取代的杂芳基化合物及其组合物和用途的制作方法

取代的杂芳基化合物及其组合物和用途发明领域1.本发明属于药物领域，具体涉及一类作为jak激酶活性抑制剂的新的取代的杂芳基化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和药物组合物在治疗多种疾病中的应用。更具体地说，本发明所述的化合物可以作为酪氨酸激酶2(tyk2)的活性或功能的抑制剂。2.发明背景3.janus激酶(jak)是细胞内的非受体型酪氨酸激酶，通过jak-stat通路，转导细胞因子介导的信号。jak家族在细胞因子依赖的增殖调节和涉及免疫应答的细胞功能中发挥着重要的作用。细胞因子与它们的受体结合，引起受体二聚，这样能促使jaks相互磷酸化，也能促使细胞因子受体内特异性酪氨酸基序磷酸化。识别这些磷酸化基序的stats被聚集到受体上，然后在jak依赖的酪氨酸磷酸化过程中被活化。由于活化，stats与受体解离，二聚，并移位到细胞核，与特定的dna位点结合，并改变转录。4.目前，存在四种已知的哺乳动物jak家族成员：jak1(janus激酶-1)，jak2(janus激酶-2)，jak3(janus激酶、白细胞、jakl、l-jak和janus激酶-3)和tyk2(蛋白酪氨酸激酶2)。不同的janus激酶家族成员负责传播不同细胞因子及其受体的信号，jak1、jak2和tyk2是广泛表达的，而jak3被报道在自然杀伤(nk)细胞中优先表达，而不在其它的t细胞中表达。5.tyk2与ifn-α(α-干扰素)，il-6(白介素-6)，il-10(白介素-10)，il-12(白介素-12)和il-23(白介素-23)信号转导相关。生物化学研究和基因敲除小鼠揭示了tyk2在免疫方面的重要作用。tyk2缺陷小鼠能生长繁殖，但表现出多种免疫缺陷，主要是对感染存在高敏感性和在肿瘤监视方面存在缺陷。相反的，抑制tyk2可提高抵抗过敏、自体免疫和炎性疾病的能力。特别地，靶向tyk2似乎成为治疗il-12，il-23-或i型ifn-介导的疾病的创新策略。所述疾病包括但不限于类风湿性关节炎，多发性硬化症，狼疮，银屑病，银屑病性关节炎，炎症性肠病，葡萄膜炎，结节病，和癌症(shaw,m.etal.,proc.natl.acad.sci.,usa,2003,100,11594-11599；ortmann,r.a.,andshevach,e.m.clin.immunol,2001,98,109-118；watfordetal,immunol.rev.,2004,202:139)。6.欧洲委员会最近批准了靶向il-12和il-23细胞因子共有的p40亚单位的完全人源单克隆抗体stelara(ustekinumab)，用于治疗中度至重度斑块状银屑病(kruegeretal.,2007,n.engl.j.med.,356:580-92；reichetal.,2009,nat.rev.drugdiscov.,8:355-356)。此外，靶向il-12和il-23通路的抗体abt-874进行了用于治疗克罗恩病的临床试验(mannonetal.,n.engl.j.med.,2004,351:2069-79)。7.由于il-12和il-23信号通路是由jak2/tyk2异二聚体经由stat3/4的磷酸化介导的，因此开发jak2和tyk2抑制剂系科学界和医学界高度关注。参见例如，liang等人，j.med.chem.[药物化学杂志](2013)56:4521-4536。然而，阻断jak2活性被认为是有问题的，因为jak2也调节红细胞生成素的信号通路，并且其抑制与不期望的血液学毒性如贫血、嗜中性白血球减少症和血小板减少症相关。参见例如，liang等人，j.med.chem.[药物化学杂志](2013)56:4521-4536；alabduaali,hematologyrebies.[血液学综述](2009)1:nr11-、-(cr9r10)n-c(＝o)-、-(cr9r10)n-o-c(＝o)-、-(cr9r10)n-c(＝o)-o-、-(cr9r10)n-s(＝o)-或-(cr9r10)n-s(＝o)2-；[0019]各r9和r10独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代的基团所取代；或[0020]r9、r10和与它们所连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中，所述的c3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、氧代、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代基团所取代；[0021]r11为h、d、c1-6烷基、c1-6烷基-c(＝o)-、c1-6烷基-o-c(＝o)-、c1-6卤代烷基或c3-6环烷基，其中，所述的c1-6烷基、c1-6烷基-c(＝o)-、c1-6烷基-o-c(＝o)-、c1-6卤代烷基和c3-6环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、氧代、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟基烷氧基和c3-6环烷基的基团所取代；[0022]各ra、rc、rd和re独立地为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基可独立任选地未被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代；[0023]rb为h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代；[0024]各rx独立地为f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基或c3-6环烷基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基和c3-6环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代；[0025]各n独立地为0、1或2。[0026]在一些实施方案中，各v1、v2、v3和v4独立地为-(cr9r10)-、-(cr9r10)2-、-o-、-(cr9r10)-o-、-s-、-(cr9r10)-s-、-nr11-、-(cr9r10)-nr11-、-c(＝o)-、-(cr9r10)-c(＝o)-、-o-c(＝o)-、-(cr9r10)-o-c(＝o)-、-c(＝o)-o-、-(cr9r10)-c(＝o)-o-、-s(＝o)-、-(cr9r10)-s(＝o)-、-s(＝o)2-或-(cr9r10)-s(＝o)2-；其中r9、r10和r11具有本发明所述的含义。[0027]在一些实施方案中，本发明化合物具有式(ii)所示结构：ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基和环己基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh、-och2ch2oh、环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团所取代。[0039]在一些实施方案中，为为为其中，r11为h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch3ch2-c(＝o)-、ch3ch2-o-c(＝o)-、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch3ch2-c(＝o)-、ch3ch2-o-c(＝o)-、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh、-och2ch2oh、环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团所取代。ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0044]在一些实施方案中，各rx独立地为f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基或c3-6环烷基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基和c3-6环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0045]在一些实施方案中，各rx独立地为f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、-n(ch3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、-n(ch3)2、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-n(ch3)2-、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0046]一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(i)或式(ii)所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药。[0047]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的辅料、赋形剂、载体、溶媒中的至少其中之一。[0048]在另一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中更进一步包含其他治疗剂，所述其他治疗剂选自皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁、细胞因子抑制性抗炎药物、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、核转位抑制剂、类固醇抗病毒剂、抗增殖剂、抗疟疾、tnf-a抑制剂中的至少其中之一。[0049]另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻tyk2介导的疾病。[0050]在一些实施方案中，本发明所述的tyk2介导的疾病为炎性疾病、自体免疫性疾病、代谢性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、血管新生性病症、败血症、败血性休克、志贺杆菌病、神经退化性疾病或视网膜炎。[0051]在另一些实施方案中，本发明所述tyk2介导的疾病为胰腺炎、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷氏病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、由内毒素诱导的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣性关节炎、奈特综合征、痛风、创伤性关节炎、风湿性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病、以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺部类肉瘤病、骨质吸收病、同种异体移植排斥、因感染所致的发热、因感染所致的肌痛、感染继发性恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、热病、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克、志贺杆菌病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、大脑缺血或由创伤性损伤引起的神经退化性疾病、血管新生性病症、病毒性疾病、cmv视网膜炎、aids、arc、疱疹、中风、心肌缺血、中风性心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心脏再灌注性损伤、肾再灌注性损伤、血栓形成、心肥大、凝血诱导酶性血小板凝集、内毒素血症、中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合成酶-2相关的疾病状态或寻常型天疱疮。[0052]另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于jak激酶的活性。[0053]在一些实施方案中，本发明所述的jak激酶为tyk2激酶。[0054]还在另一方面，本发明涉及式(i)或式(ii)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0055]生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的jak激酶抑制剂，尤其是作为tyk2激酶抑制剂。[0056]本发明的任一方面的任意一些实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任意一些实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。[0057]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0058]本发明的详细说明书[0059]定义和一般术语[0060]现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。[0061]应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行dictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany，newyork；andeliel，e.andwilen，s.，“stereochemistryoforganiccompounds”，johnwiley&sons，inc.，newyork，1994。[0074]许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀d和l或r和s来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或( )和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为( )或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。[0075]本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。[0076]依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为e或z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。[0077]所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。[0078]可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构体的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(hplc)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考jacques,etal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；principlesofasymmetricsynthesis(2nded.roberte.gawley,jeffreyaubé,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)；chiralseparationtechniques:apracticalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。[0079]术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。[0080]像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。[0081]一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个可被取代的氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。[0082]术语“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以但不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。[0083]术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。[0084]术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。[0085]另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各……独立地为”与“……各自独立地为”和“……独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。[0086]在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。[0087]在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。[0088]本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有2-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有2-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。[0089]烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(me、-ch3)，乙基(et、-ch2ch3)，正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，2,2-二甲基丙基(新戊基,-ch2c(ch3)2ch3)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。[0090]术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“e”和“z”的定位。在一些实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)、丙烯基(-ch＝chch3)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)等等。[0091]术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、1-丙炔基(-c≡c-ch3)、1-炔丁基(-ch2ch2c≡ch)、2-炔丁基(-ch2c≡cch3)、3-炔丁基(-c≡cch2ch3)等等。[0092]术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0093]烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo、i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo、s-丁氧基、-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo、t-丁氧基、-oc(ch3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。[0094]术语“羟基烷基”和“羟基烷氧基”表示烷基或烷氧基，视情况而定，被一个或多个羟基基团所取代，其中，“羟基烷基”与“羟烷基”可以交换使用，这样的实例包含，但并不限于，羟甲基(-ch2oh)、羟乙基(-ch2ch2oh,-chohch3)，羟丙基(-ch2ch2ch2oh,-ch2chohch3,-chohch2ch3,)，羟基甲氧基(-och2oh)等。[0095]术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷氧基具有本发明所述的含义；这样的实例包含，但并不限于，三氟甲氧基(-ocf3)等。[0096]术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基具有本发明所述的含义。其中一些实施例是，卤代烷基基团含有1-12个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包含，但并不限于，二氟甲基、三氟甲基，三氟乙基等。[0097]术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含4-7个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。