血液处理过滤器及血液制剂的制造方法与流程

1.本发明涉及血液处理过滤器以及血液制剂的制造方法。


背景技术：

2.在输血的领域中，除了输送在由供血者采集的血液中添加抗凝血剂而成的全血制剂的、所谓全血输血之外，通常还进行由全血制剂分离受血者所需要的血液成分并输注该血液成分的、所谓成分输血。成分输血根据受血者所需要的血液成分的种类存在红血球输血、血小板输血、血浆输血等，这些输血中使用的血液制剂存在红血球制剂、血小板制剂、血浆制剂等。
3.另外，最近去除血液制剂中含有的白血球后输送血液制剂的、所谓白血球去除输血正在普及。这是由于可知，输血伴随的头痛、恶心、寒战、非溶血性发热反应等比较轻微的副作用、以及对受血者造成严重影响的同种异型抗原致敏、病毒感染、输血后gvhd等严重的副作用主要是由于混入到输血中使用的血液制剂中的白血球所引起的。为了防止头痛、恶心、寒战、发热等比较轻微的副作用，据说将血液制剂中的白血球去除至残留率为10-1
～10-2
以下即可。另外，为了防止作为严重的副作用的同种异型抗原致敏、病毒感染，据说需要将白血球去除至残留率为10-4
～10-6
以下。
4.另外，近年对于风湿病、溃疡性大肠炎等疾病的治疗，进行利用血液的体外循环的白血球去除的疗法，得到的临床效果高。
5.现在由血液制剂去除白血球的方法大致区别存在如下2种方法：使用离心分离机利用血液成分的比重差将白血球分离去除的离心分离法；和，使用包含无纺布等纤维集合体或具有连续气孔的多孔结构体等的过滤器元件来去除白血球的过滤器法。通过粘合或吸附来去除白血球的过滤器法由于具有操作简便、以及成本廉价等优点而现在最普及。
6.近年，医疗现场中，对于白血球去除过滤器提出了新的要求。该要求之一是为了抑制过滤器的废弃成本，而将过滤器进一步小型化、轻量化。理由在于，过滤血液后的过滤器相当于感染性废弃物，通常按照每单位重量的单价花费废弃成本。通过小型化，对于医疗机构而言，能够进一步抑制不需要的成本。
7.这种情况下，有效的过滤器设计的想法为，使过滤器中使用的过滤材料的有效利用率提高是合适的。通过改善有效利用率，即使少的过滤材料也能够吸附血液中的白血球充分量。作为其手段，经常使用下述方法：血液流入过滤器时，在相对于血流垂直地扩展的方向(通常过滤器的平面方向)均匀地分布过滤材料，由此血液均匀地扩展到过滤器内，结果有效利用率改善。
8.作为其具体的例子，专利文献1中公开了，使用作为过滤材料的一种的无纺布，改善平面方向的均匀性(使质地良好)，由此改善过滤材料的白血球去除率。
9.另外，专利文献2中公开了下述技术：通过合适地控制血液在过滤器的平面方向和铅直方向上的流动速度(浸渗系数)，兼顾白血球去除率的改善和过滤时间的缩短效果。
10.现有技术文献
11.专利文献
12.专利文献1：国际公开第2004/050146号公报
13.专利文献2：国际公开第2005/120600号公报


技术实现要素：

14.发明要解决的问题
15.判明了在利用无纺布纤维均匀分布的专利文献1的过滤材料时，血液中含有的聚集物在无纺布表面均匀地产生堵塞，由于过滤时间的延长、过滤停止所导致的血液废弃的风险高，不适于过滤。另外也判明了，粘度低的血液会立即通过过滤器，因此在过滤器内的停留时间过短，白血球去除率低。也就是说，存在下述问题：仅可以过滤具有适当粘度且尽可能不含诱发堵塞的尺寸的聚集物的特定的血液。
16.专利文献2由于对于平面内的流动的各向异性没有特别规定，因此没有想到如何控制面内的流动、以至于有效利用，作为结果，在面内会产生偏流，产生不能充分发挥过滤性能的情况。也就是说，由于面内的流动不均匀这种理由，低粘度的血液仅会在过滤器的一部分区域通过，而过滤器整体没有得到利用，因此过滤性能不充分，存在由于血液的性状而要求变更过滤器设计之类的问题。
17.本发明的目的在于，提供白血球去除率和过滤时间(过滤速度)优异的血液处理过滤器。
18.用于解决问题的方案
19.本发明人等反复深入研究，结果发现，通过对于构成滤材的过滤层中含有的无纺布的纤维的方向进行调节，从而可以解决前述问题。另外，本发明人等发现，通过在构成滤材的过滤层的内部设置规定的空间，也可以解决前述问题。
20.即，本发明如下所述。
21.[1]一种血液处理过滤器，其包含：
[0022]
具有血液的入口部和出口部的容器、和
[0023]
前述容器内的配置于前述入口部与前述出口部之间的滤材，
[0024]
前述滤材包含过滤层，
[0025]
前述过滤层包含无纺布，
[0026]
前述无纺布的纤维具有在前述过滤层的x轴平面方向上的取向度x、和在与前述x轴平面方向正交的y轴平面方向上的取向度y，
[0027]
前述取向度x相对于前述取向度y之比(取向度x/取向度y)的最大值为1.2以上。
[0028]
[2]根据[1]所述的血液处理过滤器，其中，取向度x/取向度y的最大值为1.4以上。
[0029]
[3]根据[1]或[2]所述的血液处理过滤器，其中，以如下方式配置有前述过滤层：在与过滤方向正交的前述过滤层的平面方向上的前述纤维的取向度(ac)、相对于在与过滤方向平行的前述过滤层的平面方向上的前述纤维的取向度(am)之比(ac/am)为1.2以上。
[0030]
[4]根据[3]所述的血液处理过滤器，其中，ac/am为1.4以上。
[0031]
[5]根据[1]或[2]所述的血液处理过滤器，其中，以如下方式配置有前述过滤层：在与过滤方向平行的前述过滤层的平面方向上的前述纤维的取向度(am)、相对于在与过滤方向正交的前述过滤层的平面方向上的前述纤维的取向度(ac)之比(am/ac)为1.2以上。
[0032]
[6]根据[5]所述的血液处理过滤器，其中，am/ac为1.4以上。
[0033]
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的血液处理过滤器，其中，前述无纺布为聚酯无纺布。
[0034]
[8]一种血液处理过滤器，其包含：
[0035]
具有血液的入口部和出口部的容器、和
[0036]
前述容器内的配置于前述入口部与前述出口部之间的滤材，
[0037]
前述滤材包含一层以上的过滤层，
[0038]
前述过滤层在厚度方向的截面中具有平面方向的最大长度为50μm以上、并且厚度方向的最大长度为15μm以上的空间。
[0039]
[9]根据[8]所述的血液处理过滤器，其中，前述过滤层的填充率为0.09～0.26。
[0040]
[10]根据[8]或[9]所述的血液处理过滤器，其中，前述过滤层的厚度方向的平面内最小孔隙率与厚度方向的平面内最大孔隙率之差为0.08～0.28。
[0041]
[11]根据[10]所述的血液处理过滤器，其中，前述厚度方向的平面内最小孔隙率为0.72～0.85、前述厚度方向的平面内最大孔隙率为0.85～1.00。
[0042]
[12]根据[8]～[11]中任一项所述的血液处理过滤器，其中，前述过滤层的比表面积为0.50～1.50m2/g。
[0043]
[13]根据[8]～[12]中任一项所述的血液处理过滤器，其中，前述过滤层的临界湿润表面张力为70～100dyn/cm。
[0044]
[14]一种血液制剂的制造方法，其包括使含有白血球的血液在[1]～[13]中任一项所述的血液处理过滤器中通过的工序。
[0045]
发明的效果
[0046]
根据本发明，可以提供白血球去除率和过滤时间(过滤速度)优异的血液处理过滤器。
附图说明
[0047]
图1为作为本发明的一实施方式的血液处理过滤器的示意图。
[0048]
图2为图1的血液处理过滤器的剖视图。
[0049]
图3为作为本发明的一实施方式的血液处理过滤器的示意图。
[0050]
图4为从正面观察图3的血液处理过滤器的平面的示意图。
[0051]
图5为表示ac:am的调节方法的图。
[0052]
图6为表示ac:am的调节方法的图。
[0053]
图7表示白血球去除性能的试验方法。
[0054]
图8a表示实施例a1的过滤层的厚度方向的截面(在厚度方向切断得到的切断面)。
[0055]
图8b为图8a的截面的放大图。
[0056]
图9表示实施例a1的过滤层的厚度方向的平面内孔隙率。
[0057]
图10表示实施例a12的过滤层的厚度方向的平面内孔隙率。
[0058]
图11表示比较例a1的过滤层的厚度方向的平面内孔隙率。
[0059]
图12表示比较例a2的过滤层的厚度方向的平面内孔隙率。
[0060]
图13表示无纺布的制造方法的一例。
具体实施方式
[0061]
以下，对于用于实施本发明的方式(以下称为本实施方式)进行详细说明。需要说明的是，本发明不被以下的实施方式所限定，可以在其主旨的范围内进行各种变形来实施。
[0062]
以下，只要没有特别清楚记载，则“血液”的用语包含血液和含有血液成分的液体。作为含有血液成分的液体，可列举出例如血液制剂。作为血液制剂，可列举出例如全血制剂、红血球制剂、血小板制剂、血浆制剂等。
[0063]
＜第1血液处理过滤器＞
[0064]
本发明的一实施方式涉及一种血液处理过滤器，其包含：
[0065]
具有血液的入口部和出口部的容器、和
[0066]
前述容器内的配置于前述入口部与前述出口部之间的滤材，
[0067]
前述滤材包含过滤层(以下也称为“第1过滤层”)，
[0068]
前述过滤层包含无纺布，
[0069]
前述无纺布的纤维具有在前述过滤层的x轴平面方向上的取向度x、和在与前述x轴平面方向正交的y轴平面方向上的取向度y，
[0070]
前述取向度x相对于前述取向度y之比(取向度x/取向度y)的最大值为1.2以上。
[0071]
通过对于过滤层中含有的无纺布的纤维的方向进行调节，可以发挥优异的白血球去除率和优异的过滤时间(过滤速度)。
[0072]
图1为血液处理过滤器(白血球去除过滤器)的一实施方式的示意图、图2为图1的ii-ii线剖视图。
[0073]
如图1和图2所示那样，血液处理过滤器10具有扁平型的容器1、和容纳于其内部的实质上为干燥状态的滤材5。容纳滤材5的容器1包括两种元件：具有入口部3的入口部侧容器材、和具有出口部4的出口部侧容器材。扁平型的容器1内的空间通过滤材5被隔开为入口部侧的空间7和出口部侧的空间8。
[0074]
在该血液处理过滤器1中，入口部侧容器材和出口部侧容器材被配置为夹持滤材5，并且两容器材的结构为，滤材5的外缘部9被设置于各自的一部分的把持部夹持而把持。
[0075]
另外，一实施方式中，结构也可以为，通过熔敷等将滤材和容器接合，由此将滤材把持在容器中。
[0076]
[容器]
[0077]
作为容器的材质，可列举出例如硬质性树脂、挠性树脂等。
[0078]
作为硬质性树脂，可列举出例如酚醛树脂、丙烯酸类树脂、环氧树脂、甲醛树脂、尿素树脂、硅树脂、abs树脂、尼龙、聚氨酯、聚碳酸酯、氯化乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、苯乙烯-丁二烯共聚物等。
[0079]
挠性树脂优选热性质和电性质与过滤层类似者。作为挠性树脂，可列举出例如软质聚氯乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯及聚丙烯等聚烯烃、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物的氢化物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物或其氢化物等热塑性弹性体、以及热塑性弹性体和聚烯烃、乙烯-丙烯酸乙酯等软化剂的混合物等。挠性树脂优选为软质聚氯乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚烯烃、以及将它们作为主要成分的热塑性弹性体，进一步优选软质聚氯乙烯、聚烯烃。
[0080]
对于容器的形状，例如滤材为平板状的情况下，可以符合该形状而形成方形、六边
形等多边形，圆形、椭圆形等扁平形状(例如图1及图2)。另外，滤材为圆筒状的情况下，容器也同样地优选为圆筒状。
[0081]
[滤材]
[0082]
(第1过滤层)
[0083]
滤材包含一层以上的第1过滤层。滤材包含多层第1过滤层的情况下，多层第1过滤层可以分别相同或不同。
[0084]
第1过滤层优选包含无纺布。无纺布优选被层叠。对于无纺布的材料没有特别限定，可列举出例如聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)及聚对苯二甲酸丁二醇酯(pbt))、聚酰胺、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯等。通过使用这种材料，可以防止血液的变性。从与血液制剂的亲和性、对于血液的润湿性的观点考虑，无纺布的材料优选为聚酯、更优选pet及pbt。无纺布可以仅由一种材料形成、或由多种材料形成。
[0085]
第1过滤层中含有的无纺布可以在其表面具有涂布层。需要说明的是，本说明书中，不具有涂布层的无纺布也称为“纤维基材”。通过适当选择涂布层的材料，可以容易地使表面的ζ电位为0mv以上。
[0086]
涂布层例如优选包含共聚物、该共聚物包含具有非离子性亲水基团的单体单元和具有碱性含氮官能团的单体单元。通过使用具有碱性含氮官能团的共聚物，利用涂布处理可以对于无纺布表面赋予阳性带电，另外可以改善与白血球的亲和性。
[0087]
作为具有非离子性亲水基团的单体单元，可以举出例如源自如下物质的单体单元：(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯、乙烯醇、(甲基)丙烯酰胺、n-乙烯吡咯烷酮等。从获得的容易程度、聚合时处理容易程度、流通血液时的性能等观点考虑，具有非离子性亲水基团的单体单元优选为源自(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯的单体单元。源自乙烯醇的单体单元通常在乙酸乙烯酯聚合后通过水解而生成。
[0088]
