一种沙库必曲中间体及其合成方法与应用与流程

1.本发明属于医药化学合成技术领域，尤其涉及一种沙库必曲中间体及其合成方法与应用。


背景技术：

2.沙库必曲，化学名为4-[[(1s,3r)-1-([1,1
′-
联苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基]-4氧代丁酸，是由novartis公司首创的脑啡肽酶抑制剂，与血管紧张素受体阻断药缬沙坦形成的3钠盐2.5水合物。于2015年7月7日被fda批准上市，同年11月19日获得欧盟批准上市，用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭。
[0003]
沙库必曲中间体的合成，专利wo2014/032627和专利ep1903027公开了沙库必曲中间体的制备方法，是利用卤代的联苯为原料进行格氏反应进行制备。其部分合成路线如下所示：
[0004][0005]
即利用4-溴联苯利用格氏反应与单一构型的环氧氯丙烷反应得到具有手性的化合物3。通过化合物3与丁二酰亚胺进行光延反应得到构型翻转的化合物4；随后在盐酸水溶液中发生水解反应得到化合物5；化合物6在利用二碳酸二叔丁酯对氨基进行保护得到化合物6；化合物6通过次氯酸钠氧化得到化合物7；最后通过一组连续的醇羟基氧化、膦叶立德反应、水解反应后得到最终的沙库必曲中间体化合物8。该方法获得的中间体获得工艺复杂，且中间体的收率有待提高，对于沙库必曲产业化应用受到一定限制。
[0006]
另外，cn201510233583.7公开了一种沙库必曲合成工艺路线，具体如下：
[0007]
该技术路线所用的是苄基缩水甘油醚代替传统路线的环氧氯丙烷为手性起始物料，此条工艺路线中的手性化合物1相对于环氧氯丙烷价格昂贵，并且在后续还需要在氢
气/钯碳高压的条件下进行脱苄基反应，不利于工业放大生产。


技术实现要素：

[0008]
鉴于现有技术存在的问题，本发明通过对沙库必曲合成工艺路线的研究，本发明制备出一种新的未见报道的沙库必曲中间体vii，通过该中间体可以实现对沙库必曲药物的高效合成。
[0009]
反应方程式如下：
[0010][0011]
本发明合成方法包括：
[0012]
1、起始原料4-溴联苯(式i)通过金属镁制成格式试剂,该试剂和手性(s)-环氧卤代丙烷反应,生成(s)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代-丙-2-醇(式ii)。
[0013]
其中式ii、iii中x为卤素,选自氟、氯、溴等，优选氯。
[0014]
2、(s)-1-([[1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代丙烷-2-醇(式ii)发生光延反应实现(r)-1-(1-([(1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代丙烷-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(式iii)的制备。
[0015]
其中光延反应使用的膦试剂选自于三苯基膦或三正丁基膦；并进行偶联反应，所使用的偶联试剂选自于偶氮二甲酸二乙酯(dead)或偶氮二甲酸异丙酯(diad)。
[0016]
3、(r)-1-(1-([(1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代丙烷-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(式iii)通过水解反应得到(r)-1-(1-([[，1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(式iv)。
[0017]
其中水解反应所有的水解剂为含有结晶水的甲酸钠、乙酸钠、甲酸钾、乙酸钾；所用的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
[0018]
4、(r)-1-(1-([[，1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-2,5-二酮(式iv)通过次氯酸钠氧化伯醇为醛得到(r)-3-([[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)丙醛(式v)。
[0019]
5、(r)-3-([[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)丙醛(式v)制备得到(r，e)-5-([[1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)-2-甲基戊-2-烯酸酯(式vi)。
[0020]
6、(r，e)-5-([[1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)-2-甲基戊-2-烯酸酯(式vi)通过氢氧化钠和三乙胺为碱进行两步水解反应得到(r，e)-5-([[1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)-2-甲基戊-2-烯酸(式vii)。
[0021]
其中第一步水解反应所用的碱选自于氢氧化钠、氢氧化钾。第二步反应所用的碱优选三乙胺，所用的溶剂为甲苯。
[0022]
作为本发明的一种优选技术方案，包括：
[0023][0024]
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
[0025]
本发明提供了新的沙库必曲中间体及其合成方法与应用，所合成的化合物vii为新化合物并且未见报道，并且相对于cn201510233583.7专利中的合成方法来说本发明在制备沙库必曲原料药的过程中收率更高，且整条路线反应条件温和，不存在高温高压的反应条件。同时所用的原料价格低廉，具有极高的工业化价值，满足市场的需求。
附图说明
[0026]
图1，为新化合物(r，e)-5-([[1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)-2-甲基戊-2-烯酸(式vii)的h谱核磁谱图；
[0027]
图2，为新化合物(r，e)-5-([[1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)-2-甲基戊-2-烯酸(式vii)的c谱核磁谱图。
具体实施方式
[0028]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0029]
在本发明实施例中，沙库必曲中间体及其合成方法与应用(以s构型的环氧氯丙烷为例)：
[0030][0031]
实施例1：化合物ii的制备
[0032]
取2.15g镁屑加入1000ml的干燥的三口烧瓶内，氩气保护下，取40ml无水四氢呋喃加入其中，室温搅拌。另取20g四溴联苯用40ml无水四氢呋喃溶解，取5ml加入反应体系。取两粒碘加入其中，加热反应体系到40℃搅拌至溶液颜色褪去。撤去加热，将四溴联苯的四氢呋喃溶液缓慢滴加到反应体系质中，体系反应剧烈，滴加完毕后室温反应1h后，取1.68g碘
化亚铜加入反应体系，降温至-20℃搅拌20min，取7.92g(r)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷用40ml无水四氢呋喃溶解，缓慢滴入反应体系。滴加完毕恢复室温搅拌2h。-10℃搅拌10min后取10％的盐酸水溶液30ml淬灭反应。200ml的二氯甲烷加入反应体系，过滤除去不溶物，滤液萃取，有机相分别用稀盐酸和氯化钠水溶液洗涤两次(50ml
×
2)，无水硫酸钠干燥有机相，减压除去溶剂得白色固体，白色固体用正己烷打浆，过滤得化合物ii白色固体20g，收率：92％。
[0033]
实施例2：化合物iii的制备
[0034]
取化合物ⅱ17g和200ml甲苯加入500ml双口瓶内，另取7.5g丁二酰亚胺和20.4g三苯基膦加入瓶内，氩气保护，置于-10℃搅拌20min后将用100ml甲苯稀释的偶氮二甲酸二异丙酯(21.25g)溶液缓慢滴入反应体系，反应体系颜色变黄。滴加完毕恢复室温搅拌2h，减压除去溶剂，得到黄色固体，用300ml石油醚打浆，过滤，滤饼用200ml石油醚洗涤，得到48g白色固体，为化合物ⅲ与三苯基氧磷混合物，直接用于下步反应。
[0035]
实施例3：化合物iv的制备
[0036]
取上步所得化合物iii加入500ml dmf为溶剂，室温搅拌加入45g三水合乙酸钠、碘化钾1.2g，升温至120～130℃反应5h。降温至室温加入1000ml的水，体系析出大量白色固体，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤后干燥，得白色固体(产物和三苯氧磷混合物)直接用于下步反应。lc-ms：310.19(m h)