在一些实施方案中，环烷基为包含7-12个碳原子的c7-12环烷基，其进一步包含c7-12螺双环烷基、c7-12稠合双环烷基和c7-12桥双环烷基；在另一些实施方案中，环烷基为包含8-11个碳原子的c8-11环烷基，其进一步包含c8-11螺双环烷基、c8-11稠合双环烷基和c8-11桥环双环烷基。在一些实施例方案中，c3-6环烷基具体是指包含3-6个碳原子的环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0098]术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，是指包含3-12个环原子的、单价或多价的、饱和或部分不饱和的、非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。杂环基包括饱和的杂环基(即：杂环烷基)和部分不饱和的杂环基。在一些实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基。[0099]杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基(如，1,4-氧氮杂基、1,2-氧氮杂基)、二氮杂基(如，1,4-二氮杂基、1,2-二氮杂基)、二氧杂基(如，1,4-二氧杂基、1,2-二氧杂基)、硫氮杂基(如1,4-硫氮杂基、1,2-硫氮杂基)、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氮杂螺[4.5]癸烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[5.5]十一烷基、八氢-1h-异吲哚基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、六氢呋喃并[3,2-b]呋喃基和十二氢异喹啉基，等。杂环基中-ch2-基团被-c(＝o)-替代的实例包括，但不限于，1,1-二氧代异噻唑烷酮-2-基、吡咯烷-2-酮-1-基、咪唑烷-2-酮-1-基、噁唑烷-2-酮-3-基、2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代四氢噻吩基和1,1-二氧代四氢-2h-噻喃基，等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0100]术语“s个原子组成的”，其中s是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是s。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。[0101]术语“m-m1个原子组成的环”表示所述环状基团由m-m1个原子所组成，所述的原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。例如，“5-10个原子组成的杂芳基”代表其包括5、6、7、8、9或10个原子组成的杂芳基。[0102]在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。[0103]术语“杂原子”是指o、s、n、p和si，包括n、s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，n(像3,4-二氢-2h-吡咯基中的n)，nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr)。[0104]术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。[0105]术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0106]术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的，芳香性的单环、双环和三环体系，且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。[0107]杂芳基的实例包括，但绝不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基,3-吲哚基,4-吲哚基,5-吲哚基,6-吲哚基,7-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、吲唑基(如3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1h-苯并[d]咪唑基、1h-吡唑并[3,2-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、嘌呤基、呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、哒嗪基(如3-哒嗪基,4-哒嗪基)、吡嗪基(如2-吡嗪基、3-吡嗪基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、吡唑啉酮基、异噻唑基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基和1,3,5-三嗪基等。[0108]术语“烷基氨基”和“烷氨基”可以相互交换使用，其包括“n-烷氨基”和“n,n-二烷氨基”，其中，氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中，一些实施方案是，烷氨基是一个或两个c1-12烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。在另一些实施方案中，烷氨基是一个或两个c1-6烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。在另一些实施方案中，烷氨基是一个或两个c1-4烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。还在另外一些实施方案中，烷氨基是一个或两个c1-3烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。合适的烷氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，烷氨基的实例包括，但并不限于，n-甲氨基，n-乙氨基，n,n-二甲氨基，n,n-二乙氨基,n-乙基丙基-2-氨基等等。[0109]本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(i)或式(ii)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchiandv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal.,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255-270,ands.j.heckeretal.,prodrugsofphosphatesandphosphonates,journalofmedicinalchemistry,2008,51,2328-2345。[0110]“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0111]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n (c1-c4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0112]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0113]如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。[0114]本发明所使用的“炎性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎性疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。[0115]本发明所使用的“炎症”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括：与特异性防御系统反应以及非特异性防御系统反应相关的疾病。[0116]“特异性防御系统”是指免疫系统的组分对特定抗原的存在起反应。产生于特异性防御系统反应的炎症的实例包括对外来抗原的经典应答、自身免疫疾病和迟发性超敏反应应答(由t-细胞介导的)。慢性炎性疾病、移植实体组织和器官的排斥(如肾脏和骨髓移植的排斥)以及移植物抗宿主疾病(gvhd)是特异性防御系统炎性反应的其它实例。[0117]本发明所使用的“自体免疫疾病”是指与体液或细胞介导的对身体自身组分应答相关的组织损伤的任意疾病的集合。[0118]本发明所使用的“过敏”是指产生过敏的任意症状、组织损害或组织功能丧失。如本发明所使用的“关节炎疾病”是指以可归因于各种病因学的关节炎性损伤为特征的任意疾病。如本发明所使用的“皮炎”是指以可归因于各种病因学的皮肤炎症为特征的皮肤疾病的大家族中的任意一种。如本发明所使用的“移植排斥”是指以移植或周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植组织，如器官或细胞(如骨髓)的任意免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的疾病的方法。[0119]术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoidmalignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellularcancer)、胃癌(gastricorstomachcancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidneyorrenalcancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、肝癌(hepaticcarcinoma)、肛门癌、阴茎癌、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(cml)、慢性淋巴细胞白血病以及头颈癌。[0120]本发明的化合物的描述[0121]本发明公开了一类新颖的化合物，可作为jak激酶活性的抑制剂。其作为jak蛋白激酶抑制剂的化合物可用于治疗jak激酶活性相关的疾病，特别是tyk2活性相关的疾病，这样的疾病包括炎性疾病、自体免疫性疾病、代谢性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、血管新生性病症、败血症、败血性休克、志贺杆菌病、神经退化性疾病或视网膜炎。[0122]一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物，或式(i)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0123][0124]其中，各x、y、z、r1、r6、r7、v1、v2、v3和v4均具有本发明所描述的含义。[0125]在一些实施方案中，本发明化合物具有式(ii)所示结构：[0126]其中z、r1、r6、r7、rb、v1、v2、v3和v4均具有本发明所描述的含义。[0127]在一些实施方案中，x为n或cra；其中ra具有本发明所述的含义。[0128]在一些实施方案中，z为n或cre；其中re具有本发明所述的含义。[0129]在一些实施方案中，y为nrb或crcrd；其中rb、rc和rd各自具有本发明所述的含义。[0130]在一些实施方案中，r1为-nh2、c1-6烷基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述的-nh2、c1-6烷基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0131]在另一些实施方案中，r1为-nh2、c1-4烷基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述的-nh2、c1-4烷基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基可独立任选地ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-o-、环丁基-o-、环戊基-o-、环己基-o-、-nh(ch2)3ch3、ch3(ch2)3s-、ch3-s(＝o)2-、ch3(ch2)3-s(＝o)2-、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个rx基团所取代；其中rx具有本发明所述的含义。[0136]在一些实施方案中，r7为h、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基-o-、c1-6烷氨基、c1-6烷基-s(＝o)2-、c1-6烷基-s-、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基-o-、c1-6烷氨基、c1-6烷基-s(＝o)2-、c1-6烷基-s-、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个rx基团所取代；其中rx具有本发明所述的含义[0137]在另一些实施方案中，r7为h、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基-o-、c1-4烷氨基、c1-4烷基-s(＝o)2-、c1-4烷基-s-、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基-o-、c1-4烷氨基、c1-4烷基-s(＝o)2-、c1-4烷基-s-、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个rx基团所取代；其中rx具有本发明所述的含义。[0138]在另一些实施方案中，r7为h、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-o-、环丁基-o-、环戊基-o-、环己基-o-、-nh(ch2)3ch3、ch3(ch2)3s-、ch3-s(＝o)2-、ch3(ch2)3-s(＝o)2-、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中，所述的-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-o-、环丁基-o-、环戊基-o-、环己基-o-、-nh(ch2)3ch3、ch3(ch2)3s-、ch3-s(＝o)2-、ch3(ch2)3-s(＝o)2-、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个rx基团所取代；其中rx具有本发明所述的含义。[0139]在一些实施方案中，v1为-(cr9r10)n-、-(cr9r10)n-o-、-(cr9r10)n-s-、-(cr9r10)n-nr11-、-(cr9r10)n-c(＝o)-、-(cr9r10)n-o-c(＝o)-、-(cr9r10)n-c(＝o)-o-、-(cr9r10)n-s(＝o)-或-(cr9r10)n-s(＝o)2-；其中r9、r10、r11和n具有本发明所述的含义。[0140]在另一些实施方案中，v1为-ch2-、-o-或-ch2-o-。[0141]在一些实施方案中，v2为-(cr9r10)n-、-(cr9r10)n-o-、-(cr9r10)n-s-、-(cr9r10)n-nr11-、-(cr9r10)n-c(＝o)-、-(cr9r10)n-o-c(＝o)-、-(cr9r10)n-c(＝o)-o-、-(cr9r10)n-s(＝o)-或-(cr9r10)n-s(＝o)2-；其中r9、r10、r11和n具有本发明所述的含义。[0142]在另一些实施方案中，v2为-ch2-、-(ch2)2-、-o-或-ch2-o-。[0143]在一些实施方案中，v3为-(cr9r10)n-、-(cr9r10)n-o-、-(cr9r10)n-s-、-(cr9r10)n-nr11-、-(cr9r10)n-c(＝o)-、-(cr9r10)n-o-c(＝o)-、-(cr9r10)n-c(＝o)-o-、-(cr9r10)n-s(＝o)-或-(cr9r10)n-s(＝o)2-；其中r9、r10、r11和n具有本发明所述的含义。[0144]在另一些实施方案中，v3为-ch2-、-o-、-ch2-o-、-(ch2)2-、-ch2-c(＝o)-、-c(＝o)-o-、-o-c(＝o)-、-nhch3-或-ch2-nhch3-。[0145]在一些实施方案中，v4为-(cr9r10)n-、-(cr9r10)n-o-、-(cr9r10)n-s-、-(cr9r10)n-nr11-、-(cr9r10)n-c(＝o)-、-(cr9r10)n-o-c(＝o)-、-(cr9r10)n-c(＝o)-o-、-(cr9r10)n-s(＝o)-或-(cr9r10)n-s(＝o)2-；其中r9、r10、r11和n具有本发明所述的含义。[0146]在另一些实施方案中，v4为-ch2-、-(ch2)2-、-o-、-ch2-o-、-c(ch3)2-o-、-ch2-c(＝o)-、-c(＝o)-o-、-n(ch2ch3)-、-c(ch3)2-nch3-、-ch2cf2-、-nch3-或-ch2-nhch3-。[0147]在一些实施方案中，r9为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代的基团所取代。[0148]在另一些实施方案中，r9为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0149]在一些实施方案中，r10为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代的基团所取代。[0150]在另一些实施方案中，r10为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0151]在一些实施方案中，r9、r10和与它们所连接的碳原子一起形成c3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中，所述的c3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、氧代、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代基团所取代。[0152]在另一些实施方案中，r9、r10和与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0153]在一些实施方案中，r11为h、d、c1-6烷基、c1-6烷基-c(＝o)-、c1-6烷基-o-c(＝o)-、c1-6卤代烷基或c3-6环烷基，其中，所述的c1-6烷基、c1-6烷基-c(＝o)-、c1-6烷基-o-c(＝o)-、c1-6卤代烷基和c3-6环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、氧代、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟基烷氧基和c3-6环烷基的基团所取代。[0154]在另一些实施方案中，r11为h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch3ch2-c(＝o)-、ch3ch2-o-c(＝o)-、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch3ch2-c(＝o)-、ch3ch2-o-c(＝o)-、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基和环己基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh、-och2ch2oh、环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团所取代。[0155]在一些实施方案中，为为为其中，r11具有本发明所描述的含义。