作为具有碱性含氮官能团的单体单元，可以举出例如源自如下物质的单体单元：(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸3-二甲基氨基-2-羟基丙酯等(甲基)丙烯酸的衍生物；对二甲基氨基甲基苯乙烯、对二乙基氨基乙基苯乙烯等苯乙烯衍生物；2-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶、4-乙烯基咪唑等含氮芳香族化合物的乙烯基衍生物；和将上述乙烯基化合物用卤代烷等形成季铵盐的衍生物等。从获得的容易程度、聚合时处理容易程度、流通血液时的性能等观点考虑，具有碱性含氮官能团的单体单元优选为源自(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯和(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯的单体单元。
[0089]
在纤维基材和涂布层的总质量设为1g的情况下，涂布层的质量优选为0.1～40.0mg左右。通过设为这种范围的涂布量，均匀的涂布变得容易，可以避免由于血球产生堵塞或者血液产生偏流而过滤性能变差等问题。
[0090]
涂布层的质量例如可以通过以下的步骤算出。使负载涂布层前的无纺布(纤维基材)在设定为60℃的干燥机中干燥1小时后，在干燥器内放置1小时以上后，测定质量(ag)。使负载有涂布层的无纺布同样地在60℃的干燥机中干燥1小时后，在干燥器内放置1小时以上后测定质量(bg)。涂布层的质量通过以下的算出式算出。
[0091]
涂布层的质量相对于无纺布(纤维基材)和涂布层的总计(1g)(mg/g)＝(b-a)
×
1000/b
[0092]
对于在纤维基材形成涂布层的方法没有特别限定，可列举出例如将纤维基材浸渍于含有单体和/或聚合物(共聚物)、根据需要的溶剂等的涂布液中，然后适当去除涂布液的方法(浸渍法)；通过使浸渍有涂布液的辊与纤维基材接触来进行涂布的方法(转印法)等。
[0093]
第1过滤层中含有的无纺布优选在其周围表面部分具有碱性含氮官能团。
[0094]
无纺布的周围表面部分指的是在外界露出的无纺布的全部部分。即，无纺布具有涂布层的情况下，周围表面部分为涂布层的表面部分。无纺布不具有涂布层的情况下，周围表面部分指的是纤维基材的表面部分。
[0095]
无纺布的周围表面部分可以还具有非离子性亲水基团。
[0096]
若在无纺布的周围表面部分存在碱性含氮官能团则无纺布与血液中的白血球的亲和性升高，可以改善白血球去除性能。
[0097]
另外，若在无纺布的周围表面部分存在非离子性亲水基团则无纺布表面对血液的润湿性升高，无纺布的有效过滤面积(实际上过滤中使用的面积)改善，作为结果，得到过滤时间降低和白血球等的去除性能改善这两种效果。
[0098]
作为在无纺布的周围表面部分存在非离子性亲水基团、碱性含氮官能团的方法，例如在具有涂布层的无纺布的情况下，可列举出使用含有非离子性亲水基团、碱性含氮官能团的单体和/或聚合物的涂布材料来涂覆无纺布的方法；在不具有涂布层的无纺布的情况下，可列举出使用含有非离子性亲水基团、碱性含氮官能团的单体和/或聚合物的纤维材料来纺丝的方法等。
[0099]
无纺布的周围表面部分中的碱性含氮官能团的物质量相对于非离子性亲水基团和碱性含氮官能团的物质量的总计的比率优选为0.2～50.0摩尔％、更优选0.25～10摩尔％、进一步优选1～5摩尔％、最优选2～4摩尔％。碱性含氮官能团和非离子性亲水基团的含量可以通过利用nmr、ir、tof-sims等的解析而测定。通过如此规定碱性含氮官能团与非离子性亲水基团的比率，能够确保对于血液的稳定的湿润性、并且抑制由于血小板等血液成分所导致的不需要的堵塞、并且有效地进行白血球等的去除。
[0100]
作为非离子性亲水基团，可列举出例如烷基、烷氧基、羰基、醛基、苯基、酰胺基和羟基等。
[0101]
作为碱性含氮官能团，可列举出例如-nh2、-nhr1、-nr2r3、-n

r4r5r6(r1、r2、r3、r4、r5和r6为碳数1～3的烷基)所示的氨基。
[0102]
(取向度)
[0103]
第1过滤层中含有的无纺布的纤维具有在第1过滤层的x轴平面方向上的取向度x、和在与前述x轴平面方向正交的y轴平面方向上的取向度y，前述取向度x相对于前述取向度y之比(取向度x/取向度y)的最大值为1.2以上。以下，将取向度x/取向度y的最大值也称为“最大取向度比”。
[0104]“取向度”表示纤维对规定方向取向的程度。例如，对x轴方向的纤维的取向度大，意味着纤维以与x轴方向平行的方式排列的程度大。
[0105]“x轴平面方向”指的是第1过滤层的平面方向中的任意方向。
[0106]“y轴平面方向”指的是第1过滤层的平面方向中的与x轴正交的方向。
[0107]“平面方向”指的是与第1过滤层的厚度方向正交的方向。
[0108]“取向度x/取向度y的最大值(最大取向度比)”指的是第1过滤层的全部平面方向
中的取向度x/取向度y的各值中最大的值。
[0109]
取向度可以由取向指标计算。取向指标与取向度同样地指的是，纤维对规定方向取向的程度，但是取向度越大则取向指标越小。例如，对x轴方向的纤维的取向指标是基于与x轴方向正交的平面上的纤维的截面积而确定的。在纤维以与x轴方向平行的方式排列的情况下，与x轴方向正交的平面上的纤维的面积减小。也就是说，对x轴方向的取向指标减小。
[0110]
若将在x轴平面方向上的取向指标设为取向指标x、在与前述x轴平面方向正交的y轴平面方向上的取向指标设为取向指标y，则取向度x/取向度y可以以取向指标y/取向指标x来表示。
[0111]
无纺布的取向指标x和取向指标y利用以下的方法、通过x射线ct和图像解析来求出。所使用的x射线ct装置和图像解析软件如以下所述。
[0112]
x射线ct装置：rigaku corporation制高分辨率3dx射线显微镜nano3dx
[0113]
图像解析软件：imagej
[0114]
对于x射线ct测定用的无纺布试样，将面内切断为2.5mm
×
2.5mm，厚度方向不切断直接以总厚度实施x射线ct测定。测定条件如以下所述。
[0115]
图像分辨率：0.54μm/pix
[0116]
曝光时间：18秒/张
[0117]
投影数：1500张/180度
[0118]
x射线管电压：40kv
[0119]
x射线管电流：30ma
[0120]
x射线靶：cu
[0121]
测定部位：试样端部的切断面的没有影响的面内的中心部分
[0122]
以x轴平面方向为x轴、y轴平面方向为y轴、厚度方向为z轴的方式设定无纺布的坐标轴。xy平面相当于无纺布的面内。
[0123]
通过由x射线ct测定得到的层析x射线图像，以x轴
×
y轴
×
z轴＝500μm
×
500μm
×
全部厚度的长方体修剪图像。将其作为三维图像1。
[0124]
对于三维图像1在半径2pix的条件下实施图像处理方法的中值滤波(median filter)，接着适用图像处理方法的otsu法来实施区域分割。区域分割后的像素的亮度值以空气为0、无纺布的纤维为255的方式设定。如此得到的图像作为三维图像2。
[0125]
对于该三维图像2的亮度值255的像素实施图像处理方法的分割(segmentation)，将连接为一个的亮度值255的纤维中的像素数为10000pix以下的纤维作为噪音去除。像素的亮度值以空气为0、无纺布的纤维为255的方式设定，如此得到的图像作为三维图像3。
[0126]
在该三维图像3中，对于xy面的全部像素，在垂直于xy面的z方向上一次扫描1个像素，通过图像解析求出亮度值由0变化为255的点和亮度值由255变化为0的点的总数，作为投影面积a
xy
。同样地，将对于yz面在x方向扫描的总数作为投影面积a
yz
、对于zx面在y方向扫描的总数作为投影面积a
zx
。由这些投影面积通过下式求出取向指标x和取向指标y。
[0127]
取向指标x＝a
yz
/(a
xy
a
yz
a
zx
)
[0128]
取向指标y＝a
zx
/(a
xy
a
yz
a
zx
)
[0129]
简而言之，取向指标是通过算出在该方向观察无纺布时的截面积(投影面积)、进
而按照三维各方向的投影面积的总和成为1的方式进行比例分配来求出的。也就是说，各方向的取向指标为0～1的数字，并且取向在该方向越强，取向指标成为越小的值。换而言之，若无纺布为完全各向同性的，则x、y、z方向的取向指标全部为0.33。
[0130]
取向度x/取向度y的最大值(最大取向度比)为1.2以上、优选1.3～2.0、更优选1.4～1.8。滤材包含多层第1过滤层的情况下，只要至少一层的第1过滤层中含有的无纺布的最大取向度比为1.2以上即可，但是优选全部第1过滤层中含有的无纺布的最大取向度比为1.2以上。通过包含具有最大取向度比为1.2以上的无纺布的第1过滤层至少一层，对于含有聚集物的高粘度的血液、低粘度的血液、或处于它们中间粘度的血液，都可以根据血液的性状而有意识地诱导第1过滤层的面内的血液的流路，而有效利用第1过滤层和/或形成最佳流路。由此，可以改善血液的流动性、白血球去除能力。若最大取向度比为2.0以下则可以抑制第1过滤层的面内的血液的诱导性过强，因此存在流动性、白血球去除性能改善的倾向。
[0131]
一实施方式的血液处理过滤器中，优选以如下方式配置有第1过滤层：在与过滤方向正交的第1过滤层的平面方向上的无纺布的纤维的取向度(ac)、相对于在与过滤方向平行的第1过滤层的平面方向上的无纺布的纤维的取向度(am)之比(ac/am)为1.2以上。ac/am更优选为1.3～2.0、进一步优选1.4～1.8。
[0132]“过滤方向”指的是在血液处理过滤器内血液流动的方向，对应于由容器的入口部向出口部的方向。
[0133]“与过滤方向正交的第1过滤层的平面方向”指的是例如如图3及4所示那样、由正面观察第1过滤层11的平面的情况下、与过滤方向12正交的方向13。
[0134]“与过滤方向平行的第1过滤层的平面方向”指的是例如如图3及4所示那样、由正面观察第1过滤层11的平面的情况下、与过滤方向12平行的方向14。
[0135]
在对于因粘度低而流动速度变快且不易去除白血球的血液进行处理的情况下，若ac/am为1.2以上则血液对第1过滤层的浸渗速度变得缓慢，第1过滤层中的血液的停留时间延长，因此可以改善白血球的去除能力。
[0136]
一实施方式的血液处理过滤器中，优选以如下方式配置有第1过滤层：在与过滤方向平行的第1过滤层的平面方向上的无纺布的纤维的取向度(am)、相对于在与过滤方向正交的第1过滤层的平面方向上的无纺布的纤维的取向度(ac)之比(am/ac)为1.2以上。am/ac更优选为1.3～2.0、进一步优选1.4～1.8。
[0137]
在对于因粘度高而流动速度变慢且过滤时间延长的血液进行处理的情况下，若am/ac为1.2以上则血液对第1过滤层的浸渗速度变快，可以缩短过滤时间。
[0138]
ac/am或am/ac可以通过改变第1过滤层的方向来适当调节。另外，例如如图5所示那样，通过具有将规定的最大取向度比的无纺布的方向改变、以规定的旋转角度裁断无纺布，可以制成具有规定的ac/am或am/ac的第1过滤层。通过任意改变已知最大取向度比的无纺布的方向，结果可以使用线矢量容易地确认ac与am之比变得如何。
[0139]
另外，如图6所示那样，通过改变具有最大取向度比1.2的无纺布的方向来裁断，也能够形成am≒ac。这种情况下，乍一看观察到具有与使用了最大取向度比1.0的无纺布的过滤器相同的性能，但是实际上通过在过滤器内纤维斜向取向，可以诱导血液的同时确保一定的过滤器内的停留时间。由此，能够应付血液的粘度为中等程度且稍微含有聚集物、流动、白血球去除能力标准的血液。
[0140]
进一步补充说明，专利文献2的面内浸渗系数(ky)为与本说明书的ac或am类似的概念，但是ky为由液体在平面方向的流动性导出的多样性的滤材特性，不能直接细分为ac、am的数值。
[0141]
(填充率)
[0142]
第1过滤层优选具有0.04～0.40的填充率、更优选具有0.06～0.30的填充率、进一步优选具有0.08～0.22的填充率。
[0143]
通过第1过滤层的填充率为0.40以下，血球的堵塞减少，存在处理速度改善的倾向。另外，通过填充率为0.04以上，存在与白血球等的接触次数增加而白血球等的捕捉率改善的倾向，另外，存在无纺布的机械强度改善的倾向。
[0144]
第1过滤层的填充率通过以下的方法测定。对于切割为任意尺寸的第1过滤层的平面方向的面积、厚度、质量、和构成第1过滤层的无纺布的纤维材料的比重进行测定，通过以下的式(10)算出。
[0145]
填充率＝[第1过滤层的质量(g)
÷
{第1过滤层的平面方向的面积(cm2)
×
第1过滤层的厚度(cm)}]
÷
构成第1过滤层的无纺布的纤维材料的比重(g/cm3)
[0146]
(10)
[0147]
(质地指数)
[0148]
第1过滤层优选相当于厚度0.5mm的质地指数为15以上且70以下。若质地指数为70以下，则第1过滤层在厚度方向的结构相对于过滤面方向为均匀的，血液均匀地流过第1过滤层，存在白血球等的去除能力改善或者处理速度改善的倾向。相反地，若质地指数为15以上，则由于通液阻力降低而不易产生堵塞，处理速度改善。质地指数更优选为15以上且65以下、进一步优选15以上且60以下、特别优选15以上且50以下、最优选15以上且40以下。
[0149]
质地指数指的是，从无纺布下方照射光并将其透过光用电荷耦合器件摄影机(以下简称为ccd摄影机)检测，将ccd摄影机的各像素检测到的多孔体(无纺布)的吸光度的变动系数(％)乘以10倍而得到的值。
[0150]
质地指数例如可以用匀度测定仪(formation tester)fmt-miii(野村商事株式会社、2002年制造、s/n：130)测定。测定仪的基本设定从工场上市时起不作变更，ccd摄影机的总像素数例如可以以约3400进行测定。具体而言，可以将测定尺寸设为7cm
×
3cm(1像素尺寸＝0.78mm
×
0.78mm)进行测定，使得总像素数成为约3400，但是也可以根据样品的形状，变更测定尺寸，使得总像素数与3400相等。
[0151]
需要说明的是，质地指数受无纺布的厚度的影响很大，因此，通过以下的方法来算出相当于厚度0.5mm的质地指数。
[0152]
