一种塞来昔布组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种塞来昔布组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.塞来昔布是一种非甾体类消炎药，塞来昔布有nsaids的抗炎镇痛作用。由于其化学结构的特点，其可与cox-2结合，且对cox-2有选择性的抑制作用。塞来昔布的苯基与cox-2的疏水通道结合，亲水的磺胺基与cox-2“侧袋”内的513位精氨酸及90位组氨酸形成氢链。塞来昔布又能与cox-2120位置的精氨酸密切结合而起到了抑制cox-2对花生四烯酸转化为对人体不利的前列腺素的作用，由于cox-1与cox-2结构的细微差别，该药不能进入cox-1的分子内，也不能抑制cox-1转化花生四烯酸为前列腺素的作用。其适用于缓解骨关节炎、成人类风湿关节炎和强直性脊柱炎的症状和体征，也可以用于成人急性的疼痛。
3.塞来昔布为白色至类白色结晶，在甲醇、乙醇、丙酮和二甲双胍中易溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/l盐酸溶液和0.1mol/l氢氧化钠中几乎不溶，熔点160.0-164.0℃。塞来昔布原料药堆密度低，原料粉碎过程易粘结成块。
4.目前的上市产品多为塞来昔布胶囊。其制备工艺为湿法制粒，湿法制粒的塞来昔布原料药需要进行气流粉碎降低原料药粒径，以提高药物溶出速率。但制备过程中的气流粉碎粉尘较大，容易造成环境污染，且粉碎后收率较低，造成浪费；因此，湿法制粒存在工艺较复杂，能耗较高的缺陷。


技术实现要素：

5.本发明目的在于为克服现有的技术缺陷，提供一种塞来昔布组合物及其制备方法和应用，该制备方法操作简单，绿色环保，而且所得制剂溶出速率高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
6.为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
7.第一方面，提供了一种塞来昔布组合物的制备方法，包括以下步骤：
8.(1)称量：分别称取由质量百分比计的以下组分：40-70％的塞来昔布、20％-50％的填充剂、1％-6％的增塑剂和0％-4％的润滑剂；其中，所述填充剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮k30、交联聚维酮、乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙稀酸/丙稀酸乙酯共聚物、聚乙二醇6000中的至少一种；
9.(2)混合：将塞来昔布和填充剂加入混合机中，再加入增塑剂，混合均匀得到混合粉末；
10.(3)热熔挤出：设置螺杆挤出机的挤出温度100-200℃，当螺杆挤出机温度达到设定温度且稳定后，启动螺杆，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，收集所得长条形挤出物；
11.(4)粉碎：将挤出物加入到粉碎机进行粉碎，收集粉碎颗粒；
12.(5)混合：将粉碎颗粒和润滑剂加入混合机中，混合均匀得到塞来昔布组合物。
13.进一步地，所述增塑剂为聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚、油酸乙酯、泊洛沙姆188中的至少一种。
14.进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
15.进一步地，步骤(2)中，所述混合机的混合速度为10-20转/分，混合时间为10-15分钟。
16.进一步地，步骤(3)中，所述螺杆挤出机为双螺杆挤出机。
17.进一步地，步骤(4)中，所述混合机的混合速度为10-20转/分，混合时间为5-10分钟。
18.作为优选的技术方案，步骤(2)和(4)中，所述混合机为三维混合机。
19.本发明中涉及的制备方法为热熔挤出技术。热熔挤出过程通过固体输送、物料熔融、剪切混合、排气、熔体输送，寄出成型等单元操作，在强剪切力和套筒提供的热能作用下，使多组分物料粒径不断减少，混合更加均匀，最终达到分子水平的混合，实现药物从入口处的多相状态变成出口处的单相状态。