[0156]在一些实施方案中，ra为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基可独立任选地未被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中，所述的-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0162]在一些实施方案中，rd为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基可独立任选地未被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0163]在另一些实施方案中，rd为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0164]在另一些实施方案中，rd为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中，所述的-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0165]在一些实施方案中，re为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基可独立任选地未被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0166]在另一些实施方案中，re为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述的-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0167]在另一些实施方案中，re为h、d、f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中，所述的-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0168]在一些实施方案中，rb为h、d、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、-n(ch3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、-n(ch3)2、环丙基、环丁基、环戊基和环己基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、-no2、cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-n(ch3)2、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0174]在一些实施方案中，n为0、1或2。[0175]另一方面，本发明涉及以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：[0176][0177][0178][0179][0180][0181][0182]除非另作说明，式(i)或式(ii)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药都包含在本发明范围内。[0183]本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(i)或式(ii)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。[0184]在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solidwedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。[0185]式(i)或式(ii)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，如本发明所述的互变异构体，都包括在本发明范围内。[0186]式(i)或式(ii)所示化合物可以以盐的形式存在。在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一些实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(i)或式(ii)所示化合物和/或用于分离本式(i)或式(ii)所示化合物的对映体的中间体。[0187]可药用的酸加成盐可由式(i)或式(ii)所示化合物与无机酸或有机酸反应形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。[0188]可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。[0189]可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。[0190]可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。[0191]可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的i族至xii族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。[0192]可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。[0193]本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“remington′spharmaceuticalsciences”，第20版，mackpublishingcompany，easton，pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse)”，stahlandwermuth(wiley-vch，weinheim，germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。[0194]另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、dmso，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。[0195]本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h、3h、11c、13c、14c、15n、17o、18o、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。[0196]另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3h、14c和18f的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2h和13c。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14c)、反应动力学研究(使用例如2h或3h)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(pet)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(spect)，或可用于患者的放疗中。18f富集的化合物对pet或spect研究而言是特别理想的。同位素富集的式(i)或式(ii)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。[0197]此外，较重同位素特别是氘(即，2h或d)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(i)或式(ii)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如d2o、丙酮-d6、dmso-d6的那些溶剂化物。[0198]另一方面，本发明涉及制备式(i)或式(ii)所示化合物的中间体。[0199]另一方面，本发明涉及式(i)或式(ii)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。[0200]另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一些实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的辅料、赋形剂、载体、溶媒中的至少之一。在另一些实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。[0201]另一方面，本发明涉及治疗受jak激酶调节的疾病或紊乱的方法，所述治疗方法包括给予哺乳动物有效量的本发明公开化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病或紊乱选自炎性疾病、自体免疫性疾病、代谢性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、血管新生性病症、败血症、败血性休克、志贺杆菌病、神经退化性疾病或视网膜炎。[0202]另一方面，本发明涉及使用本发明公开的本发明化合物或药物组合物治疗疾病或紊乱，所述疾病或紊乱选自炎性疾病、自体免疫性疾病、自体性疾病、代谢性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、血管新生性病症、败血症、败血性休克、志贺杆菌病、神经退化性疾病或视网膜炎。[0203]另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备治疗疾病或紊乱的药品的用途，所述疾病选自炎性疾病、自体免疫性疾病、代谢性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、血管新生性病症、败血症、败血性休克、志贺杆菌病、神经退化性疾病或视网膜炎。[0204]另一方面，本发明涉及使用本发明公开的本发明化合物或药物组合物制备药物的用途，所述药物用于抑制tyk2激酶的活性。[0205]本发明化合物的药物组合物、制剂和给药[0206]本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，或实施例中所列化合物；和药学上可接受的辅料、赋形剂、载体、溶媒中的至少之一。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。[0207]也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。[0208]本发明公开的药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(i)或式(ii)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(i)或式(ii)所示的化合物。[0209]本发明所用“药学上可接受的辅料”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种辅料在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种辅料必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。[0210]合适的药学上可接受的辅料会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的辅料。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的辅料。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的辅料。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的辅料。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的辅料。[0211]合适的药学上可接受的辅料包括以下类型的辅料：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的辅料可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该辅料和制剂中存在哪些其他辅料。[0212]技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany),thehandbookofpharmaceuticaladditives(gowerpublishinglimited),andthehandbookofpharmaceuticalexcipients(theamericanpharmaceuticalassociationandthepharmaceuticalpress)。[0213]在remington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。[0214]本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany)。[0215]因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的辅料，赋形剂，载体，溶媒中的至少之一，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。[0216]本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、颗粒剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和冻干粉末剂；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。[0217]在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。[0218]本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。[0219]片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。[0220]本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(dfc)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(sec)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利u.s.pat.nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。[0221]本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。[0222]其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(bht)、丁羟茴醚(bha)，没食子酸丙酯、维生素e、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。[0223]适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。[0224]本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用u.s.pat.no.6,350,458描述的方法来制备。[0225]本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。[0226]在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。[0227]本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。[0228]本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。[0229]本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。[0230]本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。[0231]本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见remington:thescience和practiceofpharmacy,同上)。[0232]预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、ph调节剂和惰性气体。[0233]合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(pbs)、氯化钠注射液、ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、n-甲基-2-吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。[0234]合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于edta。合适的ph调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(cydex,lenexa,ks)。[0235]本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。[0236]在一些实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一些实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末剂和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一些实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一些实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一些实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。[0237]本发明所公开的药物组合物可以配置成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。[0238]药物组合物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一些实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。[0239]适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。[0240]适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。[0241]另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一些实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一些实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状的本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的d50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。[0242]气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(hfa-134a)、1,1-二氟乙烷(hfa-152a)、二氟甲烷(hfa-32)、五氟乙烷(hfa-12)、七氟丙烷(hfa-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(mdi)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓[0243]气雾剂可包含额外的、可通过mdis使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。[0244]适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)中的一般描述。[0245]适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。[0246]洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。[0247]外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。[0248]局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。[0249]治疗眼睛，或其它器官如嘴巴和皮肤时，可施用作为局部油膏剂或乳膏剂的组合物。当配制为油膏剂时，本发明所公开的化合物可与石蜡或水溶的油膏剂基质一起使用。或者，本发明所公开的化合物可以与水包油乳膏剂基质或水包油基质一起配制成乳膏剂。[0250]本发明化合物和组合物的用途[0251]本发明提供使用本发明所公开的化合物和药物组合物可用于治疗、预防或改善由tyk2激酶介导或以其他方式影响的疾病或紊乱，特别是用于制备治疗、预防或改善炎性疾病、自体免疫性疾病、自体性疾病、代谢性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、血管新生性病症、败血症、败血性休克、志贺杆菌病或神经退化性疾病或视网膜炎的药品。[0252]具体而言，本发明提供一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于治疗、预防或改善由不适当的tyk2激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱或者由不适当的tyk2激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱，所述疾病或紊乱选自炎性疾病、自体免疫性疾病、自体性疾病、代谢性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、血管新生性病症、败血症、败血性休克、志贺杆菌病或神经退化性疾病或视网膜炎。