首先，准备厚度0.5mm以下的无纺布三张，测定各自的质地指数和厚度。对于无纺布的厚度，使用恒压测厚仪(例如ozaki制、型号ffa-12)以0.4n的测定压力测定任意4点的厚度，将此时的其平均值作为无纺布的厚度。接着，将所测定的无纺布三张中两张以厚度为0.5mm以上的方式重叠，对于重叠状态的两张无纺布，测定质地指数和厚度。完成全部三种组合的质地指数的测定之后，求出厚度与质地指数的回归直线式，由该式求出相当于厚度0.5mm的质地指数。
[0153]
在两张无纺布的厚度没有达到0.5mm的情况下，则可以以重叠后的厚度为0.5mm以上的方式重叠多张无纺布来测定质地指数，接着以重叠后的厚度为0.5mm以下的方式减少
无纺布来测定质地指数。对于重叠后的厚度为0.5mm以下的全部无纺布的组合而言，可以测定质地指数，求出厚度与质地指数的回归直线式，由该式通过内插而求出厚度0.5mm的质地指数。
[0154]
反之，在一张无纺布的厚度大于0.5mm的情况下，准备三张无纺布，重叠三张中的两张来测定质地指数和厚度。可以测定全部无纺布的组合的质地指数，求出厚度与质地指数的回归直线式，由该式通过外推而求出厚度0.5mm的质地指数。
[0155]
质地指数的测定中使用的三张以上的无纺布优选由同一过滤层切出。通常它们为实质上同质的无纺布、即物性(材质、纤维直径、堆密度、填充率等)相同的无纺布。但是，由同一过滤层得不到测定必要数量的实质上同质的无纺布的情况下，也可以将同一种类的过滤层的无纺布组合来测定。
[0156]
(比表面积)
[0157]
第1过滤层的比表面积优选为0.8m2/g以上且3.2m2/g以下。若比表面积为3.2m2/g以下则抑制血液处理中血浆蛋白等有用成分吸附于过滤器元件，存在有用成分的回收率改善的倾向。另外，若比表面积为0.8m2/g以上则白血球等的吸附量增加，因此存在白血球等的去除能力改善的倾向。
[0158]
第1过滤层的比表面积更优选为1.0m2/g以上且3.2m2/g以下、进一步优选1.1m2/g以上且2.9m2/g以下、特别优选1.2m2/g以上且2.9m2/g以下、最优选1.2m2/g以上且2.6m2/g以下。
[0159]
比表面积指的是单位质量的第1过滤层的表面积，是利用吸附气体设为氪的bet吸附法测定的值，例如可以使用micromeritics公司制的tri-star 3000装置进行测定。
[0160]
第1过滤层的比表面积越大，则表示使用相同质量的过滤层处理血液时，能够吸附细胞和血浆蛋白等的面积越大。
[0161]
(透气阻力)
[0162]
第1过滤层的透气阻力优选为25pa
·s·
m/g以上且100pa
·s·
m/g以下、更优选30pa
·s·
m/g以上且90pa
·s·
m/g以下、进一步优选40pa
·s·
m/g以上且80pa
·s·
m/g以下。
[0163]
若透气阻力为25pa
·s·
m/g以上，则存在与白血球等的接触次数增加而捕捉白血球等变得容易的倾向。若透气阻力为100pa
·s·
m/g以下，则血球的堵塞减少，存在处理速度改善的倾向。
[0164]
第1过滤层的透气阻力指的是以在第1过滤层流通固定流量的空气时产生的差压的形式测定而得到的值，是如下值：在透气性试验装置(例如katotech k.k公司制、kes-f8-ap1)的透气孔之上载置第1过滤层，测定使空气以4ml/cm2/秒的流量透气约10秒时产生的压力损耗(pa
·
s/m)，将所得压力损耗除以第1过滤层的单位面积重量(g/m2)而得到的值。其中，改变切出的部位进行5次测定，将其平均值作为透气阻力。
[0165]
第1过滤层的透气阻力高，意味着空气不易通过，构成第1过滤层的纤维以紧密或均匀的状态缠绕，表示第1过滤层具有血液制剂不易流动的性质。反之，第1过滤层的透气阻力低，意味着构成第1过滤层的纤维粗、或以不均匀的状态缠绕，表示第1过滤层具有血液制剂容易流动的性质。
[0166]
(平均流量孔径)
[0167]
第1过滤层的平均流量孔径优选小于8.0μm。若平均流量孔径小于8.0μm则存在与白血球等的接触次数增加、而白血球等的捕捉变得容易的倾向。平均流量孔径为1.0μm以上时，血球的堵塞减少，存在处理速度增加的倾向。平均流量孔径更优选为1.5μm以上且7.5μm以下、进一步优选2.5μm以上且7.0μm以下、特别优选3.5μm以上且6.5μm以下、最优选4.5μm以上且6.5μm以下。
[0168]
第1过滤层的平均流量孔径可以依据astm f316-86、使用pmi公司制的perm-porometer cfp-1200aexs(多孔材料自动细孔径分布测定系统)进行测定。
[0169]
(临界湿润表面张力)
[0170]
第1过滤层的临界湿润表面张力(cwst)优选为70dyn/cm以上、更优选75dyn/cm以上。这种临界湿润表面张力的第1过滤层中，通过确保对血液的稳定的润湿性，能够使血液制剂中的血小板通过的同时有效地进行白血球等的去除。对于cwst的上限没有特别限定，例如可以为200dyn/cm、150dyn/cm、100dyn/cm等。
[0171]
cwst指的是根据以下方法求出的值。即，以每2～4dyn/cm表面张力变化的方式制造氢氧化钠、氯化钙、硝酸钠、乙酸或乙醇的浓度不同的水溶液。对于各水溶液的表面张力(dyn/cm)而言，氢氧化钠水溶液中得到94～115、氯化钙水溶液中得到90～94、硝酸钠水溶液中得到75～87、纯粹的水中得到72.4、乙酸水溶液中得到38～69、乙醇水溶液中得到22～35(“化学便览基础编ii”修订2版、日本化学会编、丸善、1975年、164页)。将如此得到的表面张力2～4dyn/cm不同的水溶液依次从表面张力低的水溶液起载置于无纺布上各10滴并且放置10分钟。放置10分钟后，将10滴中9滴以上被无纺布吸收的情况下定义为湿润了的状态，将吸收为10滴中小于9滴的情况下定义为非湿润状态。若如此在无纺布上依次从表面张力小的液体起测定则中途由湿润状态向非湿润状态变化。此时，将最后观察到湿润状态的液体的表面张力的值和最初观察到非湿润状态的液体的表面张力的值的平均值定义为该无纺布的cwst值。例如，在具有64dyn/cm的表面张力的液体下湿润、在具有66dyn/cm的表面张力的液体下为非湿润的情况下，该无纺布的cwst值为65dyn/cm。
[0172]
(平均纤维直径)
[0173]
第1过滤层中含有的无纺布的平均纤维直径优选为0.3μm～3.0μm、更优选0.5μm～2.5μm。通过处于这种范围内，可以避免堵塞的同时改善白血球去除性能。
[0174]
平均纤维直径指的是按照以下步骤求出的值。
[0175]
即，从实际构成过滤层的无纺布、或与其实质上同质的一张或多张无纺布中，在几个部位取样被认为实质上均匀的部分，使用扫描型电子显微镜拍摄取样的无纺布中的纤维照片，以便可以体现其直径。
[0176]
连续拍摄照片直至拍摄总计100条份的直径。对于如此得到的照片，测定所显示的全部纤维的直径。在此直径指的是相对于纤维轴为直角方向的纤维的宽度。所测定的全部纤维的直径之和除以纤维数得到的值作为平均纤维直径。但是，如下这些情况的数据不算入：如果多根纤维重叠后因其他纤维的阴影而无法准确测定其直径的情况，如果多根纤维熔融等而成为粗纤维的情况，直径明显不同的纤维混合存在的情况，照片的焦点偏离而纤维的边界不清楚等情况。
[0177]
另外，在过滤层包含多张无纺布时，各无纺布中测定的纤维的直径明显不同的情况下，它们是不同种类的无纺布，因此，找到两者的边界面，重新分别测定两者的平均纤维
直径。在此“平均纤维直径明显不同”是指统计上被认为有显著性差异的情况。
[0178]
(堆密度)
[0179]
第1过滤层的堆密度优选为0.05～0.50g/cm3、更优选0.07～0.40g/cm3、进一步优选0.10～0.30g/cm3。若第1过滤层的堆密度为0.50g/cm3以下，则第1过滤层的流动阻力减小而血球的堵塞减少，存在处理速度改善的倾向。另外，若堆密度为0.05g/cm3以上，则存在与白血球等的接触次数增加而白血球等的捕捉变得容易的倾向，另外，第1过滤层的机械强度有可能增加。
[0180]“第1过滤层的堆密度”如下求出：从认为是均匀的部位以2.5cm
×
2.5cm的尺寸切出无纺布，利用后述方法测定单位面积重量(g/m2)和厚度(cm)，用单位面积重量除以厚度，从而求出。其中，改变切出的部位而进行单位面积重量和厚度的测定3次，将其平均值作为堆密度。
[0181]
第1过滤层的单位面积重量如下求出：从2.5cm
×
2.5cm的尺寸且认为是均匀的部位取样无纺布，测定无纺布片的重量，将其换算成单位平方米的质量，从而求出。另外，第1过滤层的厚度如下求出：从2.5cm
×
2.5cm的尺寸且认为是均匀的部位取样无纺布，用恒定压力测厚仪测定其中央(1处)的厚度，从而求出。用恒定压力测厚仪载荷的压力设为0.4n、测定部的面积设为2cm2。
[0182]
(未结晶化热量及结晶熔化热量)
[0183]
对于血液处理过滤器通常在使用前实施利用蒸气加热处理法的灭菌处理。认为此时由于蒸气加热处理而过滤层中包含的无纺布的物理的结构发生大的变化。其中，若在无纺布的平面方向产生收缩，则例如图1及图2那样结构的血液处理过滤器中，把持部结构变得不稳定，血液处理过滤器的白血球等的去除能力以及处理性有可能降低。
[0184]
从这种观点考虑，过滤层中包含的无纺布的蒸气加热处理前的未结晶化热量优选为5j/g以下、更优选3j/g以下、进一步优选2j/g以下、特别优选1j/g以下。“未结晶化热量”是表示树脂的结晶度的指标，该值越小则意味着该树脂的结晶度越高。
[0185]
通过利用使用了满足上述未结晶化热量的无纺布的过滤层，作为血液处理过滤器的过滤性能、处理性改善。
[0186]
例如，如图1及图2所示的用硬质性容器夹持、把持包含过滤层的滤材而成的血液处理过滤器中，即使在蒸气加热处理后，滤材对容器的把持部的排斥强度也升高，容器把持部与滤材之间的夹持维持牢固的状态，因此可以抑制侧漏现象，可以改善白血球等的去除能力。需要说明的是，侧漏现象指的是血液不贯通滤材而漏过把持部与滤材之间，从而从入口部空间流入到出口部空间的现象。
[0187]
另外，在利用挠性容器夹持滤材并通过高频熔敷将容器和滤材接合而成的血液处理过滤器的情况下，通过将无纺布的未结晶化热量控制为固定以下，容器与滤材的接合部的强度改善、血液处理过滤器的耐离心性(对于血液处理过滤器实施离心处理时(赋予离心力时)的容器与滤材的接合部破裂难度)改善。若将过滤层中含有的无纺布的未结晶化热量控制为固定以下则容器与滤材的高频熔敷接合部的强度改善的理由尚未明确，但是认为是由于，若结晶度升高则高频熔敷时无纺布的排斥力升高，由此抑制由于无纺布的压接所导致的过度的熔融，能够形成均匀的(没有由于过度熔融而产生的陷落孔等)接合部。
[0188]
进而，过滤层中包含的无纺布的实施蒸气加热处理前的结晶熔化热量减去未结晶
化热量得到的值优选为50j/g以上、更优选55j/g以上、进一步优选60j/g以上、特别优选65j/g以上。该“结晶熔化热量减去未结晶化热量得到的值”也是表示树脂的结晶度的指标，该值越大则意味着该树脂的结晶度越高。通过结晶度进一步升高，蒸气加热处理前后的过滤层的物理特性的变化(收缩等)得到进一步抑制，如前文所述白血球等的去除能力升高。
[0189]
未结晶化热量和结晶熔化热量是对于无纺布(纤维基材)利用差示扫描量热计法(dsc法)测定的值。以下对测定方法进行说明。
[0190]
分离3～4mg的无纺布(纤维基材)并安装于铝制标准容器，在初始温度35℃、升温速度10℃/分钟、氮气流50ml/分钟的气氛下，测定初始升温曲线(dsc曲线)。由该初始升温曲线(dsc曲线)检测放热峰和熔解峰(吸热峰)，由各峰面积得到的热量值(j)除以无纺布质量，从而算出未结晶化热量(j/g)和结晶熔化热量(j/g)。
[0191]
作为测定装置，例如可以使用岛津制作所制ta-60ws系统。
[0192]
(x射线结晶度)
[0193]
本实施方式中，过滤层中包含的无纺布的实施蒸气加热处理前的x射线结晶度优选为60以上、更优选63以上、进一步优选66以上。无纺布的结晶度进一步升高、蒸气加热处理前后的过滤层的物理特性的变化(收缩等)得到抑制，从而如前文所述白血球等的去除能力升高。
[0194]
x射线结晶度通过x射线衍射法测定。
[0195]
测定可以使用x射线衍射装置(例如miniflexii(rigaku corporation、型号2005h301))以以下的1)～5)的测定步骤进行。
[0196]
1)在试样台安装3cm
×
3cm的尺寸的无纺布(纤维基材)一张。
[0197]
2)以下述条件实施测定。
[0198]
·
扫描范围：5
°
～50
°
[0199]
·
取样宽度(收集数据的宽度)：0.02
°
[0200]
·
扫描速度：2.0
°
/分钟
[0201]
·
电压：30kv
[0202]
·
电流：15ma
[0203]
3)测定后，得到非晶部与结晶部的峰分离了的数据。
[0204]
4)根据3)的数据，求出非晶态峰面积(aa)和总峰面积(at)。例如，利用解析软件(mdi jade 7)，打开3)中测定的数据，实施“自动峰分离”功能。其结果，自动算出非晶态峰面积(aa)和总峰面积(at)。
[0205]
5)根据非晶态峰面积(aa)和总峰面积(at)，结晶度通过以下式子算出。
[0206]
结晶度(％)＝(at-aa)/at
×
100
[0207]
在实施蒸气加热处理前、未结晶化热量为5j/g以下的无纺布、结晶熔化热量减去未结晶化热量得到的值为50j/g以上的无纺布、和x射线结晶度为60以上的无纺布例如可以通过如后文所述那样选择其材料、制造条件来容易地制造。
[0208]
(面积收缩率)
[0209]
本实施方式中，无纺布的面积收缩率优选为10％以下、更优选3％以下、特别优选2％以下、最优选1％以下。若面积收缩率为10％以下则即使灭菌处理后，孔径的均匀性也得到保持，可以防止处理速度的变动，存在可以发挥稳定的性能平衡的倾向，因此优选。
[0210]
在这一点上，聚对苯二甲酸丁二醇酯由于与其他聚酯纤维、例如聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维相比，结晶化速度快，而容易提高结晶度，因此即使实施高温高压灭菌等苛刻的蒸气加热处理，也不易产生在平面方向上的收缩(容易减小面积收缩率)，因此可以不依赖于灭菌条件地发挥稳定的白血球等的去除能力和处理速度。