20.挤出机是实现热熔挤出技术的工具。挤出机有四部分组成：(1)加料系统，常包括物料漏头、一个或多个饲料器；(2)传动系统，包含机筒和螺杆；(3)机头口模系统，使物料离开挤出机时成型，通过选择不同形状的口模，或只需一步切割，便可制得颗粒剂、微丸、片剂、栓剂、膜剂、植入剂经皮或经粘膜给药制剂或眼用的植入剂等；(4)下游辅助加工系统，包括冷却、切割和/或收集成品。挤出机可分柱塞式和螺杆式，柱塞式挤出机由于混合能力不强，逐渐被淘汰，螺杆式挤出机主要有单螺杆与双螺杆挤出机。
21.作为优选的技术方案，步骤(3)中，所述螺杆挤出机为双螺杆挤出机。与单螺杆挤出机相比，双螺杆挤出机的过程调节更加精细化，混合效果更好，更适合药物制剂的制备。
22.要提高难溶性药物溶解度，需对药物进行前处理，常用方法有化学法和物理法两种。在药剂学研究中，以物理法最为常用。常用的物理法中微粉化技术和固体分散技术最为常用。药物微粉化以后，表面自由能大，有自发聚集的趋势，降低了微粉化效果。因此，固体分散技术成为改善药物溶解度的首选技术。但传统固体分散技术中，溶剂法污染环境且使用的有机溶剂很难除尽；喷雾(冷冻)干燥法工艺费时和成本高。
23.针对上述问题，本发明采用热熔挤出技术进一步筛选合适的填充剂，本发明采用的填充剂的挤出温度合适，在该温度段中填充剂既有较好的流动性，能与塞来昔布混合均匀，且该温服低于塞来昔布的降解温度，能保证塞来昔布的稳定性。所选填充剂均为亲水性物料，有助于水分润湿主药，达到快速溶出的目的；同时热熔挤出技术可以使药物以无定形状态分散在载体中或者以分子状态溶解在载体中，使药物和载体达到分子水平的混合，能够明显提高药物的溶解度。
24.第二方面，提供了一种塞来昔布组合物，所述塞来昔布组合物由第一方面所述的制备方法制备而成。
25.第三方面，提供一种如第二方面所述的塞来昔布组合物在治疗骨关节炎、风湿性关节炎和急性疼痛中的应用。
26.进一步地，所述塞来昔布组合物的剂型为胶囊剂、颗粒剂、丸剂、片剂、栓剂、膜剂
或散剂。
27.具体地，当所述塞来昔布组合物的剂型为胶囊剂时，塞来昔布胶囊由塞来昔布组合物填充到明胶胶囊中制备而成。
28.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
29.1、本发明采用热熔挤出技术进一步筛选挤出温度合适且具有亲水性的填充剂，在该温度段中填充剂既有较好的流动性，能与塞来昔布混合均匀，且该温度低于塞来昔布的降解温度，能保证塞来昔布的稳定性。所选填充剂均为亲水性物料，能更好地分散塞来昔布，在溶出时润湿塞来昔布表面的速率更快，使得塞来昔布胶囊的最终溶出速率加快，溶出度更高，从而达到快速溶出的目的。
30.2、本发明的制备方法操作简单，无需对塞来昔布进行气流粉碎，绿色环保，而且所制备得到的塞来昔布组合物的溶出速率高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
31.本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，这些将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
32.为了更充分的理解本发明的技术内容，下面将结合具体实施例对本发明作进一步介绍和说明；显然，以下所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
33.对于本领域的技术人员来说，通过阅读本说明书公开的内容，本发明的特征、有益效果和优点将变得显而易见。
34.除非另外指明，所有百分比、分数和比率都是按本发明组合物的总重量计算的。本文术语“重量含量”可用符号“％”表示。
35.本文中“包括”、“包含”、“含”、“含有”、“具有”或其它变体意在涵盖非封闭式包括，这些术语之间不作区分。术语“包含”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。术语“包含”还包括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。本发明的组合物和方法/工艺可包含、由其组成和基本上由本文描述的必要元素和限制项以及本文描述的任一的附加的或任选的成分、组分、步骤或限制项组成。
36.在以下实施例中，螺杆挤出机均为双螺杆挤出机。
37.实施例1
38.本实施例提供一种塞来昔布组合物，具体地，该塞来昔布组合物的剂型为胶囊，其配方组成(以重量百分比计)如表1所示。
39.表1：
40.塞来昔布50％聚维酮k3045％油酸乙酯3％硬脂酸镁2％