[0253]在一些实施例中，这样的疾病或紊乱包括但不限于：胰腺炎、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷氏病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、由内毒素诱导的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣性关节炎、奈特综合征、痛风、创伤性关节炎、风湿性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病、以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺部类肉瘤病、骨质吸收病、同种异体移植排斥、因感染所致的发热、因感染所致的肌痛、感染继发性恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、热病、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克、志贺杆菌病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、大脑缺血或由创伤性损伤引起的神经退化性疾病、血管新生性病症、病毒性疾病、cmv视网膜炎、aids、arc、疱疹、中风、心肌缺血、中风性心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心脏再灌注性损伤、肾再灌注性损伤、血栓形成、心肥大、凝血诱导酶性血小板凝集、内毒素血症、中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合成酶-2相关的疾病状态或寻常型天疱疮。[0254]在另一方面，本发明提供一种治疗罹患或有风险罹患本文所公开疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗病症量或有效预防病症量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。[0255]在治疗方面的一种方法中，本发明提供治疗和/或预防易患或患有tyk2介导的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，tyk2介导的疾病选自炎性疾病、自体免疫性疾病、自体性疾病、代谢性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、血管新生性病症、败血症、败血性休克、志贺杆菌病、神经退化性疾病或视网膜炎。[0256]另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防tyk2介导的疾病的药品。在特定实例中，tyk2介导的疾病选自炎性疾病、自体免疫性疾病、自体性疾病、代谢性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、血管新生性病症、败血症、败血性休克、志贺杆菌病、神经退化性疾病或视网膜炎。[0257]在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有炎性疾病、自体免疫性疾病或自体性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，炎性疾病选自但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥或慢性阻塞性肺病；自体免疫性疾病选自但不限于格雷氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤性狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮或牛皮癣；自体炎性疾病选自但不限于caps、traps、fmf、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风或痛风性关节炎。[0258]治疗方法[0259]在一些实施方案中，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，来治疗上面所提到疾病的方法。[0260]在一些实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一些实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物可以是经鼻内给药。[0261]在一些实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，每天给药一次。在又一些实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。[0272]无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。[0273]以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。[0274]色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。[0275]1hnmr谱使用bruker400mhz或600mhz核磁共振谱仪记录。1hnmr谱以cdc13、d2o、dmso-d6、cd3od或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、ddd(doubletofdoubletofdoublets，双双二重峰)、dddd(doubletofdoubletofdoubletofdoublets，双双双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)、tt(tripletoftriplets，三三重峰)。偶合常数j，用赫兹(hz)表示。[0276]低分辨率质谱(ms)数据的测定条件是：agilent6120四级杆hplc-m(柱子型号：zorbaxsb-c18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6ml/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例)，采用电喷雾电离(esi)，在210nm/254nm下，用uv检测。[0277]纯的化合物的使用agilent1260pre-hplc或caleseppump250pre-hplc(柱子型号：novasep50/80mmdac)，在210nm/254nm用uv检测。[0278]下面简写词的使用贯穿本发明：[0279]h小时ml/ml毫升[0280]dmfn,n-二甲基甲酰胺μl微升[0281]cdcl3氘代氯仿mpa兆帕[0282]dmso二甲基亚砜nacl氯化钠[0283]dmso-d6氘代二甲基亚砜pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯[0284]thf四氢呋喃xantphos4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽[0285]h2o水nbsn-溴代丁二酰亚胺[0286]g克lihmds双(三甲基硅基)胺基锂[0287]mg毫克nahmds双(三甲基硅基)胺基钠[0288]m摩尔每升hcl盐酸[0289]mm毫摩尔每升hepes4-羟乙基哌嗪乙磺酸[0290]mol摩尔edta乙二胺四乙酸[0291]mmol毫摩尔[0292]pdcl2dppf[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[0293]下列反应方案描述了制备本发明化合物的步骤。除非另外说明，各x、v1、v2、v3、v4、r1、r6、r7和rb具有如本发明所述的定义。-lg表示离去基团，如-i、-br、-oms或-ots。[0294]反应方案1[0295][0296]式(5)所示的化合物可以通过该反应方案1制备得到：式(1)所示的化合物在nbs的作用下反应得到式(2)所示的化合物。式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物在氢化钠的作用下反应得到式(4)所示的化合物。式(4)所示的化合物在双联频哪醇硼酸酯和乙酸钾的作用下反应得到式(5)所示的化合物。[0297]反应方案2[0298][0299]式(10)所示的化合物可以通过该反应方案2制备得到：式(6)所示的化合物在硼氢化钠的作用下反应得到式(7)所示的化合物。式(7)所示的化合物和式(8)所示的化合物在正丁基锂的作用下反应得到式(9)所示的化合物。式(9)所示的化合物在双(三甲基硅基)氨基钠和甲基苯磺酰氯的作用下反应得到式(10)所示的化合物。[0300]反应方案3[0301][0302]式(15)所示的化合物可以通过该反应方案3制备得到：式(6)所示的化合物在lihmds和氯化甲氧基甲基三苯基鏻盐的作用下反应得到式(11)所示的化合物。式(11)所示的化合物和甲酸反应得到式(12)所示的化合物。式(12)所示的化合物在硼氢化钠的作用下反应得到式(13)所示的化合物。式(13)所示的化合物和式(8)所示的化合物在正丁基锂的作用下反应得到式(14)所示的化合物。式(14)所示的化合物在nahmds和对甲基苯磺酰氯的作用下反应得到式(15)所示的化合物。[0303]反应方案4[0304][0305]式(18)所示的化合物可以通过该反应方案4制备得到：式(7)所示的化合物和式(16)所示的化合物在正丁基锂的作用下反应得到式(17)所示的化合物。式(17)所示的化合物在双(三甲基硅基)氨基钠和对甲基苯磺酰氯的作用下反应得到式(18)所示的化合物。[0306]反应方案5[0307][0308]式(22)所示的化合物可以通过该反应方案5制备得到：式(19)所示的化合物在间氯过氧苯甲酸的作用下反应得到式(20)所示的化合物。式(20)所示的化合物在三氯氧磷的作用下反应得到式(21)所示的化合物。式(21)所示的化合物和式(5)所示的化合物在pd(dppf)cl2和碳酸钠的作用下反应得到式(22)所示的化合物。[0309]以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。实施例[0310]实施例1n-(3-(4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0311][0312]第一步n-(3-溴-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0313]在反应瓶中加入n-(1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(3.50g,20.0mmol)和dmf(20ml)，超声，搅拌直至溶液澄清，加入nbs(3.81g,21.0mmol)，室温搅拌2h，加入饱和亚硫酸钠溶液(2ml)淬灭，过滤，甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝17/3)，得到标题化合物为黄色固体(4.75g,收率93.6％)。[0314]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)11.86(s,1h),10.29(s,1h),8.50(s,1h),8.13(s,1h),7.78(d,j＝2.6hz,1h),2.09(s,3h).[0315]第二步n-(3-溴-1-甲基-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0316]氮气保护下，在反应瓶中加入n-(3-溴-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(1.90g,7.48mmol)和dmf(15ml)，搅拌溶解，冷却至0℃，加入氢化钠(0.36g,9.00mmol)，搅拌15min，加入碘甲烷(0.52ml,8.23mmol)，升至室温搅拌反应2h，加入甲醇(5ml)淬灭反应，反应液减压蒸干，所得残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97:3)纯化，得到标题化合物黄白色片状固体(1.12g,收率55.9％)。[0317]ms(esi,pos.ion)m/z:268.0[m h] ；[0318]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.34(s,1h),8.62(s,1h),8.12(s,1h),7.75(s,1h),3.87(s,3h),2.09(s,3h).[0319]第三步n-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡咯烷[2,3,c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0320]在反应瓶中加入n-(3-溴-1-甲基-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(0.10g,0.37mmol)、分子筛(0.10g)、双联频哪醇硼酸酯(0.29g,1.12mmol)和乙酸钾(0.13g,1.30mmol)，氮气保护，加入1,4-二氧六环(3ml)，然后氮气鼓泡10min，加入xantphos(18.1mg,0.03721mmol)和pd2(dba)3(17.0mg,0.0180mmol)，氮气保护，80℃搅拌反应过夜，加入甲醇(5ml)稀释,垫硅藻土过滤，少量甲醇洗涤，合并滤液，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝24/1)，得到标题化合物为粘稠黄色半固体(44mg,收率37.0％)。[0321]ms(esi,pos.ion)m/z:316.2[m h] ；[0322]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.15(s,1h),8.55(s,1h),8.37(s,1h),7.83(s,1h),3.86(s,3h),2.07(s,3h),1.29(s,9h).[0323]第四步(2-溴吡啶基-3-基)-甲醇的合成[0324]在反应瓶中加入2-溴-3-醛基吡啶(5.58g,30.0mmol)和无水甲醇(60ml)，搅拌溶解，氮气保护，冷却至0℃，分两次加入硼氢化钠(1.38g,35.7mmol)，升温至室温搅拌反应0.5h。加入饱和氯化铵(50ml)淬灭反应，减压旋蒸除去甲醇，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(50ml)洗涤,收集有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，50℃真空干燥，得到标题化合物为白色固体(5.47g,收率97.0％)。[0325]ms(esi,pos.ion)m/z:188.0[m h] ；[0326]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.35–8.23(m,1h),7.91–7.80(m,1h),7.38–7.30(m,1h),4.77(d,j＝5.9hz,2h),2.38(t,j＝6.0hz,1h).[0327]第五步3-(3-(羟甲基)吡啶基-2-基)四氢呋喃-3-醇的合成[0328]在反应瓶中加入(2-溴吡啶基-3-基)-甲醇(1.13g,6.01mmol)和无水甲苯(10ml)，减压蒸干，氮气保护，加入无水thf(30ml)，降温至-78℃，逐滴加入正丁基锂(2.5mol/l的正己烷溶液，4.9ml,12mmol)，-78℃下搅拌反应1h，加入四氢呋喃-3-酮(0.62g,7.2mmol)，搅拌反应2h，然后升至室温继续搅拌反应30min，加入饱和氯化铵(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(30ml)洗涤，收集有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到标题化合物为粘稠无色油状液体(0.21g,收率17.9％)。[0329]ms(esi,pos.ion)m/z:196.1[m h] ；[0330]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.54–8.40(m,1h),8.53–8.40(m,1h),7.86–7.73(m,1h),7.32–7.22(m,1h),4.89–4.70(m,2h),4.33–4.24(m,1h),4.19–4.11(m,2h),4.07–3.88(m,2h),2.68–2.54(m,1h),2.37–2.21(m,1h).[0331]第六步4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0332]在反应瓶中加入3-(3-(羟甲基)吡啶基-2-基)四氢呋喃-3-醇(154.0mg,0.79mmol)和无水甲苯(5ml)，减压蒸干，氮气保护，加入无水thf(8ml)，降温至0℃，逐滴加入双(三甲基硅基)氨基钠(2mol/l的thf溶液,0.87ml,1.7mmol)，0℃下搅拌反应10min，加入对甲基苯磺酰氯(184.0mg,0.95mmol)，继续搅拌反应1h，加入饱和氯化铵(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10ml)洗涤，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝19/1)纯化，得到标题化合物为黄色油状液体(108.0mg,收率77.3％)。[0333]ms(esi,pos.ion)m/z:178.1[m h] ；[0334]第七步4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物的合成[0335]在反应瓶中加入4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶](80.0mg,0.45mmol)、二氯甲烷(5ml)和间氯过氧苯甲酸(137.0mg,0.67mmol)，室温搅拌反应4h，加入饱和亚硫酸钠(5ml)淬灭反应，再加入饱和碳酸钠(5ml)，氯仿(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝19/1)，得到标题化合物为白色固体(50.0mg,收率57.3％)。ms(esi,pos.ion)m/z:194.1[m h] ；[0336]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.10(d,j＝6.4hz,1h),7.25–7.20(m,1h),7.13(d,j＝7.6hz,1h),5.09(s,2h),4.39(d,j＝9.3hz,1h),4.19–4.09(m,2h),3.87(d,j＝9.3hz,1h),3.09–2.95(m,1h),2.15–2.00(m,1h).[0337]第八步4'-氯-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0338]在反应瓶中加入4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物(294.0mg,1.52mmol)和三氯氧磷(5ml,53.6mmol)，升温至110℃搅拌反应5h，反应液减压蒸干，加入饱和碳酸钠(5ml)和水(5ml)，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝49/1)，得到标题化合物为黄白色固体(180.0mg,收率56.0％)。[0339]ms(esi,pos.ion)m/z:194.1[m h] ；[0340]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.43(d,j＝5.4hz,1h),7.20(d,j＝5.4hz,1h),5.12(s,2h),4.13(dd,j＝8.6,5.5hz,2h),4.01(q,j＝9.9hz,2h),2.49–2.36(m,1h),2.35–2.23(m,1h).[0341]第九步4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0342]在反应瓶中加入4'-氯-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶](20.0mg,0.0945mmol)和甲醇钠的甲醇溶液(2ml,11mmol,5.4mol/l)，升温至80℃搅拌反应4h，加入饱和氯化铵(5ml)淬灭反应，再使用浓盐酸调节ph为弱碱性，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10ml)洗涤，有机相减压蒸干，得到标题化合物为白色固体(19.0mg,收率97.0％)。[0343]ms(esi,pos.ion)m/z:208.1[m h] ；[0344]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.43(d,j＝5.7hz,1h),6.69(d,j＝5.7hz,1h),5.06(s,2h),4.12(dd,j＝8.7,5.5hz,2h),4.02–3.94(m,2h),3.89(s,3h),2.51–2.34(m,1h),2.31–2.17(m,1h).