[0211]
无纺布的面积收缩率指的是正确地测定切割成约20cm
×
20cm的正方形的无纺布(纤维基材)的纵、横的尺寸后，不用针等固定无纺布，在115℃下进行240分钟热处理，之后再次测定纵、横的尺寸，通过以下式子算出的值。
[0212]
面积收缩率(％)＝(热处理前的无纺布的纵的长度(cm)
×
热处理前的无纺布的横的长度(cm)-热处理后的无纺布的纵的长度(cm)
×
热处理后的无纺布的横的长度(cm))
÷
(热处理前的无纺布的纵的长度(cm)
×
热处理前的无纺布的横的长度(cm))
×
100
[0213]
通过将滤材用构成硬质性容器的出口部侧和入口部侧的容器材这2个零件夹持、把持来制作血液处理过滤器的情况(例如图1及图2所示的情况)下，滤材包含多张无纺布时，若使用结晶度高的无纺布作为与出口部侧容器材接触的无纺布(配置于与出口部侧容器材最近的位置的无纺布)，则可以使蒸气加热处理后的出口部侧容器材的把持部所产生的对滤材的夹持更强，由此，抑制血液不贯通滤材而漏过把持部与滤材之间，从而从入口部空间直接流入到出口部空间的现象(侧漏现象)，白血球等的去除能力改善，可以进一步改善作为血液处理过滤器的性能。
[0214]
即，通过将滤材用构成硬质性容器的出口部侧和入口部侧的容器材这2个零件夹持、把持来制作血液处理过滤器的情况下，滤材中包含的无纺布中的与前述出口部侧容器材接触的无纺布优选具备如下(1)，更优选在(1)的基础上还具备(2)和/或(3)。
[0215]
(1)实施蒸气加热处理前的未结晶化热量为5j/g以下
[0216]
(2)实施蒸气加热处理前的结晶熔化热量减去未结晶化热量得到的值为50j/g以上
[0217]
(3)实施蒸气加热处理前的x射线结晶度为60以上
[0218]
另外，通过将滤材用构成硬质性容器的出口部侧和入口部侧的容器材这2个零件夹持、把持来制作血液处理过滤器的情况下，若滤材中包含的全部无纺布的结晶度高，则从蒸气加热处理后的白血球等的去除能力的观点出发是优异的，但由于增加滤材的排斥强度，将滤材用容器材夹持、把持或接合时的容易性差，因此，从血液处理过滤器制造时的生产率的观点出发，滤材中包含的无纺布中的与入口部侧容器材、出口部侧容器材接触的无纺布(或者，与入口部侧容器材、出口部侧容器材接触的无纺布和与其邻接配置的规定的张数(通常一张～数张)的无纺布)以外的无纺布的结晶度优选不过高。
[0219]
例如，被把持于硬质性容器的滤材从入口部侧依次包含第2过滤层(后述)和第1过滤层的情况下，从血液处理过滤器制造时的生产率的观点出发，优选的是，第1过滤层中包含的多张无纺布中的与前述出口部侧容器材接触的无纺布(以及与其邻接配置的规定数的无纺布)至少满足上述(1)，此外的无纺布的一部分或全部不满足上述(1)，或即使满足也具有比与该出口部侧容器材接触的无纺布还大的蒸气加热处理前未结晶化热量。
[0220]
[第2过滤层]
[0221]
在不会损害本发明效果的范围内，血液处理过滤器除了第1过滤层之外可以包含进一步的过滤层。例如血液处理过滤器可以在容器的入口部与第1过滤层之间还包含一层
以上的第2过滤层。
[0222]
第2过滤层优选具有适于血液中含有的微小聚集物的去除的结构。第2过滤层优选包含无纺布。作为无纺布的材料，可列举出例如与第1过滤层中含有的无纺布的材料相同的材料。
[0223]
第2过滤层中含有的无纺布的平均纤维直径从去除血液中的微小聚集物的观点考虑，优选为3μm～60μm、更优选4μm～40μm、进一步优选30μm～40μm和/或10μm～20μm。
[0224]
在第1过滤层的上游配置第2过滤层的方式中，即使血液中产生聚集物的情况下，聚集物也会被网眼粗的上游侧(入口部侧)的第2过滤层的无纺布所捕捉，到达网眼细的下游侧(出口部侧)的第1过滤层的无纺布的聚集物降低。因此，聚集物所导致的第1过滤层的堵塞得到抑制。
[0225]
第2过滤层的堆密度优选为0.05～0.50g/cm3、更优选0.10～0.40g/cm3。若第2过滤层的堆密度为0.50g/cm3以下则由于聚集物、白血球等的捕捉所导致的无纺布的堵塞得到抑制，存在过滤速度改善的倾向。另外，若无纺布的堆密度为0.05g/cm3以上则聚集物的捕捉能力增加，第1过滤层的无纺布的堵塞得到抑制，存在过滤速度改善的倾向，另外存在无纺布的机械强度改善的倾向。
[0226]
[第3过滤层]
[0227]
在不会损害本发明效果的范围内，血液处理过滤器的滤材可以在第1过滤层与容器的出口部之间还包含一层以上的第3过滤层。
[0228]
另外，血液处理过滤器的滤材可以在容器的入口部与第1过滤层之间还包含一层以上的第2过滤层、并且在第1过滤层与容器的出口部之间还包含一层以上的第3过滤层。
[0229]
第3过滤层的结构只要根据所要求的性能适当调整即可。
[0230]
第3过滤层优选包含无纺布、织布、网状物等纤维状多孔性介质、或具有三维网眼状连续细孔的多孔体等公知的过滤介质。作为它们的原材料，可列举出例如聚丙烯、聚乙烯、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物、聚氨酯、聚酯等。从生产率、血液处理过滤器的熔敷强度的方面出发，优选第3过滤层包含无纺布。由于血液的流动变得更均匀，因此特别优选第3过滤层利用压花加工等而具有多个突起部。
[0231]
第3过滤层中含有的无纺布的平均纤维直径优选为3μm～60μm、更优选4μm～40μm、进一步优选30μm～40μm和/或10μm～20μm。
[0232]
需要说明的是，在具有平板状且挠性的容器的血液处理过滤器的情况下，若配置第3过滤层，则可以防止过滤层会由于过滤时产生的入口部侧的正压而被按压到出口部侧容器、以及出口部侧容器会由于出口部侧的负压而与过滤层密合、妨碍血液流动，另外提高挠性容器与过滤层的熔敷性，因此优选。
[0233]
出于控制血球的选择分离性、表面的亲水性等的目的，构成过滤层的各无纺布可以利用涂覆、药品处理、辐射线处理等公知的技术对其表面进行改质。
[0234]
＜第1血液处理过滤器的制造方法＞
[0235]
对无纺布(纤维基材)的制造方法没有限定，利用湿式法、干式法均可以制造。从稳定地得到具有合适的最大取向度比的无纺布的方面出发，特别优选采用熔喷法。
[0236]
作为无纺布(纤维基材)的制造方法，对熔喷法的一例进行说明。熔喷法中，挤出机内熔融的熔融聚合物流通过适当的过滤器过滤后，导入至熔喷模头的熔融聚合物导入部，
之后从孔口状喷嘴喷出。与此同时地将导入至加热空气导入部的加热气体导入至由熔喷模头和模唇形成的加热空气喷出狭缝，从其中喷出，使前述喷出的熔融聚合物细化，形成超细纤维，使形成的超细纤维层叠，从而得到无纺布。进而，使用热吸引鼓、热板、热水、热风加热器等对无纺布进行加热处理时，可以得到具有所希望的结晶度的无纺布。
[0237]
对于制作最大取向度比为1.2以上的无纺布的方法没有特别限定，可列举出例如利用熔喷法将无纺布纺丝、加快捕集时的捕集输送机(或辊)的卷取速度的方法。若加快卷取速度则纤维在输送机的卷取方向(长度方向)较强地取向，相对地跟对与其正交的方向(宽度方向)的取向度之差增大。
[0238]
需要说明的是，若使用上述方法则形成单位面积的重量(单位面积重量)小、厚度薄的无纺布，但是通过增加无纺布的层叠张数，可以制作具有所希望的重量或厚度的滤材。或者，若输送机以可以循环式捕集无纺布的方式设计，则在输送机上喷出无纺布多次，由此也能够采集规定的单位面积重量的无纺布。对于该方法而言，装配于滤材时，由于单位面积重量高而容易处理无纺布，另外无需过分增加层叠张数，因此滤材的生产效率改善。
[0239]
另外，也可列举出减小每单位时间的从1个喷丝头的聚合物的喷出量(单孔喷出量)的方法。若减小喷出量则构成无纺布的纤维变细，因此纤维在输送机的卷取方向较强地取向。但是，若纤维的平均纤维直径变化则随着该变化而白血球去除率、过滤时间受到影响，因此优选不大幅改变喷出量。
[0240]
另外，以树脂被更薄地拉伸的方式使用特性粘度低的聚合物也是有效的。例如聚酯之中，与聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂相比，聚对苯二甲酸丁二醇酯树脂的熔点、熔液粘度通常低，因此通过使用聚对苯二甲酸丁二醇酯树脂，容易制作在纺丝时的长度方向具有高的取向度的无纺布。需要说明的是，对于树脂选择，与所谓均聚物(单一聚合物)相比共聚物(copolymer)、含有添加剂等杂质的聚合物的熔点容易降低，因此通过适当地选择这些树脂，也可以将熔液粘度调整到最合适。
[0241]
更具体而言，通过使用pbt树脂在下述条件下制作，可以制作最大取向度比1.2以上的无纺布。
[0242]
·
捕集输送机速度：4.0～6.0(m/秒)
[0243]
·
单孔喷出量：0.10～0.21(g/(分钟
·
孔(hole)))
[0244]
·
特性粘度(iv)：0.63～0.82(dl/g)
[0245]
·
模头温度：270～290(℃)
[0246]
·
空气压力：0.25～0.40(mpa)
[0247]
上述情况下，可知熔液粘度(剪切速度100(1/秒)、280℃)形成100～500(pa
·
s)。
[0248]
其中，现实地首先设定特性粘度和单孔喷出量、以及模头温度，并且确认取向度的同时调整输送机速度的手段是有效的。理由在于，根据依存于特性粘度和模头温度的树脂的熔液粘度，喷出时对于前述模头施加强的压力，模头有可能破裂，因此不得不设定低的单孔喷出量。另外，若模头温度设定为290℃以下则pbt的情况下，可以抑制由于树脂分解所导致的纤维变色，因此优选。
[0249]
但是，单孔喷出量为与无纺布的平均纤维直径直接有关联的参数，因此变更喷出量的情况下，为了得到规定的平均纤维直径，也需要同时调整加热空气的压力。例如降低喷出量的情况下，通过降低加热空气的压力，可以维持平均纤维直径。另外，设定单孔喷出量
后，为了得到规定的无纺布重量，需要计算、设定输送机上的捕集时间。即，单孔喷出量对于无纺布的生产量也造成影响，因此考虑到无纺布的生产率、品质的情况下，也需要再次返回到树脂、喷出量的选择。
[0250]
最后，喷嘴与输送机的距离不会对无纺布的取向度比造成显著影响，但是作为调整无纺布的厚度的手段是重要的。通常在3～60cm之中进行调整，通过缩短喷嘴与输送机的距离，可以减小厚度。特别是平均纤维直径为1～3μm的情况下，通过将喷嘴与输送机的距离调整到3～10cm，能够将堆密度容易地调整到0.10～0.30g/cm3。
[0251]
＜第2血液处理过滤器＞
[0252]
本发明的一实施方式涉及一种血液处理过滤器，其包含：
[0253]
具有血液的入口部和出口部的容器、和
[0254]
前述容器内的配置于前述入口部与前述出口部之间的滤材，
[0255]
前述滤材包含一层以上的过滤层(以下也称为“第1过滤层”)，
[0256]
前述过滤层在厚度方向的截面中具有平面方向的最大长度为50μm以上、并且厚度方向的最大长度为15μm以上的空间。
[0257]
通过第1过滤层在其内部具有规定的空间，可以发挥优异的白血球去除率和优异的过滤时间(过滤速度)。
[0258]
[容器]
[0259]
对于容器，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0260]
[滤材]
[0261]
(第1过滤层)
[0262]
滤材包含一层以上的第1过滤层。滤材包含多层第1过滤层的情况下，多层的第1过滤层可以分别相同或不同。作为第1过滤层的厚度，可列举出例如0.1mm～0.8mm、0.3mm～0.6mm、0.4～0.5mm等。可以考虑到纺丝时的物性偏差，在纺丝宽度方向中的至少3个部位(例如从左端直至中央附近为止之间1个部位、中央附近1个部位、从中央附近直至右端为止之间1个部位)取样，由此可以测定第1过滤层的平均厚度。样品的尺寸设为2.5cm
×
2.5cm，用恒定压力测厚仪测定其中央(1处)，求出厚度。用恒定压力测厚仪载荷的压力设为0.4n、测定部的面积设为2cm2。纺丝宽度方向不能特定的情况下，由作为过滤器过滤部使用的部分取样进行测定。
[0263]
第1过滤层优选包含无纺布。对于无纺布，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0264]
第1过滤层中含有的无纺布可以在其表面具有涂布层。对于涂布层，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0265]
第1过滤层中含有的无纺布优选在其周围表面部分具有碱性含氮官能团。无纺布的周围表面部分可以还具有非离子性亲水基团。对于碱性含氮官能团、和非离子性亲水基团，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0266]
(内部空间)
[0267]
第1过滤层在厚度方向的截面(在厚度方向切断而成的切断面)中具有平面方向的最大长度为50μm以上、并且厚度方向的最大长度为15μm以上的空间(例如参照图8a及图8b)。通过具有这种尺寸的空间，避免由于血液中含有的血球、微小聚集物等所导致的堵塞，
并且使有效过滤面积增加，由此可以改善白血球去除性能和过滤时间。滤材含有多层的第1过滤层的情况下，只要至少一层的第1过滤层具有前述内部空间即可，但是优选全部第1过滤层具有前述内部空间。
[0268]
空间的平面方向的最大长度优选为50μm～2000μm、更优选100μm～1500μm、进一步优选200μm～1000μm。
[0269]
空间的厚度方向的最大长度优选为15μm～200μm、更优选15μm～150μm、进一步优选20μm～100μm。
[0270]
通过如上所述设定平面方向和厚度方向的最大长度的上限，抑制血液偏流，可以进一步增加有效过滤面积。另外，防止在第1过滤层的内部残留血液，可以避免血液回收量减少。
[0271]
第1过滤层的内部空间可以利用以下的方法测定。需要说明的是，第1过滤层的内部空间的尺寸在第1过滤层被收纳于血液处理过滤器内的状态、和由血液处理过滤器取出的状态下实质上没有变化。