41.上述塞来昔布胶囊的制备方法，包括以下步骤：
42.(1)原辅料处理：将塞来昔布过40目筛，聚维酮k30过80目筛；
43.(2)称量：根据处方称量；
44.(3)混合：将塞来昔布和聚维酮k30加入三维混合机中，设置混合速15转/分，混合时间10分钟，再滴加油酸乙酯，混合均匀后得到混合粉末；
45.(4)热熔挤出：设置螺杆挤出机的挤出温度130℃，当螺杆挤出机温度达到130℃且稳定后，启动螺杆，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，收集所得长条形挤出物；
46.(5)粉碎：将挤出物加入到粉碎机进行粉碎，收集粉碎颗粒；
47.(6)混合：将粉碎颗粒和硬脂酸镁加入三维混合机中，设置混合速15转/分，混合时间5分钟，混合均匀后得到塞来昔布组合物；
48.(7)填充：将步骤6所得的塞来昔布组合物(颗粒)填充到2号明胶胶囊中，即得实施例1的塞来昔布胶囊。
49.实施例1中，聚维酮k30还可采用羟丙甲纤维素、甲基丙稀酸/丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物或聚乙二醇6000；或上述任意组分的任意比混合物。
50.油酸乙酯还可采用聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚或泊洛沙姆188；或上述任意组分的任意比混合物。
51.实施例2
52.本实施例提供一种塞来昔布组合物，具体地，该塞来昔布组合物的剂型为胶囊，其配方组成(以重量百分比计)如表2所示。
53.表2：
[0054][0055]
上述塞来昔布胶囊的制备方法，包括以下步骤：
[0056]
(1)原辅料处理：将塞来昔布过40目筛，聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物过80目筛；
[0057]
(2)称量：根据处方称量；
[0058]
(3)混合：将塞来昔布和聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物加入三维混合机中，设置混合速15转/分，混合时间10分钟，再滴加氢化蓖麻油聚氧乙烯醚，混合均匀后得到混合粉末；混合均匀后得到粉末；
[0059]
(4)热熔挤出：设置螺杆挤出机的挤出温度130℃，当螺杆挤出机温度达到130℃且稳定后，启动螺杆，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，收集所得长条形挤出物；
[0060]
(5)粉碎：将挤出物加入到粉碎机进行粉碎，收集粉碎颗粒；
[0061]
(6)混合：将粉碎颗粒和硬脂酸镁加入三维混合机中，设置混合速15转/分，混合时
间5分钟，混合均匀后得到塞来昔布组合物；
[0062]
(7)填充：将步骤(6)所得的塞来昔布组合物(颗粒)填充到2号明胶胶囊中，即得实施例2的塞来昔布胶囊。
[0063]
实施例2中，聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物还可采用聚维酮k30、羟丙甲纤维素、乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物或聚乙二醇6000；或上述任意组分的任意比混合物。
[0064]
实施例3
[0065]
本实施例提供一种塞来昔布组合物，具体地，该塞来昔布组合物的剂型为胶囊，其配方组成(以重量百分比计)如表3所示。
[0066]
表3：
[0067][0068]
上述塞来昔布胶囊的制备方法，包括以下步骤：
[0069]
(1)原辅料处理：将塞来昔布过40目筛，甲基丙稀酸/丙烯酸乙酯共聚物过80目筛；
[0070]
(2)称量：根据处方称量；
[0071]
(3)混合：将塞来昔布和甲基丙稀酸/丙烯酸乙酯共聚物加入三维混合机中，设置混合速15转/分，混合时间10分钟，再滴加泊洛沙姆188，混合均匀后得到粉末；
[0072]
(4)热熔挤出：设置螺杆挤出机的挤出温度150℃，当螺杆挤出机温度达到150℃且稳定后，启动螺杆，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，收集所得长条形挤出物；
[0073]
(5)粉碎：将挤出物加入到粉碎机进行粉碎，收集粉碎颗粒；
[0074]