[0037]
实施例4：化合物vi的制备
[0038]
取上步所得化合物iv加入1l单口瓶内，加100ml水和400ml乙酸异丙酯，-5℃下开启搅拌。称取11.5g溴化钠、8.7g的碳酸氢钠和202mg的四甲基哌啶氧化物(tempo)加入烧瓶内，-5℃下搅拌10min后，取60g次氯酸钠水溶液(10％)缓慢滴入反应体系，体系颜色变为深红色。滴加完毕，取150ml饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，萃取，有机相直接加入23g的乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦搅拌4h后减压除去溶剂，得到化合物vi粗品可直接用于下步反应。
[0039]
实施例5：化合物vii的制备
[0040]
上步所得粗品化合物vi加入400ml 95％乙醇为溶剂，加入20g氢氧化钠至反应体系，加热至60℃反应2h后，降温至室温，减压除去部分溶剂，乙酸乙酯/水萃取有机相干燥，减压除去溶剂得淡黄色固体直接加入500ml甲苯为溶剂，加入20g三乙胺加热回流反应8h后，降温至室温，减压除去溶剂后得到的黄色固体用乙酸异丙酯重结晶得白色固体即为目标化合物vii，h和c谱核磁谱图分别如图1和图2所示。
[0041]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.62-7.57(m,2h),7.54(d,j＝8.2hz,2h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),7.39-7.30(m,2h),7.25(s,1h),5.33-5.23(m,1h),4.24(t,j＝6.0hz,1h),3.41(dd,j＝13.7,9.4hz,1h),3.19(dd,j＝13.7,7.0hz,1h),2.58(q,j＝2.4hz,4h),1.85(d,j＝1.5hz,3h).
13
c nmr(400mhz,chloroform-d)δ176.65,171.89,139.79,138.39,135.47,130.90,129.51,128.78,127.32,127.21,126.95,77.23,68.18,50.69,36.77,30.37,29.71,28.94,27.92,23.00,12.50,10.98.
[0042]
实施例6：沙库必曲ahu-377制备
[0043][0044]
(1)取50g化合物vii加入300ml无水甲醇为溶剂，取11mg催化剂[ru(oac)2](s)-o-sdp在无水无氧条件下加入反应体系，氢气置换反应体系并保持体系氢气压力在40～80mpa，加热至体系內温在50～70℃之间反应48h后，反应体系加入300ml正己烷后过滤，重结晶纯化得到46g化合物viii；ee％＞95％。
[0045]
(2)取40g化合物viii加入300ml乙醇加热溶解，取浓盐酸调节反应ph＜2，加热至回流反应4h后，停止反应降温至15～20℃后取1.0m氢氧化钠溶液缓慢加入反应体系，调节反应液ph＝8～9之间，缓慢恢复至室温搅拌反应2h后，取200ml正己烷加入反应体系，体系析出大量白色固体，过滤，干燥，乙酸异丙酯重结晶后得到38g化合物ahu-377，收率＝85％。
[0046]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。