[0272]
从一张第1过滤层取样具有过滤层的平均物性(透气阻力、密度等)的部分。具体而言，考虑到纺丝时的物性偏差，在纺丝宽度方向中至少3个部位(例如从左端直至中央附近为止之间1个部位、中央附近1个部位、从中央附近直至右端为止之间1个部位)取样，测定样品的厚度方向的截面的内部空间。纺丝宽度方向不能特定的情况下，从作为过滤器过滤部使用的部分取样。
[0273]
内部空间的长度使用phenom world公司制的sem(prox)的孔径解析软件(phenom porometric)求出。空孔检出条件为以下记载的该软件的初始设定条件。但是，空孔互相重叠的情况等，若检出不充分则可以适当调整空孔检出条件(min contrast、merge shared borders、conductance、min detection等)。
[0274]
对于内部空间，具体的测定方法如以下所述。
[0275]
(1)所拍摄的第1过滤层的样品为约10mm
×
约3mm的尺寸，将10mm的边用于截面观察。将约10mm
×
约3mm的尺寸的样品3张用于测定。
[0276]
此时，以样品的截面不会压坏的方式将第1过滤层切断。需要在维持第1过滤层的立体结构的状态下进行观察，因此在对第1过滤层进行湿润的溶液(例如水、20％乙醇水。亲水性低的情况下，优选使用乙醇水)浸渍第1过滤层后，浸渍于液态氮，将充分冷冻的第1过滤层折断。
[0277]
没有折断的情况(例如纤维没有被切断而折弯的情况、第1过滤层小到没有折断的情况等)下，采用将与构成第1过滤层的纤维不同的固定用的树脂(环氧树脂等)流入到纤维之间进行固化后，将截面研磨并进行观察的方法。
[0278]
(2)拍摄倍率设为可以观察第1过滤层的厚度全部的倍率(优选100倍)。能够根据第1过滤层的厚度、内部空间的尺寸将倍率最合适化。
[0279]
(3)每一张样品进行3个部位的截面拍摄。对于截面拍摄而成的图像，使用孔径解析软件(phenom porometric)求出平面方向的空孔尺寸和厚度方向的孔径尺寸。将各截面拍摄图像的最大空间长度9点的平均值作为最大空间长度。
[0280]
孔径解析软件(phenom porometric)的初始设定值如以下所述。
[0281]
min shared borders：0.3
[0282]
exclude edge particles：未选择
[0283]
conductance：0.3
[0284]
min detection size：2.5
[0285]
foreground kernel size：15
[0286]
segmenter anisotropic diffuse conductance：10
[0287]
segmenter anisotropic diffuse iterations：5
[0288]
segmenter gradient function type：normal
[0289]
segmenter ws lower threshold：0.001
[0290]
merging min size ratio：2
[0291]
merging kernel size：3
[0292]
(孔隙率)
[0293]
第1过滤层优选平面内孔隙率在厚度方向变动。平面内孔隙率指的是对应于厚度方向的规定位置的平面内存在的孔隙的比率。平面内孔隙率大，意味着平面内的纤维密度小。具体而言，平面内孔隙率为1的情况下，意味着不存在平面内的纤维。平面内孔隙率的变动是，例如意味着对应于厚度方向的第1位置的平面内存在的孔隙的比率、与对应于厚度方向中的第2位置的平面内存在的孔隙的比率不同。
[0294]
例如，图9表示实施例a1的无纺布的厚度方向的平面内孔隙率。图9中的“位置”表示厚度方向的规定位置(自第1过滤层的表面的距离)，“孔隙率”表示对应于厚度方向的规定位置的平面内存在的孔隙率。图9表示平面内孔隙率在厚度方向变动。另一方面，图11表示比较例a1的无纺布的厚度方向的平面内孔隙率，平面内孔隙率的变动小。通过平面内孔隙率在厚度方向变动，除了第1过滤层中含有的前述内部空间之外，作为第1过滤层整体，也可以避免堵塞。
[0295]
除了由两端直至80μm为止的部分之外的厚度方向中，最小的平面内孔隙率称为“平面内最小孔隙率”、最大的平面内孔隙率称为“平面内最大孔隙率”。平面内最小孔隙率与平面内最大孔隙率之差优选为0.08～0.28、更优选0.10～0.20。通过处于这种范围内，可以避免堵塞的同时发挥优异的白血球去除性能。需要说明的是，将厚度方向中由两端直至80μm为止的部分排除的理由是，该部分受到第1过滤层的表面附近的纤维的起毛等的影响，不能稳定地测定孔隙率。
[0296]
平面内最小孔隙率和平面内最大孔隙率只要根据应该处理的血液适当变更即可。例如处理粘度高的血液的情况下，为了避免堵塞，只要升高孔隙率即可。另一方面，处理粘度低、并且白血球数多的血液的情况下，为了提高白血球去除性能，只要降低孔隙率即可。虽然没有特别限定，但是前述平面内最小孔隙率优选为0.72～0.85、更优选0.75～0.83。前述平面内最大孔隙率优选为0.85～1.00、更优选0.87～0.95。
[0297]
第1过滤层的厚度方向的平面内孔隙率可以利用以下的方法测定。
[0298]
由一张第1过滤层，考虑到纺丝时的物性偏差，在纺丝宽度方向中至少3个部位(例如从左端直至中央附近为止之间1个部位、中央附近1个部位、从中央附近直至右端为止之间1个部位)取样，通过x射线ct测定来计算样品的孔隙率。纺丝宽度方向不能特定的情况下，由作为过滤器过滤部使用的部分取样3点。所使用的x射线ct装置以及图像解析软件如以下所述。
[0299]
x射线ct装置：rigaku corporation制高分辨率3dx射线显微镜nano3dx
[0300]
图像解析软件：imagej
[0301]
对于x射线ct测定用的样品，将面内切断为2.5mm
×
2.5mm，全部厚度直接实施x射线ct测定。其中，测定厚度为0.1mm以上。
[0302]
测定条件如下所述。
[0303]
图像分辨率：0.54μm/pix
[0304]
曝光时间：18秒/张
[0305]
投影数：1500张/180度
[0306]
x射线管电压：40kv
[0307]
x射线管电流：30ma
[0308]
x射线靶：cu
[0309]
无纺布的厚度方向定义为z轴、与z轴垂直的任意方向定义为x轴、与x轴和z轴垂直的方向定义为y轴。xy平面相当于无纺布的面内。试样内的x射线测定部位选择试样端部的切断面的没有影响的面内的中心部分。
[0310]
通过由x射线ct测定得到的层析x射线图像，以x轴
×
y轴
×
z轴＝500μm
×
500μm
×
全部厚度的长方体修剪图像。将其作为三维图像1。
[0311]
对于三维图像1在半径2pix的条件下实施图像处理方法的中值滤波(median filter)，接着适用图像处理方法的otsu法来实施区域分割。像素的亮度值以空气为0、无纺布的纤维为255的方式设定。如此得到的图像作为三维图像2。
[0312]
对于该三维图像2的亮度值255的像素实施图像处理方法的分割(segmentation)，将连接为一个的亮度值255的纤维中的像素数为10000pix以下的纤维作为噪音去除。像素的亮度值以空气为0、无纺布的纤维为255的方式设定，如此得到的图像作为三维图像3。
[0313]
在该三维图像3中，在作为厚度方向的z轴，通过下式求出每1pix的各部位的二维的孔隙率。
[0314]
孔隙率＝厚度1pix的xy面中的空气(亮度值0)的像素数/厚度1pix的xy面的全部像素数
[0315]
对于z轴方向的全部像素(全部厚度方向)求出该孔隙率。
[0316]
对于3个样品中的至少一个，优选平面内最小孔隙率、平面内最大孔隙率、以及它们的差含有于上述数值范围内。
[0317]
(填充率)
[0318]
第1过滤层优选具有0.09～0.26的填充率、更优选具有0.12～0.19的填充率。通过第1过滤层的填充率为0.26以下，血球、微小聚集物的堵塞减少，存在处理速度改善的倾向。另外，通过第1过滤层的填充率为0.09以上，存在与白血球等的接触次数增加而白血球等的捕捉率改善的倾向，另外，存在滤材的机械强度改善的倾向。
[0319]
第1过滤层的填充率通过以下的方法测定。对于所切割的第1过滤层的平面方向的面积、厚度、质量、和构成第1过滤层的无纺布的纤维材料的比重进行测定，通过以下的式(10)算出。单位面积重量如下求出：从2.5cm
×
2.5cm的尺寸且认为是均匀的部位取样无纺布，测定无纺布片的重量，将其换算成单位平方米的质量，从而求出。另外，第1过滤层的厚度如下求出：从2.5cm
×
2.5cm的尺寸且认为是均匀的部位取样无纺布，用恒定压力测厚仪
测定其中央(1处)的厚度，从而求出。用恒定压力测厚仪载荷的压力设为0.4n、测定部的面积设为2cm2。
[0320]
填充率＝[第1过滤层的质量(g)
÷
{第1过滤层的平面方向的面积(cm2)
×
第1过滤层的厚度(cm)}]
÷
构成第1过滤层的无纺布的纤维材料的比重(g/cm3)
[0321]
(10)
[0322]
(质地指数)
[0323]
对于第1过滤层的质地指数，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0324]
(比表面积)
[0325]
第1过滤层的比表面积优选为0.50m2/g以上且1.50m2/g以下。若比表面积为1.50m2/g以下则抑制血液处理中血浆蛋白等有用成分吸附于过滤层，存在有用成分的回收率改善的倾向。另外，若比表面积为0.50m2/g以上则白血球等的吸附量增加，因此存在白血球等的去除能力改善的倾向。第1过滤层的比表面积更优选0.70m2/g以上且1.45m2/g以下、进一步优选1.10m2/g以上且1.40m2/g以下。
[0326]
对于比表面积的测定，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0327]
(透气阻力)
[0328]
对于第1过滤层的透气阻力，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0329]
(平均流量孔径)
[0330]
第1过滤层优选其平均流量孔径小于8.0μm。若平均流量孔径小于8.0μm则存在与白血球等的接触次数增加而白血球等的捕捉变得容易的倾向。平均流量孔径为1.0μm以上时，血球的堵塞减少，存在处理速度增加的倾向。平均流量孔径更优选1.5μm以上且7.5μm以下、进一步优选2.5μm以上且7.0μm以下、最优选3.5μm以上且6.0μm以下。
[0331]
对于平均流量孔径的测定，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0332]
(临界湿润表面张力)
[0333]
第1过滤层的临界湿润表面张力(cwst)优选为70dyn/cm以上、更优选85dyn/cm以上、进一步优选95dyn/cm以上。这种临界湿润表面张力的第1过滤层中，通过确保对血液的稳定的润湿性，能够使血液制剂中的血小板通过的同时有效地进行白血球等的去除。对于cwst的上限没有特别限定，例如可以为200dyn/cm、150dyn/cm、100dyn/cm等。
[0334]
对于cwst的测定，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0335]
(平均纤维直径)
[0336]
对于第1过滤层中含有的无纺布的平均纤维直径，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0337]
[第2过滤层]
[0338]
在不会损害本发明效果的范围内，血液处理过滤器的滤材除了第1过滤层之外可以包含进一步的过滤层。例如滤材可以在容器的入口部与第1过滤层之间还包含一层以上的第2过滤层。
[0339]
对于第2过滤层，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。需要说明的是，第2过滤层的填充率优选为0.04～0.36、更优选0.07～0.29。若第2过滤层的填充率为0.36以下则可以抑制由于聚集物的捕捉所导致的无纺布的堵塞，存在过滤速度改善的倾向。相反地若为0.04以上则聚集物的捕捉能力增加，第1过滤层的堵塞得到抑制，存在过滤速度改
善的倾向，另外，存在无纺布的机械强度改善的倾向。
[0340]
[第3过滤层]
[0341]
在不会损害本发明效果的范围内，血液处理过滤器的滤材可以在第1过滤层与容器的出口部之间还包含一层以上的第3过滤层。另外，血液处理过滤器的滤材可以在容器的入口部与第1过滤层之间还包含一层以上的第2过滤层、并且在第1过滤层与容器的出口部之间还包含一层以上的第3过滤层。
[0342]
对于第3过滤层，如＜第1血液处理过滤器＞的项目中的记载所述。
[0343]
＜第2血液处理过滤器的制造方法＞
[0344]
对无纺布(纤维基材)的制造方法没有限定，利用湿式法、干式法均可以制造。在第1过滤层的内部形成所希望的空间的情况下，优选采用熔喷法。
[0345]
作为无纺布(纤维基材)的制造方法，对熔喷法的一例进行说明。熔喷法中，挤出机内熔融的熔融聚合物流通过适当的过滤器过滤后，导入至熔喷模头的熔融聚合物导入部，之后从孔口状喷嘴喷出。与此同时地将导入至加热空气导入部的加热气体导入至由熔喷模头和模唇形成的加热气体喷出狭缝，从其中喷出，使前述喷出的熔融聚合物细化，形成超细纤维，使形成的超细纤维层叠于捕集输送机、捕集鼓，从而得到无纺布。进而，使用热吸引鼓、热板、热水、热风加热器、高压蒸气灭菌等对无纺布进行加热处理时，可以得到收缩率小、具有稳定的形状的无纺布。
[0346]
使用旋转输送机进行捕集的情况下，通过对于旋转的输送机喷出纤维进行层叠，能够将所层叠的无纺布纺丝。使用卷取式的带式输送机进行捕集的情况下，通过在长度方向设置多列喷丝头，即使并非旋转式，也能够将所层叠的无纺布纺丝。在此，进行适当冷却直至由喷丝头喷出的纤维、和重叠于该纤维的新喷出的纤维层叠为止，由此可以在过滤层的内部形成规定的空间。作为冷却的方法，可列举出例如延长直至在纤维层上层叠纤维层为止的时间而进行自然冷却的方法等。另一方面，若输送机具有吸引功能则稳定地捕集纤维的同时，对纤维进行通风，由此也得到冷却效果。需要说明的是，若冷却过度则完全不会产生纤维的熔接，而纤维层剥离，不能形成一张无纺布，处理性变差或者发现血液回收率的减少。