[0345]第十步4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物的合成[0346]在反应瓶中加入4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶](158.0mg,0.76mmol)、无水二氯甲烷(5ml)和间氯过氧苯甲酸(232.0mg,1.14mmol)，室温搅拌反应过夜，加入饱和亚硫酸钠(5ml)淬灭反应，搅拌15min，然后加入饱和碳酸钠(5ml)，氯仿(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝19/1)，得到标题化合物为白色固体(124.0mg,收率72.9％)。[0347]ms(esi,pos.ion)m/z:224.1[m h] ；[0348]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.07(d,j＝7.0hz,1h),6.72(d,j＝7.0hz,1h),5.09–4.99(m,2h),4.43(d,j＝9.2hz,1h),4.19–4.04(m,2h),3.89(s,3h),3.86(d,j＝9.3hz,1h),3.12–2.97(m,1h),2.13–2.00(m,1h).[0349]第十一步2'-氯-4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0350]在反应瓶中加入4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物(90.0mg,0.40mmol)和三氯氧磷(6ml,64.37mmol)，升温至110℃搅拌反应10h，旋干体系，加入饱和碳酸钠(5ml)和水(5ml)，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10ml)洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝19/1)，得到标题化合物为黄白色固体(35.0mg,收率36.0％)。[0351]ms(esi,pos.ion)m/z:242.1[m h] ；[0352]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)6.72(s,1h),5.01(s,2h),4.10(dd,j＝8.8,5.4hz,2h),4.02–3.93(m,2h),3.90(s,3h),2.49–2.36(m,1h),2.28–2.17(m,1h).[0353]第十二步n-(3-(4'-甲氧基-4，5-二氢-2h，5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0354]氮气保护下，在反应瓶中加入2'-氯-4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶](65.0mg,0.27mmol)、n-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡咯烷[2,3,c]吡啶-5-基)乙酰胺(84.8mg,0.27mmol)和1,4-二氧六环(4ml)，搅拌溶解，再加入水(1ml)，加入碳酸钠(85.0mg,0.80mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(25.0mg,0.0341mmol)，氮气保护，80℃搅拌反应过夜，降至室温，加入水(10ml)淬灭反应，氯仿(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝15/1)，得到标题化合物黄色固体(30mg,收率28.3％)。[0355]ms(esi,pos.ion)m/z:395.2[m h] ；[0356]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.98(s,1h),8.42(s,1h),8.24(s,1h),7.92(s,1h),7.16(s,1h),5.09(s,2h),4.03(s,3h),4.27–4.01(m,4h),3.93(s,3h),2.61–2.46(m,1h),2.34–2.23(m,1h),2.23(s,3h).[0357]13cnmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm)168.4,161.9,161.4,156.6,144.3,134.4,132.9,130.3,117.6,116.2,104.0,102.2,93.8,77.8,69.0,68.4,55.7,39.8,33.6,29.8.[0358]实施例2n-(3-(4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0359][0360]第一步2'-氯-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0361]在反应瓶中加入4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物(294.0mg,1.52mmol)和三氯氧磷(5ml,53.6mmol)，升温至110℃搅拌反应5h，反应液减压蒸干，加入饱和碳酸钠(5ml)和水(5ml)，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝99/1)，得到标题化合物为黄白色固体(35.0mg,收率10.9％)。[0362]ms(esi,pos.ion)m/z:212.0[m h] ；[0363]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.54(d,j＝8.0hz,1h),7.28(d,j＝3.7hz,1h),5.09(s,2h),4.15(dd,j＝8.7,5.4hz,2h),4.03(q,j＝9.7hz,2h),2.55–2.40(m,1h),2.33–2.22(m,1h).[0364]第二步n-(3-(4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0365]氮气保护下，在反应瓶中加入2'-氯-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶](65.0mg,0.27mmol)、n-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡咯烷[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(98.3mg,0.31mmol)和1,4-二氧六环(4ml)，搅拌溶解，然后加入水(1ml)和碳酸钠(82.0mg,0.77mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(24.0mg,0.029mmol)，氮气保护，80℃搅拌反应过夜，降至室温，加入水(10ml)淬灭反应，氯仿(3×10ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝15/1)，得到目标化合物黄色固体(34.0mg,收率35.9％)。[0366]ms(esi,pos.ion)m/z:365.2[m h] ；[0367]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.00(s,1h),8.59(s,1h),8.40(s,1h),7.89(s,1h),7.66–7.52(m,2h),5.10(s,2h),4.27–4.05(m,4h),3.92(s,3h),2.66–2.51(m,1h),2.37–2.28(m,1h),2.24(s,3h).[0368]13cnmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm)168.4,160.4,153.8,144.2,134.1,133.0,132.5,129.9,129.9,129.2,118.9,115.8,104.6,93.2,77.7,69.5,68.9,39.8,33.5,24.7.[0369]实施例3n-(1-甲基-3-(4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0370][0371]第一步2-溴-3-(2-甲氧乙烯基)吡啶的合成[0372]在反应瓶中加入氯化甲氧基甲基三苯基鏻盐(4.42g,12.8mmol)和无水甲苯(20ml)，减压蒸干，氮气保护，加入无水四氢呋喃(20ml)，降温至0℃，逐滴加入lihmds(12ml,12mmol,1mol/lthf溶液)，加完后0℃搅拌反应30min，然后逐滴加入2-溴吡啶-3-甲醛(1.86g,10.0mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，0℃搅拌反应3h，加入饱和氯化铵(30ml)淬灭反应，石油醚/乙酸乙酯混合液(30ml×2,石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)萃取，合并有机相，水(50ml)洗，饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝9/1)，得到标题化合物为黄色油状液体(1.77g,收率83.1％)。氢谱显示e/z＝1:0.8。[0373]e式产物核磁数据：[0374]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.39–8.25(m,1h),8.19–8.11(m,1h),7.23–7.16(m,1h),6.36(d,j＝7.2hz,1h),5.59(d,j＝7.2hz,1h),3.83(s,3h).[0375]z式产物核磁数据：[0376]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.31–8.06(m,1h),7.64–7.56(m,1h),7.20–7.12(m,1h),6.99(d,j＝12.9hz,1h),5.99(d,j＝12.9hz,1h),3.75(s,3h).[0377]第二步2-(2-溴吡啶-3-基)乙醛的合成[0378]在反应瓶中加入2-溴-3-(2-甲氧乙烯基)吡啶(1.75g,8.21mmol)和无水甲酸(10ml)，升温至60℃搅拌反应过夜，反应液减压蒸干，加入二氯甲烷(20ml)，饱和碳酸氢钠(20ml)洗涤，饱和氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到标题化合物为浅黄色油状液体(0.32g,收率19.0％)。[0379]ms(esi,pos.ion)m/z:200.0[m h] ；[0380]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.81(t,j＝1.3hz,1h),8.37–8.26(m,1h),7.63–7.48(m,1h),7.32–7.26(m,1h),3.89(d,j＝0.9hz,2h).[0381]第三步2-(2-溴吡啶-3-基)乙醇的合成[0382]在反应瓶中加入2-(2-溴吡啶-3-基)乙醛(1.85g,9.25mmol)和无水乙醇(20ml)，氮气保护，降温至0℃，加入硼氢化钠(0.43g,11mmol)，升温至室温搅拌反应2h，逐滴加入饱和氯化铵(20ml)淬灭反应，减压旋蒸除去乙醇，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，饱和氯化钠(20ml)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为无色油状液体(1.46g,收率78.1％)。[0383]ms(esi,pos.ion)m/z:202.0[m h] ；[0384]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.28–8.16(m,1h),7.65–7.55(m,1h),7.24–7.15(m,1h),3.93(dd,j＝11.6,6.2hz,2h),3.00(t,j＝6.5hz,2h).[0385]第四步3-(3-(2-羟乙基)吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇的合成[0386]在反应瓶中加入2-(2-溴吡啶-3-基)乙醇(1.46g,7.23mmol)，氮气保护，加入无水thf(24ml)，降温至-78℃，逐滴加入正丁基锂(5.9ml,15mmol,2.5mol/l的正己烷溶液)，-78℃搅拌反应1h，加入四氢呋喃-3-酮(0.68ml,8.8mmol)，升温至室温搅拌反应90min，加入饱和氯化铵(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到标题化合物为粘稠无色油状液体(0.34g,收率22.0％)。[0387]ms(esi,pos.ion)m/z:210.1[m h] ；[0388]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.38(dd,j＝4.6,1.5hz,1h),7.67(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),[0389]7.23(dd,j＝7.7,4.7hz,1h),4.30(d,j＝9.8hz,1h),4.21–4.06(m,2h),3.99–3.88(m,3h),3.12–2.96(m,2h),2.54–2.46(m,1h),2.22–2.15(m,1h).[0390]第五步4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0391]反应瓶中加入3-(3-(2-羟乙基)吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇(105mg,0.50mmol)，氮气保护，加入无水thf(5ml)，降温至0℃，逐滴加入nahmds(0.55ml,1.1mmol,2mol/lthf溶液)，0℃搅拌反应10min，加入对甲苯磺酰氯(117mg,0.60mmol)，0℃搅拌反应1h，加入饱和氯化铵(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10ml)洗涤，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝19/1)，得到标题化合物为黄色油状液体(90.5mg,收率94.3％)。[0392]ms(esi,pos.ion)m/z:192.1[m h] ；[0393]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.49–8.42(m,1h),7.43–7.35(m,1h),7.12–7.05(m,1h),4.19–4.07(m,4h),3.99–3.92(m,2h),2.94–2.82(m,2h),2.64–2.57(m,1h),2.34–2.24(m,1h).[0394]第六步4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃[3,4-b]吡啶]1'-氧化物的合成[0395]在反应瓶中加入4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](985mg,5.15mmol)和二氯甲烷(25ml)，加入间氯过氧苯甲酸(1.57g,7.73mmol)，室温搅拌反应过夜，使用饱和亚硫酸钠(25ml)淬灭反应，搅拌15min，然后加入饱和碳酸钠(25ml)，氯仿(25ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝19/1)，得到标题化合物为白色固体(935.7mg,收率87.7％)。[0396]ms(esi,pos.ion)m/z:208.1[m h] ；[0397]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.08(d,j＝6.3hz,1h),7.18–7.11(m,1h),7.10–7.04(m,1h),4.50(d,j＝8.8hz,1h),4.26–4.16(m,2h),3.99–3.89(m,1h),3.87–3.75(m,2h),3.13–3.02(m,1h),2.98–2.90(m,1h),2.88–2.76(m,1h),2.00–1.90(m,1h).[0398]第七步2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0399]在反应瓶中加入4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物(835mg,4.03mmol)和三氯氧膦(15ml,160.9mmol)，升温至110℃搅拌反应1h，反应液减压蒸干，加入饱和碳酸氢钠12ml，饱和碳酸钠调节ph至7，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97:3)，得到标题化合物为黄白色固体(165mg,收率18.1％)。[0400]ms(esi,pos.ion)m/z:226.1[m h] ；[0401]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.37(d,j＝8.1hz,1h),7.13(d,j＝8.0hz,1h),4.08(mk,4h),4.00–3.86(m,2h),2.94–2.76(m,2h),2.65–2.56(m,1h),2.31–2.19(m,1h).[0402]第八步n-(1-甲基-3-(4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0403]氮气保护下，在反应瓶中加入2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](80mg,0.35mmol)、n-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-双氧代硼代环戊烷-2-基)-1h-吡咯烷[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(145mg,0.46mmol)和1,4-二氧六环(8ml)，搅拌溶解，再加入水(2ml)和碳酸钠(113mg,1.07mmol)，加入pdcl2dppf(30mg,0.04mmol)，氮气鼓泡除氧10min，氮气保护，80℃搅拌反应过夜，停止加热，降至室温，加入水(10ml)淬灭反应，氯仿(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91:9)，得到标题化合物为黄色固体(78.5mg,收率58.5％)。[0404]ms(esi,pos.ion)m/z:379.2[m h] ；[0405]1hnmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm)8.99(s,1h),8.40(s,1h),8.30(s,1h),7.79(s,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),4.36–4.11(m,4h),4.06–3.95(m,2h),3.91(s,3h),2.96–2.80(m,3h),2.38–2.30(m,1h),2.23(s,3h).[0406]13cnmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm)168.1,155.5,151.6,144.0,136.9,133.5,132.9,132.6,130.1,126.8,118.1,115.9,104.9,87.0,78.7,68.7,60.8,40.8,33.4,28.4,24.8.[0407]实施例4n-(3-(4-甲氧基-2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4’‑吡喃]-2-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0408][0409]第一步4-(3-(羟甲基)吡啶基-2-基)四氢-2h-吡喃-4-醇的合成[0410]在反应瓶中加入2-溴-3-羟甲基吡啶(5.64g,30mmol)，氮气保护，加入无水thf(100ml)，降温至-78℃，逐滴加入正丁基锂(25ml,63mmol,2.5mol/l的正己烷溶液)，-78℃搅拌反应1h，加入四氢吡喃-4-酮(3.60g,37mmol)，-78℃搅拌反应1h，然后升至室温继续搅拌1h，加入饱和氯化铵(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得到标题化合物为粘稠无色油状液体(1.66g,收率26.4％)。ms(esi,pos.ion)m/z:210.1[m h] ；[0411]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.54–8.43(m,1h),7.80(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),7.26–7.21(m,1h),4.92(s,2h),4.03–3.85(m,4h),2.51–2.32(m,2h),1.63–1.48(m,2h).