(6)混合：将粉碎颗粒和硬脂酸镁加入三维混合机中，设置混合速15转/分，混合时间5分钟，混合均匀后得到塞来昔布组合物；
[0075]
(7)填充：将步骤(6)所得的塞来昔布组合物(颗粒)填充到2号明胶胶囊中，即得实施例3的塞来昔布胶囊。
[0076]
实施例3中，甲基丙稀酸/丙烯酸乙酯共聚物还可采用聚维酮k30、羟丙甲纤维素、乙烯基吡咯烷酮－醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物或聚乙二醇6000；或上述任意组分的任意比混合物。
[0077]
实施例4
[0078]
本实施例提供一种塞来昔布组合物，具体地，该塞来昔布组合物的剂型为胶囊，其配方组成(以重量百分比计)如表4所示。
[0079]
表4：
[0080][0081]
上述塞来昔布胶囊的制备方法，包括以下步骤：
[0082]
(1)原辅料处理：将塞来昔布过40目筛，甲基丙稀酸/丙烯酸乙酯共聚物和交联聚维酮过80目筛；
[0083]
(2)称量：根据处方称量；
[0084]
(3)混合：将塞来昔布、甲基丙稀酸/丙烯酸乙酯共聚物和交联聚维酮加入三维混合机中，设置混合速15转/分，混合时间10分钟，再滴加泊洛沙姆188，混合均匀后得到粉末；
[0085]
(4)热熔挤出：设置螺杆挤出机的挤出温度150℃，当螺杆挤出机温度达到150℃且稳定后，启动螺杆，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，收集所得长条形挤出物；
[0086]
(5)粉碎：将挤出物加入到粉碎机进行粉碎，收集粉碎颗粒；
[0087]
(6)混合：将粉碎颗粒和硬脂酸镁加入三维混合机中，设置混合速15转/分，混合时间5分钟，混合均匀后得到塞来昔布组合物；
[0088]
(7)填充：将步骤(6)所得的塞来昔布组合物(颗粒)填充到2号明胶胶囊中，即得实施例4的塞来昔布胶囊。
[0089]
对比例1
[0090]
对比例1提供一种塞来昔布组合物，具体地，该塞来昔布组合物的剂型为胶囊，其配方组成(以重量百分比计)如表5所示。
[0091]
表5：
[0092]
塞来昔布80％聚维酮k3018％泊洛沙姆1882％硬脂酸镁1％
[0093]
上述塞来昔布胶囊的制备方法，包括以下步骤：
[0094]
(1)原辅料处理：将塞来昔布过40目筛，聚维酮k30过80目筛；
[0095]
(2)称量：根据处方称量；
[0096]
(3)混合：将塞来昔布和聚维酮k30加入三维混合机中，设置混合速15转/分，混合时间10分钟，再滴加泊洛沙姆188，混合均匀后得到粉末；
[0097]
(4)热熔挤出：设置螺杆挤出机的挤出温度150℃，当螺杆挤出机温度达到150℃且稳定后，启动螺杆，将混合粉末加入到挤出机中，熔融、挤压，收集所得长条形挤出物；
[0098]
(5)粉碎：将挤出物加入到粉碎机进行粉碎，收集粉碎颗粒。
[0099]
(6)混合：将粉碎颗粒和硬脂酸镁加入三维混合机中，设置混合速15转/分，混合时间5分钟，混合均匀后得到塞来昔布组合物；
[0100]
(7)填充：将步骤(6)所得的塞来昔布组合物(颗粒)填充到2号明胶胶囊中，即得对比例1的塞来昔布胶囊。
[0101]
以实施例1-3制得的塞来昔布胶囊以及辉瑞制药厂的西乐葆为例，对塞来昔布胶囊的质量进行检测。
[0102]
具体测试项目包括：
[0103]
1、塞来昔布含量测定：
[0104]
(1)溶液配制
[0105]
流动相：称取磷酸二氢钾2.7g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节ph至3.0
±
0.05，抽滤，弃掉初滤液约50ml，量取续滤液600ml，加入300ml甲醇和100ml乙腈，混匀，即得。
[0106]
稀释溶液：甲醇-水(75:25)。
[0107]
(2)样品配制
[0108]
对照品溶液：取塞来昔布对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释溶液约40ml，超声5min，放冷，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。配制2份，分别为对照品溶液1、对照品溶液2(含塞来昔布约0.5mg/ml)
[0109]