[0347]
可以适当调节捕集输送机的转速、熔喷模头长度、纺丝宽度、熔喷模头与捕集鼓的距离(dcd)等，从而调整过滤层的内部空间。
[0348]
作为本说明书中记载的无纺布的优选的纺丝条件，可列举出以下的条件。
[0349]
·
熔喷模头喷丝头数：5～30(hole/cm)
[0350]
·
捕集输送机旋转速度：100～400(m/分钟)
[0351]
·
喷出移动速度：0.06～0.10m/s
[0352]
·
单孔喷出量：0.12～0.20(g/(分钟
·
hole))
[0353]
·
加热空气量：100～400(nm3/hr)
[0354]
·
dcd：50～1000(mm)
[0355]
其中，特别重要的条件为输送机旋转速度和喷出移动速度。
[0356]
对于边使捕集输送机在无纺布的长度方向旋转边层叠无纺布的手段，由于使每单位时间
·
单位面积涂布的无纺布的量减小、相对地可以增大过滤层的内部空间，因此是有效的。特别是通过加快旋转速度，可以得到无纺布的均匀性改善、并且增大过滤层的内部空
间的效果。
[0357]
另外，并非在宽度方向由喷丝头同时喷出纤维，而是在宽度方向设置时间差来喷出的手段，由于可以增大平面方向的内部空间，因此是有效的。对于其原理，喷出区域往复时，在先前的喷出和之后的喷出之间设置时间的间隔，由此期间进行先前的纤维层的冷却，不易与之后的纤维层熔接，作为结果，可以增大平面方向的内部空间。若时间的间隔大则该效果进一步增大。
[0358]
并且，通过减小喷出移动速度，进行先前的纤维层的冷却，因此可以进一步增大平面方向的内部空间。在此，喷出移动速度指的是通过下述式算出的每单位时间的宽度方向的喷出喷丝头区域的移动速度。
[0359]
＜式＞
[0360]
喷出移动速度＝捕集输送机的宽度长(m)/(切换时间(s)
×
宽度方向的喷丝头数)
[0361]
例如图13中，捕集输送机的宽度设为1.6m、20cm宽度的喷丝头设置8台。这种情况下，由图13的右端的喷丝头1直至左端的喷丝头8为止每2.5秒切换的同时连续地进行纺丝的情况下，喷出移动速度为1.6/(2.5
×
8)＝0.08m/s。该喷出移动速度表示喷出区域在宽度方向扩展的实质的速度。
[0362]
需要说明的是，与在宽度方向进行时间差的喷出相比，想要更简便地得到同样效果的情况下，取而代之使熔喷模头自身相对于输送机而言在宽度方向往复移动、或者使输送机相对于模头而言在宽度方向往复移动，由此也可以得到同样的效果。
[0363]
每单位长度的模头喷丝头数从改善无纺布的平面方向的均匀性、将内部空间的尺寸控制于合适范围内的观点考虑是有效的参数。另外，单孔喷出量和dcd对于可以分别调整每单位时间的无纺布的涂布量、和无纺布的厚度，相对地控制内部空间而言是有效的。特别是若减小单孔喷出量则纤维层的冷却得到促进，相对地可以增大内部空间。但是若过小则树脂过细、产生没有被输送机捕集而飞散(fly)的现象，因此优选调整到固定范围。
[0364]
对于可以调整无纺布的平均纤维直径、得到固定的白血球去除能力而言，提高加热空气量是有效的。但是，若过高则树脂过细、产生没有被输送机捕集而飞散(fly)的现象，因此优选符合单孔喷出量来调整到固定以下。
[0365]
＜白血球去除方法＞
[0366]
白血球去除方法例如包括：使含白血球的液体通过血液处理过滤器，从含白血球的液体中去除白血球的工序。
[0367]
在此，含白血球的液体是指，统称包含白血球的体液、合成血液，具体而言，为全血、浓厚红血球溶液、清洗红血球悬浮液、解冻红血球浓厚液、合成血、缺血小板血浆(ppp)、多血小板血浆(prp)、血浆、冷冻血浆、血小板浓厚液和缓冲剂涂布(bc)等、全血和由全血制备而得到的单一或者由多种血液成分构成的液体、或在这些液体中添加抗凝血剂、保存液等而得到的溶液、或者全血制剂、红血球制剂、血小板制剂、血浆制剂等。
[0368]
另外，将通过本实施方式的方法处理上述液体而得到的液体称为去除了白血球的液体。
[0369]
以下，对通过白血球去除方法去除白血球来制备各血液制剂的方法的一方式进行说明。
[0370]
(白血球去除的全血制剂的制备)
[0371]
准备在经采血的全血中添加有枸橼酸盐磷酸盐葡萄糖(citrate phosphate dextrose)(cpd)、枸橼酸盐磷酸盐葡萄糖腺嘌呤-1(citrate phosphate dextrose adenine-1)(cpda-1)、枸橼酸盐磷酸盐-2-葡萄糖(citrate phosphate-2-dextrose)(cp2d)、酸性枸橼酸盐葡萄糖配方-a(acid citrate dextrose formula-a)(acd-a)、酸性枸橼酸盐葡萄糖配方-b(acid citrate dextrose formula-b)(acd-b)、肝素等保存液、抗凝血剂等的全血制剂，之后，使用本实施方式的血液处理过滤器从该全血制剂中去除白血球，从而可以得到白血球去除的全血制剂。
[0372]
制备白血球去除的全血制剂时，保存前去除白血球的情况下，优选将在室温下或冷藏下保存的全血在采血后72小时以内、进一步优选24小时以内、特别优选12小时以内、最优选8小时以内、在室温下或冷藏下，使用血液处理过滤器进行白血球去除，从而可以得到白血球去除的全血制剂。保存后去除白血球的情况下，将在室温下，冷藏下或冷冻下保存的全血优选在使用前24小时以内使用血液处理过滤器去除白血球，从而可以得到白血球去除的全血制剂。
[0373]
(白血球去除的红血球制剂的制备)
[0374]
在经采血的全血中添加cpd、cpda-1、cp2d、acd-a、acd-b、肝素等保存液、抗凝血剂。各血液成分的分离方法有：从全血去除白血球后进行离心分离的情况；和将全血离心分离后去除红血球或者从红血球和bc中去除白血球的情况。
[0375]
从全血去除白血球后进行离心分离时，将白血球去除全血进行离心分离，从而可以得到白血球去除的红血球制剂。
[0376]
在白血球去除前将全血进行离心分离时，离心条件有：分离为红血球、prp的弱离心条件；和分离为红血球、bc、ppp的强离心条件这2种。根据需要在从全血分离的红血球、或者在包含bc的红血球中添加sagm、as-1、as-3、as-5、map等保存液后，使用白血球去除过滤器，从红血球去除白血球，从而可以得到白血球去除的红血球制剂。
[0377]
白血球去除的红血球制剂制备中，可以优选将在室温下或冷藏下保存的全血在采血后72小时以内、进一步优选48小时以内、特别优选24小时以内、最优选12小时以内进行离心分离。
[0378]
保存前白血球去除的情况下，优选从在室温下或冷藏下保存的红血球制剂采血后，在120小时以内、进一步优选72小时以内、特别优选24小时以内、最优选12小时以内，在室温下或冷藏下，使用血液处理过滤器去除白血球，从而可以得到白血球去除的红血球制剂。保存后白血球去除的情况下，优选从在室温下、冷藏下或冷冻下保存的红血球制剂，在使用前24小时以内，使用血液处理过滤器去除白血球，从而可以得到白血球去除的红血球制剂。
[0379]
(白血球去除的血小板制剂的制备)
[0380]
在经采血的全血中添加cpd、cpda-1、cp2d、acd-a、acd-b、肝素等保存液、抗凝血剂。
[0381]
各血液成分的分离方法有：从全血去除白血球后进行离心分离的情况；和将全血离心分离后从prp或者血小板去除白血球的情况。
[0382]
从全血去除白血球后进行离心分离的情况下，将白血球去除全血进行离心分离，从而可以得到白血球去除的血小板制剂。
[0383]
白血球去除前将全血进行离心分离的情况下，离心条件有：分离为红血球、prp的弱离心条件；和分离为红血球、bc、ppp的强离心条件这2种。弱离心条件的情况下，可以自从全血分离的prp利用血液处理过滤器去除白血球后，通过离心分离得到白血球去除的血小板制剂，或者将prp进行离心分离得到血小板和ppp后，利用血液处理过滤器去除白血球得到白血球去除的血小板制剂。强离心条件的情况下，使从全血分离的bc为一个单位或者几～十几个单位池，根据需要在所得物质中添加保存液、血浆等进行离心分离，从而得到血小板，将所得血小板用血液处理过滤器去除白血球，由此可以得到白血球去除的血小板制剂。
[0384]
白血球去除的血小板制剂制备中，优选将在室温下保存的全血在采血后24小时以内、进一步优选12小时以内、特别优选8小时以内进行离心分离。保存前白血球去除的情况下，优选将在室温下保存的血小板制剂在采血后120小时以内、进一步优选72小时以内、特别优选24小时以内、最优选12小时以内，在室温下，使用血液处理过滤器去除白血球，从而可以得到白血球去除的血小板制剂。保存后白血球去除的情况下，优选从在室温下、冷藏下或冷冻下保存的血小板制剂、在使用前24小时以内使用血液处理过滤器去除白血球，从而可以得到白血球去除的血小板制剂。
[0385]
(白血球去除的血浆制剂的制备)
[0386]
在经采血的全血中添加cpd、cpda-1、cp2d、acd-a、acd-b、肝素等保存液、抗凝血剂。
[0387]
各血液成分的分离方法有：从全血去除白血球后进行离心分离的情况；和将全血离心分离后从ppp或者prp去除白血球的情况。
[0388]
将全血进行白血球去除后进行离心分离的情况下，将白血球去除全血进行离心分离，从而可以得到白血球去除的血浆制剂。
[0389]
白血球去除前将全血进行离心分离的情况下，离心条件有：分离为红血球、prp的弱离心条件；和分离为红血球、bc、ppp的强离心条件这2种。弱离心条件的情况下，将prp用血液处理过滤器去除白血球后，通过离心分离得到白血球去除的血浆制剂，或从prp离心分离为ppp和血小板后用血液处理过滤器去除白血球，从而可以得到白血球去除的血浆制剂。强离心条件的情况下，将ppp用血液处理过滤器去除白血球，从而可以得到白血球去除的血浆制剂。
[0390]
白血球去除的血浆制剂制备中，可以优选将在室温下或冷藏下保存的全血在采血后72小时以内、进一步优选48小时以内、特别优选24小时以内、最优选12小时以内进行离心分离。优选从在室温下或冷藏下保存的血浆制剂，在采血后120小时以内、进一步优选72小时以内、特别优选24小时以内、最优选12小时以内，在室温下或冷藏下，使用血液处理过滤器去除白血球，从而可以得到白血球去除的血浆制剂。保存后白血球去除的情况下，优选从在室温下或冷藏下或冷冻下保存的血浆制剂，在使用前24小时以内，使用血液处理过滤器去除白血球，从而可以得到白血球去除的血浆制剂。
[0391]
作为采血后直至制备白血球去除的血液制剂的形态，可以以如下任意等形态进行：用与全血用容器连接的采血针采血，将装有全血或离心分离后的血液成分的容器与血液处理过滤器连接并进行白血球去除；或者，至少用采血针与血液容器、血液处理过滤器以无菌的方式连接的回路进行采血，在离心分离前或离心分离后进行白血球去除；或者，使装有通过自动采血装置得到的血液成分的容器与血液处理过滤器连接或者通过预先连接的
血液处理过滤器进行白血球去除，本实施方式不限定于这些形态。另外，用自动成分采血装置将全血离心分离成各成分，根据需要添加保存液后，立即向血液处理过滤器通入红血球、包含bc的红血球、bc、血小板、prp、ppp中任一者，将白血球去除，从而可以得到白血球去除的红血球制剂或者白血球去除的血小板制剂或者白血球去除的血浆制剂。
[0392]
本实施方式中，白血球去除可以从设置于比血液处理过滤器还高的位置的装有含白血球的液体的容器，利用落差使含白血球血液经由管在血液处理过滤器中流动从而进行；另外，也可以使用泵等手段，将含白血球血液从血液处理过滤器的入口侧加压并流过、和/或从血液处理过滤器的出口侧减压并流过从而进行。
[0393]
实施例
[0394]
以下对于本发明基于实施例进行说明，但是本发明不被它们所限定。血液处理过滤器的性能通过以下的方法测定。
[0395]
(白血球去除能力评价
·
过滤时间评价)
[0396]
作为评价中使用的血液，使用如下全血：对于刚刚采血后的血液400ml，加入作为抗凝血剂的cpd溶液56ml，进行混合，将其静置2小时。以后，将该血液评价用中制备的血液称为过滤前血。
[0397]
但是，血液在输血市场中有时使用室温保存血和冷藏保存血，因此此次以两者情况进行评价。
[0398]
将填充有过滤前血的血液袋与蒸气加热处理后的血液处理过滤器的入口部用内径3mm、外径4.2mm的氯乙烯制的管40cm连接。进而，将血液处理过滤器的出口部与回收用血液袋以相同的内径3mm、外径4.2mm的氯乙烯制管85cm连接。之后，将过滤前血从填充有过滤前血的血液袋的上部以落差140cm流入血液处理过滤器内，计量过滤时间直至流入至回收用血液袋的血液量成为0.2g/分钟。
[0399]
进而，从回收用血液袋回收血液(以后称为过滤后血)3ml。白血球去除能力通过求出残留白血球数而评价。残留白血球数使用流式细胞计法(装置：becton dickinson公司制facscanto)，测定过滤后血的白血球数，按照如下式计算。白血球数的测定如下进行，取样各血液100μl，使用装有珠的leucocount试剂盒(日本becton dickinson and company)来进行。
[0400]
残留白血球数＝log[白血球浓度(个/μl)(过滤后血)]
×
血液量(ml)
[0401]
在上述过滤器形状(无纺布14张、有效过滤面积45cm2)的条件下实施的情况下，若对于室温保存血或冷藏保存血中的任一种，残留白血球数小于1
×
106个并且45分钟以内可以达成过滤完成，则可以说是实用上理想的白血球去除过滤器。优选为40分钟以内、更优选35分钟以内、进一步优选30分钟以内。这是由于，若过滤时间短则在血液中心有限的空间内每单位时间可以过滤更多的血液，实现作业效率的改善。另外，若过滤时间长则产生没有预期到的溶血等品质不良，导致制剂废弃。
[0402]
若残留白血球数每袋小于1
×