[0412]第二步2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃]的合成[0413]在反应瓶中加入4-(3-(羟甲基)吡啶基-2-基)四氢-2h-吡喃-4-醇(1.40g,6.69mmol)，氮气保护，加入无水thf(167ml)，降温至0℃，逐滴加入双(三甲基硅基)氨基钠(7.4ml,15mmol,2mol/l的thf溶液)，0℃搅拌反应10min，加入对甲基苯磺酰氯(1.56g,8.02mmol)，0℃搅拌反应1h，加入饱和氯化铵(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(30ml)洗涤，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝19/1)，得到标题化合物为黄色油状液体(1.10g,收率86.0％)。[0414]ms(esi,pos.ion)m/z:192.1[m h] ；[0415]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.50(d,j＝4.8hz,1h),7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.20–7.14(m,1h),5.08(s,2h),4.03–3.95(m,2h),3.90–3.81(m,2h),2.27–2.11(m,2h),1.66–1.58(m,2h).[0416]第三步2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃]1-氧化物的合成[0417]在反应瓶中加入2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃](290.5mg,1.52mmol)、二氯甲烷(10ml)和间氯过氧苯甲酸(460.0mg,2.3mmol,85mass％)，室温搅拌反应过夜，加入饱和亚硫酸钠(10ml)淬灭反应，搅拌15min，加入饱和碳酸钠(10ml)，氯仿(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝19/1)，得到标题化合物为白色固体(241.4mg,收率76.7％)。[0418]ms(esi,pos.ion)m/z:208.1[m h] ；[0419]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.10–8.03(m,1h),7.22–7.17(m,1h),7.13–7.08(m,1h),5.09(s,2h),3.99–3.89(m,2h),3.85–3.77(m,2h),3.06–2.90(m,2h),1.54–1.45(m,2h).[0420]第四步4-氯-2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃]的合成[0421]在反应瓶中加入2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃]1-氧化物(705.3mg,3.40mmol)和三氯氧磷(7ml,75.1mmol)，升温至110℃搅拌反应1h，反应液减压蒸干，加入饱和碳酸氢钠(5ml)，再用饱和碳酸钠调节ph至7，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝49/1)，得到标题化合物黄白色固体产品(542.4mg,收率71.0％)。[0422]ms(esi,pos.ion)m/z:226.1[m h] ；[0423]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.40(d,j＝5.4hz,1h),7.18(d,j＝5.4hz,1h),5.10(s,2h),4.04–3.94(m,2h),3.90–3.80(m,2h),2.22–2.11(m,2h),1.70–1.59(m,2h).[0424]第五步4-甲氧基-2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃]的合成[0425]在反应瓶中加入4-氯-2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃](542.4mg,2.40mmol)和甲醇钠的甲醇溶液(9ml,49mmol,5.4mol/l)，升温至80℃搅拌反应5h，加入饱和氯化铵(5ml)淬灭反应，再使用浓盐酸调节ph为弱碱性，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压蒸干，得到标题化合物为白色固体(450.3mg,收率84.7％)。[0426]ms(esi,pos.ion)m/z:222.1[m h] .[0427]第六步4-甲氧基-2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃]1-氧化物的合成[0428]在反应瓶中加入4-甲氧基-2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃](542.4mg,0.76mmol)、无水二氯甲烷(10ml)和间氯过氧苯甲酸(696.5mg,3.43mmol,收率85％)，室温搅拌反应过夜，加入饱和亚硫酸钠(10ml)淬灭反应，搅拌15min，加入饱和碳酸钠(10ml)，3×10ml氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝19/1)，得到标题化合物为白色固体(394.5mg,收率67.8％)。[0429]ms(esi,pos.ion)m/z:238.2[m h] .[0430]第七步2-氯-4-甲氧基-2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃]的合成[0431]在反应瓶中加入4-甲氧基-2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃]1-氧化物(395.0mg,1.67mmol)和三氯氧磷(5ml,53.64mmol)，升温至110℃搅拌反应8h，反应液减压蒸干，加入饱和碳酸氢钠(5ml),然后再使用饱和碳酸钠调节ph至7，氯仿(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝49/1)，得到标题化合物为黄白色固体(147.3mg,收率34.6％)。[0432]ms(esi,pos.ion)m/z:256.1[m h] ；[0433]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)6.71(s,1h),5.00(s,2h),4.02–3.93(m,2h),3.89(s,3h),3.83–3.76(m,2h),2.23–2.11(m,2h),1.61–1.54(m,2h).[0434]第八步n-(3-(4-甲氧基-2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4’‑吡喃]-2-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0435]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入2-氯-4-甲氧基-2',3',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃[3,4-b]吡啶-7,4'-吡喃](70.0mg,0.27mmol)、n-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡咯烷[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(94.0mg,0.30mmol)和1,4-二氧六环(8ml)，搅拌溶解，再加入水(2ml)和碳酸钠(87.0mg,0.82mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(22.0mg,0.026mmol)，氮气鼓泡除氧10min，氮气保护，80℃搅拌反应过夜，停止加热，降至室温，加入水(10ml)淬灭反应，氯仿(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝19/1)，得到标题化合物为白色固体(11.0mg,收率9.8％)。[0436]ms(esi,pos.ion)m/z:409.2[m h] ；[0437]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.96(s,1h),8.43(s,1h),8.21(s,1h),7.92(s,1h),7.16(s,1h),5.09(s,2h),4.03(s,3h),4.13–3.83(m,4h),3.93(s,3h),2.34–2.18(m,2h),2.24(s,3h),1.74–1.65(m,2h).[0438]13cnmr(151mhz,cdcl3)δ(ppm)168.3,165.7,161.4,166.0,144.1,134.2,132.7,132.6,130.3,116.4,116.2,103.9,101.9,83.1,67.5,64.5,55.5,35.5,33.4,24.8.[0439]实施例5n-(3-(4'-甲氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0440][0441]第一步4'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0442]在100ml圆底烧瓶中加入4'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物(2.11g,10.20mmol)，加入三氯氧膦(28ml,300.40mmol)，升温至110℃加热反应1h。tlc监测显示反应完全，旋干体系，加入饱和碳酸氢钠10ml，饱和碳酸钠调节ph＝7，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，20ml饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得到标题化合物为黄白色固体1.16g,收率50.50％。[0443]ms(esi,pos.ion)m/z:226.2[m h] .[0444]第二步4'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物的合成[0445]在100ml烧瓶中加入4'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](0.53g,2.33mmol)，加入二氯甲烷(12ml)，加入间氯过氧苯甲酸(0.71g,3.50mmol,85mass％)，室温搅拌过夜。使用12ml饱和亚硫酸钠淬灭反应，搅拌15min，再加入12ml饱和碳酸钠，氯仿萃取(3×20ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为白色固体产品0.44g，收率78.11％。[0446]ms(esi,pos.ion)m/z:242.0[m h] .[0447]第三步2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0448]在25ml圆底烧瓶中加入4'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物(0.44g,1.82mmol)，加入三氯氧膦(5ml,53.64mmol)，升温至110℃加热反应2h。停止反应，旋干体系，加入饱和碳酸氢钠(5ml)，饱和碳酸钠调节ph＝7，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为白色固体0.20g,收率40.00％。[0449]ms(esi,pos.ion)m/z:260.1[m h] .[0450]第四步2'-氯-4'-甲氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0451]在25ml圆底烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](0.087g,0.33mmol)，dmf(3ml)，加入甲醇钠甲醇溶液(0.36ml,0.4mmol，1.1m甲醇溶液)室温搅拌过夜。加入3ml饱和氯化铵淬灭反应，再加入5ml水，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，10ml水洗涤，10ml饱和氯化钠洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干,所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为无色油状液体0.068g,收率85.00％。[0452]ms(esi,pos.ion)m/z:256.2[m h] .[0453]第五步n-(3-(4'-甲氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0454]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-甲氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](89mg,0.35mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(126mg,0.40mmol)和1,4-二氧六环(8ml)，搅拌溶解，再加入水(2ml)，体系呈黄色混浊液，加入碳酸钠(111mg,1.05mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(29mg,0.03mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，80℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体77.0mg，收率54.20％。[0455]ms(esi,pos.ion)m/z:409.2[m h] ；[0456]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.00(s,1h),8.40(s,1h),8.36(s,1h),7.84(s,1h),7.08(s,1h),4.33–4.21(m,2h),4.18–4.08(m,2h),4.00(s,3h),4.05-3.86(m,2h),3.92(s,3h),2.77(d,j＝2.4hz,1h),2.35–2.26(m,1h),2.23(s,3h).[0457]实施例6n-(3-(4,5,5',6'-四氢呋喃-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-((r)-四氢呋喃-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0458][0459]第一步(s)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯的合成[0460]0℃下向25ml单口瓶中加入二氯甲烷(15ml,100mass％)、(s)-四氢呋喃-3-醇(0.8g,5.7mmol)、甲基磺酰氯(1.2g,11mmol)和吡啶(1.44g，19mmol)，60℃反应2h。减压蒸去溶剂，残留液体用10ml乙酸乙酯溶解，抽滤掉不溶性固体后，减压蒸去溶剂,粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化,得到标题化合物为黄色液体680mg,收率45％。[0461]1h-nmr:(400mhz,cdcl3)δ5.37–5.29(m,1h),4.05–3.90(m,4h),3.05(s,3h),2.26(dd,j＝7.6,5.2hz,2h).[0462]第二步(r)-n-(1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0463]向50ml单口瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺(15ml)、(s)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(600mg,3.6mmol)和n-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(400mg，2.28mmol)，80℃反应5h。减压蒸去溶剂,粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为黄色固体420.0mg,收率74.95％。[0464]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(s,1h),8.41(s,1h),7.40(d,j＝3.1hz,1h),6.52(d,j＝3.1hz,1h),5.31(s,1h),5.12(ddd,j＝10.7,6.0,2.9hz,1h),4.19(dd,j＝14.5,5.4hz,2h),4.12–4.05(m,1h),3.96(td,j＝8.7,6.4hz,1h),2.57(dt,j＝14.3,8.1hz,1h),2.23(s,3h),1.96–1.88(m,1h).[0465]第三步(r)-n-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0466]向50ml单口瓶中加入二氯甲烷(10ml)、n-溴代琥珀酰亚胺(230mg,1.3mmol)和(r)-n-(1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(295mg，1.2mmol)，室温反应1h。将体系倒入到200ml清水中，二氯甲烷萃取(3×50ml)，干燥。减压蒸去溶剂,粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1),得到标题化合物为黄色固体340.0mg,收率87.20％。[0467]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(s,1h),8.33(s,1h),8.23(s,1h),7.43(s,1h),5.11(td,j＝5.5,2.8hz,1h),4.24–4.15(m,2h),4.06(dd,j＝10.2,5.7hz,1h),3.95(td,j＝8.8,6.5hz,1h),2.59(td,j＝14.1,8.2hz,1h),2.24(s,3h),2.18(ddd,j＝13.7,8.8,3.2hz,1h).[0468]第四步(r)-n-(1-((四氢呋喃-3-基)-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0469]氮气保护下，向50ml双口瓶中加入四氢呋喃(10ml)，降温至-78℃后，加入正丁基锂(2.5ml，6.3mmol，2.5mmol/l)，随后缓慢加入(r)-n-(3-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(340.0mg，1.049mmol)的四氢呋喃溶液5ml。继续搅拌30min。加入异丙醇频哪醇硼酸酯(1.23g，2mmol)继续反应1h。0℃下加入10ml饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(2×20ml),减压蒸去溶剂,粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为黄色固体230.0mg,收率59.08％。[0470]ms(esi,pos.ion)m/z:372.2[m h] ；[0471]第五步n-(3-(4,5,5',6'-四氢呋喃-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-((r)-四氢呋喃-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0472]向25ml单口瓶中加入1,4-二氧六环(8ml)、水(1ml)、pdcl2dppf(25.5mg,0.04mmol)、碳酸钾(60.3mg,0.41mmol)、(r)-n-(1-((四氢呋喃-3-基)-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(88mg,0.24mmol)和2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](40.0mg，0.18mol)，100℃反应过夜。减压蒸去溶剂,粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为黄色固体60.0mg,收率77.9％。[0473]ms(esi,pos.ion)m/z:435.2[m h] ；[0474]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h),8.54(s,1h),8.34(s,1h),7.92(s,1h),7.46(d,j＝17.7hz,2h),5.16(s,1h),4.36(s,1h),4.26(s,5h),4.11(s,1h),4.00(s,3h),2.91(d,j＝16.7hz,2h),2.62(s,1h),2.37(s,1h),2.25(s,3h),1.99(s,2h).