系统适用性溶液：分别称取塞来昔布杂质a对照品、塞来昔布杂质b对照品各约3mg，置同一50ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml加入25ml量瓶中，用对照品溶液稀释至刻度，摇匀；即得。(含杂质a约2.4μg/ml、杂质b约2.4μg/ml、塞来昔布约0.5mg/ml)
[0110]
供试品溶液：取本品20粒，倾倒出内容物，计算平均装量，混合均匀后，取内容物约67.5mg(相当于塞来昔布50mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加稀释溶液约80ml，超声15min，放冷至室温，再用稀释溶液稀释至刻度，摇匀，过滤，弃掉初滤液2ml，取滤液适量，即得。配制2份，分别为供试品溶液-1、供试品溶液-2(含塞来昔布约0.5mg/ml)
[0111]
空白溶液：取稀释液适量，即得。
[0112]
(3)色谱条件
[0113]
仪器：agilent 1260ⅱ vwd(dad)或配置相当的其它同类型仪器；
[0114]
流动相：0.1m磷酸二氢钾溶液(磷酸调节ph至3.0
±
0.05)-甲醇-乙腈(60：30：10)；
[0115]
色谱柱：supelcosil lc-dp苯基柱(4.6mm
×
25cm，5μm)或性能相当的色谱柱；
[0116]
柱温：60℃；
[0117]
检测波长：215nm；
[0118]
流速：1.5ml/min；
[0119]
进样量：25μl；
[0120]
运行时间：1.5倍主峰保留时间。
[0121]
2、有关物质测定
[0122]
(1)溶液配制
[0123]
流动相：称取磷酸二氢钾2.7g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节ph至3.0
±
0.05，过滤，弃掉初滤液约50ml，量取续滤液600ml，加入300ml甲醇和100ml乙腈，混匀，即
得。
[0124]
稀释液：甲醇-水(75:25)。
[0125]
(2)样品配制
[0126]
对照品溶液：取塞来昔布对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释液约40ml，超声5min，放冷，用稀释液稀释至刻度，摇匀，即得。平行配制2份，分别为对照品溶液1、对照品溶液2。(含塞来昔布约0.5mg/ml)
[0127]
系统适用性溶液：分别称取塞来昔布杂质a对照品、塞来昔布杂质b对照品各约3mg，置同一50ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml加入25ml量瓶中，用对照品溶液稀释至刻度，摇匀；即得。(含杂质a约2.4μg/ml、杂质b约2.4μg/ml、塞来昔布约0.5mg/ml)
[0128]
供试品溶液：取本品20粒，倾倒出内容物，计算其平均装量，并混合均匀，取内容物约67.5mg(相当于塞来昔布50mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加稀释液约80ml，超声15min，放冷至室温，用稀释液稀释至刻度，摇匀，过滤，弃掉初滤液2ml，取滤液适量，即得。平行配制2份，分别为供试品溶液-1、供试品溶液-2。(含塞来昔布约0.5mg/ml)
[0129]
自身对照溶液：取供试品溶液-1，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用稀释溶液溶液并稀释至刻度，摇匀；再次精密量取1ml稀释后的供试品溶液-1，置10ml量瓶中，用稀释溶液稀释至刻度，摇匀；即得。(含塞来昔布约0.5μg/ml)
[0130]
空白溶液：取稀释液适量，即得。
[0131]
(3)色谱条件
[0132]
仪器：agilent 1260ⅱ vwd(dad)或配置相当的其它同类型仪器；
[0133]
流动相：0.1m磷酸二氢钾溶液(磷酸调节ph至3.0
±
0.05)-甲醇-乙腈(60:30:10)；
[0134]
色谱柱：supelcosil lc-dp苯基柱(4.6mm
×
25cm，5μm)或性能相当的色谱柱；
[0135]
柱温：60℃；
[0136]
检测波长：215nm；
[0137]
流速：1.5ml/min；
[0138]
进样量：25μl；
[0139]
运行时间：2倍主峰保留时间
[0140]
3、溶出曲线检测
[0141]
(1)溶出条件如表6所示；
[0142]
表6：
[0143]