106(小于6log/bag)则能够防止严重的副作用。无需以1种过滤器来满足室温保存血或冷藏保存血中的任一种的所有要求条件，这是由于，若根据使用环境提供适当的过滤器则实用上没有障碍。优选为5.8log/bag以下、更优选5.5log/bag以下、进一步优选5.3log以下。血液由于个体差异大，因此可知残留白血球数(对数)即使是相同的过滤器种类也表现出正态分布，标准偏差大致为0.20log左右。即，若为5.8log
以下则可以考虑到1σ份的偏差(65％)来制作更安全的血液制剂，若为5.5log以下则可以考虑到2σ份的偏差，若为5.3log以下则可以考虑到3σ份的偏差，换而言之，若为5.3log则能够考虑到99.7％的高的血液相关比来制作制剂，能够飞跃性地抑制由于残留白血球数所导致的输血副作用的风险。
[0403]
[实施例1]
[0404]
(过滤层的制造)
[0405]
利用熔喷法将聚对苯二甲酸丁二醇酯(pbt)纺丝而形成无纺布(纤维基材)。在此，pbt树脂的特性粘度为0.82(dl/g)、单孔喷出量为0.21(g/(分钟
·
hole))、喷出时的加热空气的压力为0.30(mpa)、捕集输送机速度为4.1(m/秒)。使捕集输送机循环8.0分钟，在输送机上形成无纺布。另外，纺丝时的模头温度为280℃、喷嘴与捕集输送机的距离为6cm。
[0406]
对于所得到的纤维基材利用下述方法通过亲水性聚合物进行涂覆，得到具有涂布层的无纺布(第1过滤层)。需要说明的是，所使用的亲水性聚合物不含有羧基，涂布后的无纺布的羧基当量与纤维基材的羧基当量同样地为122μeq/g。
[0407]
通过通常的溶液自由基聚合合成甲基丙烯酸2-羟基乙酯(以下简称为hema)与甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(以下简称为deama)的共聚物。以乙醇中的单体浓度1摩尔/l，在作为引发剂的偶氮异丁腈(aibn)1/200摩尔的存在下、以60℃进行聚合反应8小时。将纤维基材浸渍于生成的亲水性聚合物的乙醇溶液。按压从聚合物溶液取出的纤维基材，将所吸收的多余的聚合物溶液去除，边送入干燥空气边使聚合物溶液干燥，形成覆盖纤维基材表面的涂布层。
[0408]
所得到的第1过滤层的周围表面部分(涂布层的表面部分)中的碱性含氮官能团的物质量相对于非离子性基团和前述碱性含氮官能团的物质量的总计的比率为3.0摩尔％，该第1过滤层1g中的涂布层的质量为1.5mg/g(纤维基材 涂布层)。
[0409]
第1过滤层的各种物性如表1所示。
[0410]
(血液处理过滤器的制作)
[0411]
将第1过滤层14张以am:ac为1.2:1的方式(取向度高的方向与am一致)裁断，将其填充到有效过滤面积45cm2的软质性容器，进行超声波熔敷而制作血液处理过滤器。
[0412]
对于该血液处理过滤器在115℃下进行59分钟蒸气加热处理后，在40℃下使其真空干燥15小时以上。血液处理过滤器的性能如表1所示。
[0413]
[实施例2～10]
[0414]
pbt树脂的特性粘度、单孔喷出量、捕集输送机速度、和捕集输送机的循环时间如表1所示那样变更，除此之外与实施例1同样地制成无纺布(纤维基材)。
[0415]
与实施例1同样地进行涂覆，得到第1过滤层。第1过滤层的各种物性如表1所示。
[0416]
如表1所示那样使取向度高的方向与am一致，与实施例1同样地制成血液处理过滤器。血液处理过滤器的性能如表1所示。
[0417]
[实施例11～20]
[0418]
实施例11～20分别对应于实施例1～10。实施例11～20中，改变实施例1～10的第1过滤层的方向，如表2所示那样使取向度高的方向与ac一致，除此之外与实施例1～10同样地制成血液处理过滤器。血液处理过滤器的性能如表2所示。
[0419]
[实施例21～30]
[0420]
实施例21～30分别对应于实施例1～10。实施例21～30中，改变实施例1～10的第1过滤层的方向，使am:ac为1:1，除此之外与实施例1～10同样地制成血液处理过滤器。血液处理过滤器的性能如表3所示。需要说明的是，实施例21～30中，与实施例1～20中使用的室温保存血相比，使用粘度高、含有比较多的聚集物的血液。
[0421]
[比较例1]
[0422]
pbt树脂的特性粘度变更为0.85(dl/g)、单孔喷出量变更为0.23(g/(分钟
·
hole))、喷出时的加热空气的压力变更为0.32(mpa)、捕集输送机速度变更为3.5(m/秒)、捕集输送机的循环时间变更为7.3分钟，除此之外与实施例1同样地制成无纺布(纤维基材)。
[0423]
与实施例1同样地进行涂覆，得到过滤层。过滤层的各种物性如表4所示。
[0424]
如表4所示那样使取向度高的方向与am一致，与实施例1同样地制成血液处理过滤器。血液处理过滤器的性能如表4所示。
[0425]
[比较例2]
[0426]
改变比较例1的过滤层的方向，如表4所示那样使取向度高的方向与ac一致，除此之外与比较例1同样地制成血液处理过滤器。血液处理过滤器的性能如表4所示。
[0427]
[比较例3]
[0428]
pbt树脂的特性粘度变更为0.88(dl/g)、单孔喷出量变更为0.25(g/(分钟
·
hole))、喷出时的加热空气的压力变更为0.35(mpa)、捕集输送机速度变更为3.2(m/秒)、捕集输送机的循环时间变更为6.7分钟，除此之外与实施例1同样地制成无纺布(纤维基材)。
[0429]
与实施例1同样地进行涂覆，得到过滤层。过滤层的各种物性如表4所示。比较例3的过滤层的无纺布的取向度完全各向同性。
[0430]
与实施例1同样地制成血液处理过滤器。血液处理过滤器的性能如表4所示。
[0431]
[比较例4]
[0432]
改变比较例1的过滤层的方向，使am:ac为1:1，除此之外与比较例1同样地制成血液处理过滤器。血液处理过滤器的性能如表4所示。需要说明的是，比较例4中，与比较例1中使用的室温保存血相比，使用粘度高、含有比较多的聚集物的血液。
[0433]
[比较例5]
[0434]
与比较例3中使用的室温保存血相比，使用粘度高、含有比较多的聚集物的血液，评价比较例3的血液处理过滤器的性能。结果如表4所示。
[0435]
[表1]
[0436][0437]
[表2]
[0438][0439]
[表3]
[0440][0441]
[表4]
[0442][0443]
由实施例1～30、比较例1～5的结果可知，使无纺布的最大取向度比为1.2以上、进而符合血液的性状来适当调节am与ac之比，由此与使用取向度更各向同性的比较例的无纺布的情况相比，可以达成良好的过滤时间或白血球数。
[0444]
特别是由实施例21～30的结果判明，具有1.2以上的最大取向度比的无纺布即使将am:ac设为1:1，也可以短时间内过滤粘性高的血液，可以降低残留白血球数。这暗示了，若无纺布的取向度比高则形成血液流动的流路，即使粘度高的血液也不会产生堵塞，维持恒定的流速，作为结果，过滤时间缩短。另外示出，通过防止流路闭塞，使滤材的有效利用性改善，即使对于本来处于权衡关系的残留白血球数，与比较例4(现有品)相比也得到改善的效果。
[0445]
进而，对于实施例2～9而言，冷藏血过滤中，残留白血球数为5.5log以下、并且过滤时间为40分钟以下，发现白血球去除能力改善所伴随的制剂品质的改善以及作业性的改善。特别是对于实施例2～6而言，残留白血球数为5.3log以下、白血球去除能力进一步改善。
[0446]
进而，对于实施例12～19而言，室温血过滤中，残留白血球数为5.8log以下、并且
过滤时间为40分钟以下，发现白血球去除能力改善所伴随的制剂品质的改善以及作业性的改善。特别是对于实施例12～16而言，过滤时间为35分钟以下、作业效果进一步改善。
[0447]
进而，对于实施例22～29而言，残留白血球数为5.5log以下、并且过滤时间为40分钟以下，发现白血球去除能力改善所伴随的制剂品质的改善以及作业性的改善。并且，对于实施例22～27而言，过滤时间为30分钟以下、作业效率进一步改善。特别是对于实施例22～25而言，残留白血球数为5.3log以下、白血球去除能力进一步改善。
[0448]
由以上结果可知，对于最大取向度比为1.28～2.0的无纺布，过滤性能进一步改善，对于最大取向度比为1.28～1.42的无纺布，性能进一步改善。
[0449]
接着，使用现有的白血球去除过滤器或基于公知文献中记载的制造方法制造的过滤层，进行利用全血过滤实现的性能比较。
[0450]
[实施例31]
[0451]
(血液处理过滤器的制作)
[0452]
将实施例1中使用的第1过滤层14张以am:ac为1.2:1的方式(取向度高的方向与am一致)裁断为3cm见方，将其填充到有效过滤面积9cm2的软质性容器，进行超声波熔敷而制作血液处理过滤器。这是由于，公知的过滤器的尺寸各种各样，为了以尺寸一致地进行实施，只能利用小型的过滤器才能进行相对评价。
[0453]
对于该血液处理过滤器，在115℃下进行59分钟蒸气加热处理后，在40℃下使其真空干燥15小时以上。血液处理过滤器的性能如表5所示。
[0454]
(白血球去除能力评价
·
过滤时间评价)
[0455]
作为评价中使用的血液，使用如下全血：对于刚刚采血后的血液80ml，加入作为抗凝血剂的cpd溶液11.2ml，进行混合，将其静置2小时。以后，将该血液评价用中制备的血液称为过滤前血。
[0456]
但是，血液在输血市场中有时使用室温保存血和冷藏保存血，因此此次以两者情况进行评价。
[0457]
将填充有过滤前血的血液袋与蒸气加热处理后的血液处理过滤器的入口部用内径3mm、外径4.2mm的氯乙烯制的管40cm连接。进而，将血液处理过滤器的出口部与回收用血液袋以相同的内径3mm、外径4.2mm的氯乙烯制管85cm连接。之后，将过滤前血从填充有过滤前血的血液袋的上部以落差140cm流入血液处理过滤器内，计量过滤时间直至流入至回收用血液袋的血液量成为0.2g/分钟。
[0458]
进而，从回收用血液袋回收血液(以后称为过滤后血)3ml。白血球去除能力通过求出残留白血球数而评价。残留白血球数的计测方法如上所述。
[0459]
在上述过滤器形状(无纺布14张、有效过滤面积9cm2)的条件下实施的情况下，若对于室温保存血或冷藏保存血中的任一种，残留白血球数小于5.3log/bag并且45分钟以内可以达成过滤完成，则可以说是实用上理想的白血球去除过滤器元件。
[0460]
残留白血球数优选为5.12log/bag以下、更优选4.95log/bag以下、进一步优选4.77log/bag以下。过滤时间优选为40分钟以内、更优选35分钟以内、进一步优选30分钟以内。
[0461]
该过滤时间值与实施例1～30中记载的通常过滤器尺寸的情况相同。这是由于，有效过滤面积为通常过滤器的情况的1/5，过滤血液量也为1/5，因此对于在每单位面积的滤
材流动的血液量，两者相同。因此过滤时间可以以与通常过滤器的情况相同的时间规定。
[0462]
但是，对于残留白血球数，由于血液量为1/5，因此基准为每袋小于0.2
×
106(小于5.3log/bag)，标准偏差大致为0.18log左右，因此合适的性能值变更。小型的血液处理过滤器的性能试验结果如表5所示。
[0463]
[比较例6及7]
[0464]
拆卸haemonetics corporation制的ewbf3j，采集平均纤维直径为1.6～1.8μm、网眼比较细的过滤层，利用与实施例31相同的方法，通过小型过滤器进行血液过滤。但是，无纺布的单位面积重量为88g/m2，因此为了使过滤器中使用的无纺布的重量一致，层叠无纺布15张来使用。
[0465]
最大取向度比为1.65，因此以am:ac＝1.65:1、及1:1.65的方式层叠于过滤器，分别进行评价。试验结果如表5所示。
[0466]
[比较例8及9]
[0467]
拆卸asahi kasei medical co.,ltd制的rz-2000f，采集平均纤维直径为1.3μm、网眼细的过滤层，利用与实施例31相同的方法，通过小型过滤器进行血液过滤。但是，无纺布的单位面积重量为40g/m2，因此层叠无纺布32张来使用。
[0468]
最大取向度比为1.13，因此以am:ac＝1.13:1、及1:1.13的方式层叠于过滤器，分别进行评价。试验结果如表5所示。
[0469]
[比较例10～13]
[0470]
拆卸fresenius kabi公司制的compoflow系统中包含的白血球去除过滤器，采集平均纤维直径小、堆密度不同的2种过滤层，使用各过滤层，利用与实施例31相同的方法通过小型过滤器进行血液过滤。但是，无纺布的单位面积重量分别为55g/m2、53g/m2，因此分别层叠无纺布23张、24张来使用。试验结果如表5所示。将单位面积重量55g/m2的无纺布记载于比较例10及11、单位面积重量53g/m2的无纺布记载于比较例12及13。
[0471]
[比较例14及15]
[0472]
制作日本特表h10-508343的实施例60中记载的无纺布。但是，作为制造条件中本实施例中没有记载的条件，树脂粘度设为0.82g/dl、各喷嘴的中心间距离设为0.1cm、喷嘴设为200个的1列构成、喷嘴的倾斜角度设为0度来进行。其结果，得到具有实施例中记载的物性的无纺布，因此利用与本技术实施例31相同的方法通过小型过滤器进行血液过滤。无纺布的单位面积重量为54g/m2，因此层叠无纺布24张来使用。试验结果如表5所示。
[0473]
[比较例16及17]
[0474]
使用国际公开第2018/034213号的实施例1中记载的pbt无纺布，利用与本技术实施例31相同的方法通过小型过滤器进行血液过滤。无纺布的单位面积重量为22g/m2，因此层叠无纺布59张来使用。试验结果如表5所示。
[0475]
[表5]
[0476][0477]
接着，使用与全血相比粘度更高、可以进一步精度良好地检出过滤时间的红血球制剂，通过以下的试验确认无纺布的内部空间的形成效果。
[0478]
(血液处理过滤器的白血球去除性能)
[0479]