[0475]实施例7n-(3-(4'-(二氟甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0476][0477]第一步4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-甲醛的合成[0478]在50ml圆底烧瓶中加入4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-甲醇(0.32g,1.45mmol)，加入二氯甲烷(20ml)，氮气保护，加入戴斯马丁氧化剂(0.92g,2.17mmol)，加完后室温搅拌过夜。小心逐滴加入5ml饱和硫代硫酸钠和5ml饱和碳酸氢钠水溶液，继续搅拌10min，分液。水相用二氯甲烷萃取(3×20ml)，20ml饱和氯化钠洗涤，分出有机相，干燥，过滤，旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色油状液体0.30g，收率94.9％。[0479]ms(esi,pos.ion)m/z:220.2[m h] ；[0480]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.26(s,1h),8.75(d,j＝4.8hz,1h),7.65(d,j＝4.8hz,1h),4.04–3.91(m,6h),3.25(t,j＝5.6hz,2h),2.47–2.41(m,1h),2.30–2.21(m,1h).[0481]第二步4'-(二氟甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0482]在100ml圆底烧瓶中加入4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-甲醛(0.20g,0.91mmol)，氮气保护，加入无水dcm(25ml)，冷却至-78℃。逐滴加入二乙胺基三氟化硫(0.74g,4.56mmol)，加完后升到15℃继续搅拌4h。加入20ml冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到标题化合物为黄色固体0.17g，收率77.0％。[0483]ms(esi,pos.ion)m/z:242.2[m h] ；[0484]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.63(d,j＝4.8hz,1h),7.44(d,j＝4.9hz,1h),7.22(t,j＝54.0hz,1h),4.05–3.91(m,6h),2.93(s,2h),2.48–2.40(m,1h),2.28–2.20(m,1h).[0485]第三步4'-(二氟甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-1'-氧化物的合成[0486]在100ml烧瓶中加入4'-(二氟甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](0.16g,0.66mmol)，加入二氯甲烷(25ml)，加入间氯过氧苯甲酸(0.20g,0.99mmol,85mass％)，室温搅拌过夜。使用25ml饱和亚硫酸钠淬灭反应，搅拌15min，再加入25ml饱和碳酸钠，氯仿萃取(3×25ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为白色固体0.12g，收率70.0％。[0487]ms(esi,pos.ion)m/z:258.2[m h] .[0488]第四步2'-氯-4'-(二氟甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0489]在50ml圆底烧瓶中加入4'-(二氟甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-1'-氧化物(0.11g,0.43mmol)，加入三氯氧膦(15ml,165mmol)，回流反应1h。tlc监测显示反应完全，旋干体系，加入饱和碳酸氢钠12ml，饱和碳酸钠调节ph＝7，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，20ml饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得到标题化合物为黄白色固体0.084g,收率71.3％。[0490]ms(esi,pos.ion)m/z:276.2[m h] ；[0491]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)7.56(s,1h),7.21(t,j＝53.6hz,1h),4.02–3.88(m,6h),2.90(s,2h),2.41–2.33(m,1h),2.29–2.22(m,1h).[0492]第五步n-(3-(4'-(二氟甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0493]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-(二氟甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](70mg,0.25mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(94mg,0.30mmol)、1,4-二氧六环(8ml)、水(2ml)和碳酸钾(70mg,0.51mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(62mg,0.076mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，回流反应过夜，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体26mg，收率24.1％。[0494]ms(esi,pos.ion)m/z:429.2[m h] ；[0495]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.22(s,1h),9.02(s,1h),8.63(s,1h),8.40(s,1h),7.77(s,1h),7.22(s,1h),4.11–3.87(m,9h),2.89(s,2h),2.25(s,1h),2.23–2.03(m,4h).[0496]实施例8n-(3-(4'-(甲氧甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0497][0498]第一步4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-甲腈的合成[0499]在50ml两口圆底烧瓶中加入4'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](0.90g,3.99mmol)，氰化锌(1.41g,11.96mmol)，dmf(15ml)，三叔丁基膦(2.42g,1.19mmol,10％in正己烷)，二(三叔丁基膦)钯(1.02g,1.99mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，120℃反应过夜，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝9/1)，得到标题化合物为黄色油状液体0.86g，收率100％。[0500]ms(esi,pos.ion)m/z:217.2[m h] ；[0501]第二步4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-甲酸的合成[0502]在50ml两口圆底烧瓶中加入4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃[3,4-b]吡啶]-4'-甲腈(0.90g,4.16mmol)和浓盐酸(5ml)，接回流冷凝管，回流反应过夜，旋干溶剂，加入二氯甲烷(20ml)，加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，分液，取水相。水相用浓盐酸调节ph＝1，用etoac(5×100ml)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(3×100ml)，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到标题化合物为白色固体0.58g，收率59.0％。[0503]ms(esi,pos.ion)m/z:236.2[m h] ；[0504]第三步(4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)甲醇的合成[0505]在50ml圆底烧瓶中加入4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-甲酸(0.38g,1.62mmol)，氮气保护，加入无水thf(100ml)，冷却至0℃。加入四氢铝锂(0.18g,4.85mmol)，继续在0℃下搅拌2h。加入20ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得到标题化合物为无色油状液体0.27g，收率75.7％。[0506]ms(esi,pos.ion)m/z:222.2[m h] .[0507]第四步4'-(甲氧甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0508]在50ml圆底烧瓶中加入(4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)甲醇(0.25g,1.13mmol)，氮气保护，加入无水thf(10ml)，冷却至0℃。加入nah(0.090g,2.26mmol,60％)，加完后室温反应30min。加入碘甲烷(0.32g,2.26mmol)，加完后室温反应。加入10ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得到标题化合物为黄色油状液体0.18g，收率69.8％。[0509]ms(esi,pos.ion)m/z:236.2[m h] ；[0510]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.49(d,j＝4.8hz,1h),7.22(d,j＝4.9hz,1h),4.44(s,2h),4.36–4.16(m,4h),4.00(dd,j＝11.2,5.9hz,2h),3.48(s,3h),2.81(dd,j＝9.6,5.3hz,2h),2.64(dd,j＝8.7,4.2hz,1h),2.36–2.27(m,1h).[0511]第五步4'-(甲氧甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物的合成[0512]在100ml烧瓶中加入4'-(甲氧甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](0.18g,0.76mmol)，加入二氯甲烷(15ml)，加入间氯过氧苯甲酸(0.23g,1.15mmol,85mass％)，室温搅拌过夜。使用25ml饱和亚硫酸钠淬灭反应，搅拌15min，再加入25ml饱和碳酸钠，氯仿萃取(3×25ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为白色固体0.18g，收率94.9％。[0513]ms(esi,pos.ion)m/z:252.2[m h] .[0514]第六步2'-氯-4'-(甲氧甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0515]在50ml圆底烧瓶中加入4'-(甲氧甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物(0.18g,0.72mmol)，加入三氯氧膦(15ml,165mmol)，回流反应1h。旋干体系，加入12ml饱和碳酸氢钠，饱和碳酸钠调节ph＝7，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，20ml饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得到标题化合物为黄白色固体0.095g,收率49.4％。[0516]ms(esi,pos.ion)m/z:270.2[m h] ；[0517]第七步n-(3-(4'-(甲氧甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0518]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-(甲氧甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](50mg,0.19mmol)，n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(70mg,0.22mmol)，1,4-二氧六环(8ml)，水(2ml)，碳酸钾(51mg,0.37mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(45mg,0.06mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，回流反应过夜，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体40mg，收率51.1％。[0519]ms(esi,pos.ion)m/z:423.2[m h] ；[0520]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.19(s,1h),9.03(s,1h),8.62(s,1h),8.26(s,1h),7.59(s,1h),4.48(s,2h),4.02(dd,j＝18.3,8.4hz,4h),3.90(d,j＝19.6hz,5h),3.42(s,3h),3.33(s,2h),2.73(d,j＝14.9hz,1h),2.22(d,j＝5.5hz,1h),2.10(s,3h).[0521]实施例9n-(1-甲基-3-(1'-甲基-1',2',4,5-四氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪]-6'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0522][0523]第一步2-溴-6-氯-n-甲基吡啶-3-胺的合成[0524]在250ml单口瓶中，加入2-溴-6-氯吡啶-3-胺(3.0g，14.4mmol)和四氢呋喃(80ml)，将体系降温至0℃，随后缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(29ml，58.0mmol，2mol/l)的四氢呋喃溶液，搅拌30min，加入碘化钾(2.4g，16.9mmol)，滴加完毕，移至室温反应2h，反应完毕，加入10ml甲醇淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为红色油状液体1.2g，产率36％.[0525]ms(esi,pos.ion)m/z:221.0[m h] .[0526]第二步3-[6-氯-3-(甲基氨基)吡啶-2-基]四氢呋喃-3-醇的合成[0527]往100ml单口瓶中依次加入2-溴-6-氯-n-甲基吡啶-3-胺(1.2g，5.4mmol)，无水四氢呋喃(20ml)，氮气保护，将反应液冷却至-78℃，缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(4.8ml，12mmol，2.5mol/l)，滴加完毕，继续搅拌1h，随后滴加四氢呋喃-3-酮(0.56g，6.5mmol)，继续搅拌2h，移至室温搅拌30min，反应完毕，10ml饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到标题化合物为黄色油状液体0.5g，产率40％。[0528]ms(esi,pos.ion)m/z:229.1[m h] .[0529]第三步6'-氯-1'-甲基-1',2',4,5-四氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪]的合成[0530]往10ml单口瓶中依次加入3-[6-氯-3-(甲基氨基)吡啶-2-基]四氢呋喃-3-醇(150mg，0.65mmol)、乙酸(5ml)和40％甲醛水溶液(539mg，6.64mmol)，80℃加热反应，反应完毕，将体系调至碱性，乙酸乙酯萃取(3×5ml)，合并有机相，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为白色固体100mg，产率63％。[0531]ms(esi,pos.ion)m/z:241.1[m h] ；[0532]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.09(d,j＝8.6hz,1h),7.00(d,j＝8.6hz,1h),4.63–4.51(m,2h),4.20–4.00(m,4h),2.89(s,3h),2.67(dt,j＝13.0,8.8hz,1h),2.30–2.17(m,1h).[0533]第四步n-(1-甲基-3-(1'-甲基-1',2',4,5-四氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪]-6'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0534]往25ml的双口瓶中依次加入6'-氯-1'-甲基-1',2',4,5-四氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪](70mg，0.29mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(138mg，0.44mmol)、磷酸钾(189mg，0.87mmol)、2-二环己基膦2'，4'，6'-三异丙基联苯(83mg，0.17mmol)、三(二苯甲基亚乙基丙酮)二钯(80mg，0.08mmol)、1.4-二氧六环(6ml)和水(0.5ml)，氮气保护，100℃反应3h，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1)，得到标题化合物为白色固体45mg，产率39％。[0535]ms(esi,pos.ion)m/z:394.2[m h] ；[0536]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.00(s,1h),8.41(s,1h),8.28(s,1h),7.70(s,1h),7.51(d,j＝8.5hz,1h),7.13(d,j＝8.5hz,1h),4.72–4.56(m,2h),4.38–4.29(m,2h),4.24(dd,j＝15.4,8.0hz,1h),4.17(d,j＝9.4hz,1h),3.92(s,3h),3.01–2.95(m,1h),2.94(s,3h),2.40–2.30(m,1h),2.25(s,3h).[0537]实施例10n-(1-甲基-3-(1'-甲基-2'-氧代-1',2',4,5-四氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪]-6'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0538][0539]第一步6'-氯-1'-甲基-4,5-二氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪]-2'(1'h)-酮的合成[0540]往25ml单口瓶中依次加入3-[6-氯-3-(甲基氨基)吡啶-2-基]四氢呋喃-3-醇(150mg，0.65mmol)、二氯甲烷(10ml)和dmf(20mg)，冷却至0℃，随后缓慢加入用二氯甲烷(2ml)溶解的三光气(77mg，0.26mmol)，反应完毕，用50ml饱和碳酸钠溶液将体系调至碱性，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为白色固体130mg，产率77.8％。[0541]ms(esi,pos.ion)m/z:255.1[m h] .[0542]第二步n-(1-甲基-3-(1'-甲基-2'-氧代-1',2',4,5-四氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪]-6'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0543]往25ml的双口瓶中依次加入6'-氯-1'-甲基-4,5-二氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪]-2'(1'h)-酮(50mg，0.19mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(90mg，0.29mmol)、碳酸钾(54mg，0.39mmol)、pdcl2dppf(16mg，0.02mmol)、1.4-二氧六环(5ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体36mg，产率45％。