布洛芬的量表示。
[0198]
向第1组患者施用的精氨酸布洛芬/盐酸曲马多的组合是用于经口施用的颗粒剂的形式(如实施例4中所述)。每个剂量包含340mg l-精氨酸。
[0199]
第2组的患者接受商品化药物400mg，每个剂量包含400mg布洛芬，作为770mg精氨酸布洛芬。
[0200]
第3组的患者接受商品化药物100mg/ml经口溶液剂，并施用50mg剂量的盐酸曲马多。
[0201]
在手术之后，根据vas测试评估每位患者的疼痛强度，直至达到≥40mm的值。在那时，招募患者并将其以随机化方式分配到四组之一，并施用相应的药物。在施用第一剂量的药物之后进行新的vas测试，将其作为基础值。随后，再施用7个剂量的指定药物，剂量之间间隔6小时，因此对每位患者总共施用8个剂量。
[0202]
在施用每种药物的第一剂量之后，通过评估疼痛强度的变化追踪患者的变化直到第一剂量之后48小时。
[0203]
在距离第一剂量30分钟之后，患者允许要求救援药物，如果需要的话。救援药物为1g扑热息痛，通过经口途径给予。如果再次需要救援药物，则施用575mg安乃近胶囊剂。
[0204]
在以下时间点评估每位患者的疼痛强度：在施用药物的第一剂量之后0(基础)、1、2、4、6、8、10、12、18、24、30、36、42和48小时。对于四组中的每一组，在每个时间点，计算平均vas值。
[0205]
发现，在所有评估时间，与所有其他组相比，第1组的疼痛减轻更好。
[0206]
在24小时时间点，与第2组(布洛芬)、第3组(曲马多)和第4组(安慰剂)相比第1组的平均vas值之差分别为7mm、12mm和22mm如下表5所示(第一行，全人群，基础vas≥40mm)。此外，令人惊讶地发现，这样的vas值差(疼痛强度差，pid)总体上在具有较高基础vas值的患者亚群中提高(参见表5，对应于基础vas≥50和60mm的行)。换言之，在那些经受强度较大疼痛的患者中，根据本发明的治疗(第1组)相对于比较物(第2、3和4组)的优势仍然更高。
[0207]
表5
[0208][0209]
与曲马多(第3组)和安慰剂(第4组)相比，根据本发明的组合物(第1组)显示出更高的疼痛减轻，其中在从时间点6小时直到研究结束的vas测试中差值高于1cm。
[0210]
第1组是唯一在48小时治疗期间显示疼痛减轻(疼痛强度差，pid)大于10mm的，在12小时时差值最大。
[0211]
下面的表6显示了在研究的前24小时期间需要救援药物的每组中患者(24小时时救援患者)，以及服用救援药物的患者的总数。最后一行显示了直到需要救援药物的平均时间。
[0212]
表6
[0213][0214]
第1组(布洛芬/曲马多)和第4组(安慰剂组)中报告的不良作用的数目无差异，这支持所要求保护组合的安全性。
[0215]
第3组(曲马多)报告的不良作用的数目是第1组(布洛芬/曲马多)报告的不良作用的数目的两倍。
[0216]
结果表明，经口施用根据本发明的精氨酸布洛芬/盐酸曲马多400/37.5mg组合对于治疗中度至重度内脏术后疼痛是有效的，并且对于经受强度较大疼痛的患者尤其有效。该组合与400mg精氨酸布洛芬、50mg盐酸曲马多和安慰剂相比更有效，并且与50mg曲马多相比更安全。
[0217]
实施例4包含400mg布洛芬(作为精氨酸布洛芬)和37.5mg盐酸曲马多的经口固定剂量组合物的制备
[0218]
制备的经口组合物为用于经口溶液剂，即旨在在摄入前溶解在水中的颗粒剂的形式。
[0219]
每个剂量含有1400mg颗粒剂，其包含400mg布洛芬、340mg l-精氨酸和37.5mg盐酸曲马多。将组合物填充到单剂量小袋中。
[0220]
成分列表在表5中公开：
[0221]
表5
[0222][0223][0224]
按照本领域公知的标准技术制备颗粒剂。因此，将盐酸曲马多和部分蔗糖溶解在纯化水中，以制备制粒溶液。布洛芬、另一部分蔗糖、崩解剂和湿润剂首先预混合，随后通过在混合器中加入制粒溶液而制粒。将颗粒在流化床中干燥并与额外颗粒组分(l-精氨酸、其余的蔗糖、碱化剂、增甜剂、矫味剂和助流剂)混合并在混合器中充分混合。将所得颗粒填充到小袋中，每袋含1400mg。制剂中布洛芬∶精氨酸的摩尔比为1∶1.0066。
[0225]
实施例5包含400mg布洛芬(作为精氨酸布洛芬)和37.5mg盐酸曲马多的静脉内可注射固定剂量组合物的制备
[0226]
制备用于静脉内输注的水性可注射制剂。单位剂量装在瓶中，每个瓶包含100ml的制剂。用于制备静脉内可注射制剂的成分列于表7中：
[0227]
表7
[0228]
成分mg/mlmg/瓶布洛芬4.00400.00盐酸曲马多0.37537.50l-精氨酸3.56356.00氯化钠9.04904.00
盐酸适量ph 6.8
±
0.2适量ph 6.8
±
0.2氢氧化钠适量ph 6.8
±
0.2适量ph 6.8
±
0.2注射用水 适最100ml
[0229]
制备过程如下：将部分注射用水(约70％)引入反应器中，并加入盐酸曲马多、氯化钠、精氨酸和布洛芬，连续搅拌直到获得澄清溶液。用hcl/naoh将ph调节到值6.8
±
0.2。最后，加入剩余的水直至达到最终体积。将所得溶液过滤，填充到瓶中并通过高压灭菌进行灭菌。
[0230]
制剂中布洛芬∶精氨酸的摩尔比为1∶1.054。