作为血液制剂，使用根据欧洲基准(the guide to the preparation,use and quality assurance of blood components第19版(2017年))制造的红血球制剂300g，对于其以落差110cm的自然落差使用实施例、比较例的血液处理过滤器进行过滤、回收，得到过滤后血液制剂。在此，落差指的是由加入有红血球制剂的过滤前袋的最下部直至红血球制剂的过滤后回收袋的最下部(图7的例子中天平的顶板)为止。
[0480]
接着，根据以下的计算式算出残留白血球数。
[0481]
残留白血球数＝log[(过滤后血液制剂中的白血球浓度)
×
(过滤后血液回收量)]
[0482]
需要说明的是，过滤前后的血液制剂中的白血球浓度的测定使用becton,dickinson and company(bd公司)制白血球数测定用试剂盒“leucocount”和bd公司制流式细胞仪facs cantoii进行。
[0483]
[残留白血球数的评价基准]
[0484]
◎
：小于5.0
[0485]
〇：5.0以上且小于5.5
[0486]
×
：5.5以上
[0487]
若残留白血球数每袋小于1
×
106(小于6log/bag)则能够防止严重的副作用方面与全血相同。但是可知，红血球制剂除了本来的全血的个体差异之外，还会由于红血球制剂制造时的手艺上的偏差，而根据血液性状产生大的不同，相同过滤器种类使用时的残留白血球数的正态分布中，标准偏差为0.30log左右。即，换而言之，若小于5.0log则能够考虑到99.7％以上的高的血液相关比来制作制剂，能够飞跃性地抑制由于残留白血球数所导致的输血副作用的风险。另一方面，若小于5.5log则满足90％的相关比，因此能够在实用上使用。
[0488]
(过滤时间)
[0489]
在前述“(血液处理过滤器的白血球去除性能)”中，红血球制剂开始流通到血液处理过滤器直至过滤后红血球制剂的回收袋的质量增加停止为止所需要的时间(分钟)作为过滤时间(分钟)。需要说明的是，回收袋的质量增加停止指的是由过滤开始起、每1分钟测定回收袋的质量、回收袋的质量变化为0.1g/分钟以下的时刻。判断为质量增加停止的最终的1分钟含有于过滤时间来算出。
[0490]
[评价基准]
[0491]
◎
：小于20分钟
[0492]
〇：20分钟以上且小于26分钟
[0493]
×
：26分钟以上
[0494]
红血球制剂的过滤时间若基于现有的白血球去除过滤器(asahi kasei medical co.,ltd红血球制剂用过滤器r-s11)的实际成绩，则实用上需要小于26分钟。进而更优选小于20分钟。
[0495]
(血液损失率)
[0496]
在1分钟的回收袋的重量变化为0.1g以下的时刻结束回收，回收结束时的天平的值作为血液回收量。另外，血液损失率由以下的式子求出。
[0497]
血液损失率(％)＝100(％)
×
((过滤前血液量(g)-血液回收量(g))/过滤前血液
量(g)
[0498]
[评价基准]
[0499]
◎
：小于8.0％
[0500]
〇：8.0％以上且小于9.2％
[0501]
×
：9.2％以上
[0502]
此次将红血球制剂合并为300g来实施，但是实际使用时过滤前的血液量存在个体差异，因此血液的回收量需要以损失率算出。若基于现有的白血球去除过滤器(asahi kasei medical co.,ltd红血球制剂用过滤器r-s11)的实际成绩，则血液损失率在实用上需要小于9.2％。进而更优选小于8.0％。通过如此，可以降低有用的血液的损失。作为结果，输血时可以减少对于相同患者给予的制剂袋数，因此实现医疗机构的成本削减、作业的效率化。
[0503]
[实施例a1]
[0504]
(过滤层的制造)
[0505]
利用熔喷法将聚对苯二甲酸丁二醇酯(pbt)纺丝而形成无纺布(纤维基材)。捕集使用旋转输送机式装置。作为熔喷模头，配置喷丝头数为10hole/cm、相对于捕集输送机的捕集宽度(2m)具有十分之一的模头长度(0.20m)的熔喷模头10台。采用在宽度方向从端部以时间差进行纺丝的方法。单孔喷出量设为0.17(g/(分钟
·
hole))、捕集输送机旋转速度设为220m/分钟、每喷丝头的切换时间设为4.1秒、喷出移动速度设为0.07m/秒。进而，以熔喷模头和直至捕集输送机为止的距离(dcd)为50mm的方式进行调整。另外，纺丝时的模头温度设为280℃。
[0506]
对于所得到的无纺布利用下述方法通过亲水性聚合物进行涂覆，得到具有涂布层的无纺布(第1过滤层)。将无纺布浸渍于亲水性聚合物的乙醇溶液(浓度：1.5g/l)后，按压从聚合物溶液取出的无纺布，将所吸收的多余的聚合物溶液去除，边送入干燥空气边使聚合物溶液干燥，形成覆盖无纺布外周面的涂布层。
[0507]
所得到的第1过滤层的周围表面部分(涂布层的表面部分)中的碱性含氮官能团的物质量相对于非离子性基团和前述碱性含氮官能团的物质量的总计的比率为3.0摩尔％，该第1过滤层1g中的涂布层的质量为3mg/g(纤维基材 涂布层)。
[0508]
第1过滤层的各种物性如表6所示。另外，第1过滤层的厚度方向的平面内孔隙率的变动如图9所示。
[0509]
(血液处理过滤器的制作)
[0510]
作为第2过滤层及第3过滤层，使用单位面积重量：30(g/m2)、每单位面积重量的透气阻力：0.03(kpa
·s·
m/g)的聚对苯二甲酸乙二醇酯(以下简称为“pet”)无纺布。
[0511]
由血流的上游向着下游，依次层叠第2过滤层4张、第1过滤层16张、和第3过滤层4张。将该层叠体夹在具有成为血液的入口部或出口部的口(port)的2张挠性氯乙烯树脂片之间，使用高频熔敷机将滤材和挠性片的周围部分熔敷、一体化，制作有效过滤面积为43cm2的血液处理过滤器。对于该血液处理过滤器在115℃下实施高压蒸气灭菌59分钟后，对于各种性能进行试验。结果如表6所示。
[0512]
[实施例a2]
[0513]
纺丝宽度改变为1.6m、在宽度方向配置喷丝头8台、调节喷丝头切换时间使喷出移
动速度改变为0.08～0.09m/秒，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。
[0514]
[实施例a3]
[0515]
纺丝宽度改变为1.8m、在宽度方向配置喷丝头9台、调节喷丝头切换时间使喷出移动速度改变为0.07～0.08m/秒，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。
[0516]
[实施例a4]
[0517]
调节喷丝头切换时间使喷出移动速度改变为0.06～0.07m/秒，进而喷出区域反复时设置15秒的停留时间，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。
[0518]
[实施例a5]
[0519]
调节喷丝头切换时间使喷出移动速度改变为0.09m/秒、捕集输送机旋转速度改变为225～230m/分钟、熔喷模头长度改变为0.40m、在宽度方向配置喷丝头5台，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。
[0520]
[实施例a6～a8]
[0521]
捕集输送机旋转速度在实施例a6中改变为223～228m/分钟、在实施例a7中改变为220～225m/分钟、在实施例a8中改变为215～220m/分钟，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。
[0522]
[实施例a9]
[0523]
调节喷丝头切换时间使喷出移动速度改变为0.08～0.09m/秒、熔喷模头长度改变为0.40m、在宽度方向配置喷丝头5台，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。
[0524]
[实施例a10]
[0525]
调节喷丝头切换时间使喷出移动速度改变为0.07～0.08m/秒、dcd改变为48～50mm，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。
[0526]
[实施例a11]
[0527]
调节喷丝头切换时间使喷出移动速度改变为0.06～0.07m/秒、dcd改变为46～48mm，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。
[0528]
[实施例a12]
[0529]
捕集输送机旋转速度改变为220～225m/分钟、dcd改变为58～60mm，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。另外，第1过滤层的厚度方向的平面内孔隙率的变动如图10所示。
[0530]
[实施例a13]
[0531]
调节喷丝头切换时间使喷出移动速度改变为0.06～0.07m/秒、捕集输送机旋转速度改变为220～225m/分钟、dcd改变为55～60mm、熔喷模具长度改变为0.153m、在宽度方向配置喷丝头13台，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤
层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。
[0532]
[实施例a14]
[0533]
调节喷丝头切换时间使喷出移动速度改变为0.06～0.07m/秒、捕集输送机旋转速度改变为225～230m/分钟、dcd改变为60～65mm、熔喷模具长度改变为0.153m、在宽度方向配置喷丝头13台，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表6所示。
[0534]
[实施例a15及a16]
[0535]
调节喷丝头切换时间使喷出移动速度改变为0.06～0.07m/秒、捕集输送机旋转速度在实施例a15中改变为225～228m/分钟、在实施例a16中改变为220～225m/分钟，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表7所示。
[0536]
[实施例a17]
[0537]
调节喷丝头切换时间使喷出移动速度改变为0.06～0.07m/秒，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表7所示。
[0538]
[实施例a18及a19]
[0539]
dcd在实施例a18中改变为55～60mm、在实施例a19中改变为40～45mm，另外，单孔喷出量在实施例a18中改变为0.28g/分钟/hole、在实施例a19中改变为0.18g/分钟/hole，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表7所示。
[0540]
[实施例a20～a22]
[0541]
涂覆中的亲水性聚合物溶液的浓度在实施例a20中改变为0.3g/l、在实施例a21中改变为1.0g/l、在实施例a22中改变为5.0g/l，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表7所示。
[0542]
[实施例a23及a24]
[0543]
dcd在实施例a23中改变为55～60mm、在实施例a24中改变为45～50mm，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。需要说明的是，对于无纺布(纤维基材)，在实施例a23中以弱的压力进行加压处理，在实施例a24中以强的压力进行加压处理，由此调整填充率。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表7所示。
[0544]
[比较例a1]
[0545]
熔喷模具长度改变为0.3m、纺丝宽度改变为0.3m、没有以时间差进行喷出，除此之外与实施例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表7所示。另外，第1过滤层的厚度方向的平面内孔隙率的变动如图11所示。
[0546]
[比较例a2]
[0547]
单孔喷出量改变为0.24g/分钟/hole，除此之外与比较例a1同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表7所示。另外，第1过滤层的厚度方向的平面内孔隙率的变动如图12所示。
[0548]
[比较例a3]
[0549]
单孔喷出量改变为0.23g/分钟/hole、dcd改变为45～50mm，除此之外与比较例a1
同样地制成第1过滤层和血液处理过滤器。第1过滤层的物性和血液处理过滤器的性能如表7所示。
[0550]
[比较例a4]
[0551]
作为捕集装置，使用非旋转式的带式输送机式网状物，边向网状物下吸引边进行纺丝。使用pet树脂，单孔喷出量设为0.08g/分钟/hole、dcd在50mm调整、熔喷模具长度设为0.3m、纺丝宽度设为0.3m、带式输送机移动速度设为0.05m/秒、没有以时间差进行喷出、利用这种方法形成无纺布。对于所得到的无纺布利用与实施例a1相同的方法通过亲水性聚合物进行涂覆，制成第1过滤层。第1过滤层的各种物性如表7所示。
[0552]
使用所得到的第1过滤层利用与实施例a1相同的方法制成血液处理过滤器。血液处理过滤器的各种性能如表7所示。
[0553]
[表6]
[0554][0555]
[表7]
[0556][0557]
产业上的可利用性
[0558]
通过使用将最大取向度比控制于一定以上的无纺布制作过滤器、或者使用在内部
具有规定空间的过滤层，得到血液的过滤时间缩短、并且也可以降低残留白血球数的效果。这由于产生在输血市场改善血液的品质、并且缩短制造现场的制剂制造所需要的时间、改善生产率的优点，因此认为具有产业上的可利用性。
[0559]
附图标记说明
[0560]1…
容器、3
…
入口部、4
…
出口部、5
…
滤材、7
…
入口部侧空间、8
…
出口部侧空间、9
…
滤材的外缘部、10
…
血液处理过滤器、11
…
第1过滤层、12
…
过滤方向、13
…
与过滤方向正交的平面方向、14
…
与过滤方向平行的平面方向、15
…
血流(入口部)、16
…
血流(出口部)、17
…
平面方向的最大长度、18
…
厚度方向的最大长度