溶出介质1.0％sds-水介质溶出体积1000ml装置ii(桨法) 沉降篮转速50rpm介质温度37.0℃
±
0.5℃取样体积10ml是否补液补液取样时间点7min、12min、20min、45min
[0144]
(2)溶液配制
[0145]
流动相：量取磷酸1.0ml，加水稀释至1000ml，用三乙胺调节ph至6.0
±
0.05；再量取300ml和甲醇700ml，混匀，即得。
[0146]
溶出介质：称取十二烷基硫酸钠10.00g，加入1000ml脱气纯化水，搅拌溶解，混匀即得。(或等比例配制)
[0147]
(3)样品配制
[0148]
对照品溶液：取塞来昔布对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加10ml甲醇，振摇使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得。平行配制两份，分别为对照品溶液1、对照品溶液2。(含塞来昔布约0.2mg/ml)
[0149]
供试品溶液：照溶出仪标准操作规程准备仪器，设置溶出仪参数。分别量取溶出介质1000ml置各溶出杯内，待各溶出杯内溶出介质温度恒定在37℃
±
0.5℃后，取供试品12粒，装入干燥沉降篮，分别投入12个溶出杯内，至规定的取样时间点，用配备聚四氟乙烯微孔滤膜(10μm)的取样器过滤吸取溶出液10ml，根据需要采取补液(及时补充介质至总体积不变)或不补液操作。过滤吸取的溶出液即为各取样时间点的待测供试品溶液。
[0150]
程序控制溶液：取对照品溶液1适量，即得。
[0151]
空白溶液：取溶出介质适量，即得。
[0152]
(4)色谱条件
[0153]
仪器：agilent 1260ⅱ vwd(dad)或配置相当的其它同类型仪器；
[0154]
流动相：0.1％磷酸盐缓冲溶液(三乙胺调节ph至6.0
±
0.05)-甲醇(30:70)；
[0155]
色谱柱：ultimate aq-c18，4.6mm
×
15cm，3μm或性能相当的色谱柱；
[0156]
流速：1.5ml/min；
[0157]
柱温：30℃；
[0158]
进样量：10μl；
[0159]
检测波长：250nm；
[0160]
运行时间：主峰出峰时间的1.5倍。
[0161]
检验结果如表7和表8所示。
[0162]
表7：实施例1-3以及西乐葆的含量
[0163]
批次含量(％)有关物质(％)实施例199.50.05实施例299.60.06实施例399.60.05西乐葆99.50.06
[0164]
表8：实施例1-3以及西乐葆的累计溶出度
[0165][0166]
由表7和表8的测试数据可得，实施例1-3制得的塞来昔布胶囊的含量和有关物质水平与西乐葆相当，证明热熔挤出过程不会造成塞来昔布的降解。实施例1-3的溶出曲线与西乐葆相比，溶出速率更快，且溶出度更高，证明本发明采用热熔挤出制备得到的胶囊溶出速率更快，能更快发挥药效。
[0167]
取实施例1、2的塞来昔布胶囊和西乐葆(辉瑞制药厂)，在40℃，相对湿度75％
±
5％条件下放置6个月，进行加速试验考察，结果如表9所示。
[0168]
表9：加速试验考察结果
[0169][0170]
由表9的从加速试验考察结果看，西乐葆在第3个月和第6个月的溶出度有所降低，而实施例1、2溶出度无明显变化。证明热熔挤出技术能有效降低胶囊的老化现象，保证药物的溶出速率不变。而含量和有关物质三者均无明显变化，表明热熔挤出的产品物理和化学稳定性良好。
[0171]
本发明还进一步比对实施例1和对比例1的塞来昔布胶囊的溶出曲线检测；检测方
法与实施例1-3的塞来昔布胶囊的溶出曲线检测方法相同。
[0172]
检测结果如表10所示。
[0173]
表10：实施例1和对比例1的累计溶出度
[0174][0175][0176]
对比实施例1和对比例1的溶出度结果，发现对比例1塞来昔布比例偏高时(大于70％)，溶出速率明显低于实施例1。原因是亲水性的填充剂比例较低，难以较好地分散塞来昔布，从而导致溶出时润湿塞来昔布表面的速率较慢，使得塞来昔布胶囊的最终溶出速率偏慢，溶出度较低。
[0177]
经过试验，将本发明的塞来昔布组合物制成其他剂型的药物，如颗粒剂、丸剂、片剂、栓剂、膜剂或散剂，在本发明公开的配比范围内，其他剂型的塞来昔布组合物与上述实施例所证实的效果一样。
[0178]
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。