[0544]ms(esi,pos.ion)m/z:408.1[m h] ；[0545]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.24(s,1h),9.08(s,1h),8.62(s,1h),8.28(s,1h),7.78(d,j＝8.6hz,1h),7.58(d,j＝8.7hz,1h),4.19(dd,j＝11.7,5.6hz,2h),4.16–4.09(m,1h),4.01(d,j＝10.2hz,1h),3.93(s,3h),3.32(s,3h),3.15(dt,j＝16.1,8.2hz,1h),2.46–2.37(m,1h),2.10(s,3h).[0546]实施例11n-(3-(5',6'-二氢-2'h,4'h,5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,3'-吡喃]-2-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0547][0548]第一步3-(3-(羟甲基)吡啶-2-基)四氢-2h-吡喃-3-醇的合成[0549]在250ml圆底烧瓶中加入(2-溴吡啶-3-基)甲醇(8.00g,42.54mmol)，氮气保护，加入无水thf(100ml)，冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂(37.0ml,93.60mmol,2.5mol/l)的正己烷溶液，30min加完，在-78℃下搅拌1h，加入四氢吡喃-3-酮(4.73ml,51.05mmol)，保温搅拌30min，然后在室温继续搅拌90min。加入20ml饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:3)，得到标题化合物为粘稠无色油状液体2.30g，收率25.8％。[0550]ms(esi,pos.ion)m/z:210.2[m h] .[0551]第二步5',6'-二氢-2'h,4'h,5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,3'-吡喃]的合成[0552]在100ml圆底烧瓶中加入3-(3-(羟甲基)吡啶-2-基)四氢-2h-吡喃-3-醇(2.30g,11.0mmol)，氮气保护，加入无水thf(50ml)，冷却至0℃。逐滴加入nahmds(12.1ml,24.2mmol,2mol/l,thf溶液)，加完后0℃下搅拌10min。加入对甲苯磺酰氯(2.51g,13.2mmol)，继续在0℃下搅拌1h。加入10ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，再用10ml饱和氯化钠洗涤。过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为黄色油状液体1.15g，收率54.7％。[0553]ms(esi,pos.ion)m/z:192.2[m h] ；[0554]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.49(d,j＝4.7hz,1h),7.58(d,j＝7.6hz,1h),7.21(dd,j＝7.6,4.9hz,1h),5.15(d,j＝1.0hz,2h),4.09–4.01(m,1h),3.80–3.74(m,2h),3.67–3.57(m,1h),2.14(dd,j＝9.0,2.9hz,2h),1.97–1.89(m,1h),1.74–1.68(m,1h).[0555]第三步5',6'-二氢-2'h,4'h,5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,3'-吡喃]1-氧化物的合成[0556]在100ml烧瓶中加入5',6'-二氢-2'h,4'h,5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,3'-吡喃](1.15g,6.01mmol)，加入二氯甲烷(25ml)，加入间氯过氧苯甲酸(1.84g,9.02mmol,85mass％)，室温搅拌过夜。使用25ml饱和亚硫酸钠淬灭反应，搅拌15min，再加入25ml饱和碳酸钠，氯仿萃取(3×25ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为白色固体1.00g，收率80.2％。[0557]ms(esi,pos.ion)m/z:208.2[m h] ；[0558]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.07(d,j＝6.3hz,1h),7.26–7.20(m,1h),7.13(d,j＝7.6hz,1h),5.21–5.11(m,2h),4.45(d,j＝11.7hz,1h),4.04(dd,j＝11.2,4.5hz,1h),3.79(dd,j＝11.6,2.5hz,1h),3.68–3.60(m,1h),2.99–2.85(m,1h),2.34–2.04(m,1h),1.89–1.74(m,2h).[0559]第四步2-氯-5',6'-四氢-2'h,4'h,5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,3'-吡喃]的合成[0560]在50ml圆底烧瓶中加入2',4',5',6'-四氢-5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,3'-吡喃]-1-氧化物(0.90g,4.34mmol)，加入三氯氧膦(15ml,165mmol)，回流反应1h。tlc监测显示反应完全，旋干体系，加入饱和碳酸氢钠12ml，饱和碳酸钠调节ph等于7，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，20ml饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97:3)，得到标题化合物为黄白色固体130mg,收率13.0％。[0561]ms(esi,pos.ion)m/z:226.2[m h] ；[0562]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.54(d,j＝8.0hz,1h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),5.13(d,j＝2.6hz,2h),4.04(dd,j＝7.4,5.7hz,1h),3.80–3.75(m,2h),3.60(dd,j＝16.2,6.8hz,1h),2.18–2.09(m,2h),1.96–1.89(m,1h),1.69(dd,j＝9.2,2.4hz,1h).[0563]第五步n-(3-(5',6'-二氢-2'h,4'h,5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,3'-吡喃]-2-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0564]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入2-氯-5',6'-四氢-2'h,4'h,5h-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,3'-吡喃](50mg,0.22mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(0.35g,0.33mmol,30％)、1,4-二氧六环(8ml)、水(2ml)和碳酸钾(61mg,0.44mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(54mg,0.066mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，回流反应过夜，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体55mg，收率65.6％。ms(esi,pos.ion)m/z:379.2[m h] ；[0565]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.22(s,1h),9.28(s,1h),8.62(s,1h),8.26(s,1h),7.73(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),5.04(s,2h),3.94(s,4h),3.81(d,j＝11.7hz,1h),3.69(d,j＝11.6hz,1h),3.60(t,j＝10.9hz,1h),2.23(td,j＝13.2,4.4hz,1h),2.12(s,3h),1.96(dd,j＝21.5,8.8hz,1h),1.82(d,j＝11.7hz,1h),1.64(d,j＝12.6hz,1h).[0566]实施例12n-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0567][0568]第一步n-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0569]在100ml圆底烧瓶中加入n-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(2.00g,11.41mmol)，加入dmf(15ml)，搅拌溶解，加入碳酸铯(7.42g,22.83mmol)和3-碘环氧丁烷(3.15g,17.12mmol)，升到100℃反应2h。旋干体系，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得到标题化合物为白色固体1.05g，收率39.8％。[0570]ms(esi,pos.ion)m/z:232.2[m h] ；[0571]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.21(s,1h),8.68(s,1h),8.25(s,1h),7.95(d,j＝3.1hz,1h),6.58(d,j＝3.0hz,1h),5.87–5.78(m,1h),5.06(t,j＝7.3hz,2h),4.94(t,j＝6.6hz,2h),2.08(s,3h).[0572]第二步n-(3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0573]在50ml圆底烧瓶中加入n-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(0.95g,4.11mmol)，加入dmf(15ml)，加入nbs(0.77g,4.31mmol)，室温搅拌过夜。加入1ml水，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为红色固体1.17g，收率91.8％。ms(esi,pos.ion)m/z:310.2[m h] ；[0574]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.38(s,1h),8.73(s,1h),8.23(s,1h),8.16(s,1h),5.90–5.81(m,1h),5.03(t,j＝7.3hz,2h),4.95(t,j＝6.7hz,2h),2.10(s,3h).[0575]第三步n-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0576]在100ml圆底烧瓶中加入无水thf(40ml)，冷却至-78℃。加入正丁基锂(3.6ml,9.03mmol,2.5mol/l)的正己烷溶液，加完后搅拌10min。加入n-(3-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(0.70g,2.26mmol)，继续搅拌30min。加入异丙醇频哪醇硼酸酯(2.10g,11.28mmol)，加完后继续搅拌1h。然后升温至室温搅拌30min。加入20ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为黄色固体0.070g，收率30.4％。[0577]ms(esi,pos.ion)m/z:358.2[m h] .[0578]第四步n-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0579]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入n-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(140mg,0.20mmol,50％)、2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](30mg,0.13mmol)、1,4-二氧六环(8ml)、水(2ml)和碳酸钾(36mg,0.27mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(32mg,0.039mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，回流反应过夜，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体15mg，收率26.8％。ms(esi,pos.ion)m/z:421.2[m h] ；[0580]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.24(s,1h),9.09(s,1h),8.70(d,j＝10.8hz,2h),7.74(d,j＝8.1hz,1h),7.58(d,j＝8.1hz,1h),5.94–5.84(m,1h),5.09(t,j＝7.2hz,2h),5.06–4.99(m,2h),4.29–4.21(m,1h),4.12–4.02(m,3h),3.95–3.88(m,2h),2.99–2.84(m,2h),2.10(s,3h),1.30–1.22(m,2h).[0581]实施例13n-(1-甲基-3-(1',2',2'-三甲基-1',2',4,5-四氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪]-6'-基)-1h-吡啶并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0582][0583]第一步6'-氯-1',2',2'-三甲基-1',2',4,5-四氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪]的合成[0584]往10ml单口瓶中依次加入3-[6-氯-3-(甲基氨基)吡啶-2-基]四氢呋喃-3-醇(100mg，0.44mmol)、乙酸(5ml)和丙酮(5ml)，55℃加热反应，反应完毕，用饱和碳酸钠溶液将体系调至碱性，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物为白色固体60mg，产率51％。[0585]ms(esi,pos.ion)m/z:269.1[m h] .[0586]第二步n-(1-甲基-3-(1',2',2'-三甲基-1',2',4,5-四氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪]-6'-基)-1h-吡啶并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0587]往25ml的双口瓶中依次加入6'-氯-1',2',2'-三甲基-1',2',4,5-四氢-2h-螺[呋喃-3,4'-吡啶并[3,2-d][1,3]噁嗪](50mg，0.19mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(87mg，0.28mmol)、磷酸钾(121mg，0.56mmol)、2-二环己基膦2'，4'，6'-三异丙基联苯(53mg，0.11mmol)、三(二苯甲基亚乙基丙酮)二钯(51mg，0.06mmol)、1，4-二氧六环(12ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体42mg，产率53％。[0588]ms(esi,pos.ion)m/z:422.2[m h] ；[0589]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.93(s,1h),8.39(s,1h),8.12(s,1h),7.70(s,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.05(d,j＝8.4hz,1h),4.22(dt,j＝18.3,8.0hz,4h),3.88(d,j＝17.6hz,3h),2.80(s,3h),2.44(dd,j＝12.2,6.2hz,1h),2.22(s,3h),1.46(d,j＝2.9hz,6h),0.86(d,j＝10.5hz,1h).[0590]实施例14n-(3-(4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-((r)-四氢呋喃-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0591][0592]第一步n-(3-(4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0593]往10ml单口瓶中依次加入2-氯-4-甲氧基-螺[5h-呋喃并[3,4-b]吡啶-7,3'-四氢呋喃](50mg，0.20mmol)、5-乙酰胺基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(124mg，0.31mmol)、碳酸钾(57mg，0.41mmol)、三(二苯甲基亚乙基丙酮)二钯(51mg，0.06mmol)、1，4-二氧六环(5ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，粗产品经所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体70mg，收率90％。[0594]ms(esi,pos.ion)m/z:381.2[m h] ；[0595]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(s,1h),10.14(s,1h),9.16(s,1h),8.51(s,1h),8.38(d,j＝2.7hz,1h),7.35(s,1h),4.99(d,j＝12.8hz,2h),4.10(td,j＝8.1,3.5hz,1h),4.06–4.00(m,1h),3.98(d,j＝7.3hz,3h),3.91(dd,j＝21.6,9.4hz,2h),2.47(d,j＝8.3hz,1h),2.24–2.14(m,1h),2.09(s,3h).[0596]第二步n-(3-(4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-((r)-四氢呋喃-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0597]往25ml的双口瓶中依次加入n-(3-(4'-甲氧基-4,5-二氢-2h,5'h-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(50mg，0.13mmol)、(s)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(39mg，0.19mmol)、碳酸铯(100mg，0.26mmol)和dmf(5ml)，100℃反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为黄色固体24mg，产率40％。[0598]ms(esi,pos.ion)m/z:451.2[m h] ；[0599]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.21(s,1h),9.19(s,1h),8.72(s,1h),8.39(s,1h),7.38(s,1h),5.41(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),5.00(s,2h),4.22–4.00(m,5h),3.99(s,3h),3.96–3.81(m,2h),2.65–2.53(m,2h),2.26(d,j＝4.1hz,1h),2.22–2.13(m,1h),2.06(d,j＝26.0hz,3h).[0600]实施例15n-(3-(4'-(2-甲氧乙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)吡啶-5-基[0601][0602]第一步2'-氯-4'-(2-甲氧乙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0603]在25ml圆底烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](83mg,0.32mmol)，dmf(3ml)，加入2-甲氧基乙醇(49mg,0.60mmol)，加入氢化钠(15mg，0.38mmol，60％wt％)室温搅拌过夜。加入3ml饱和氯化铵淬灭反应，再加入5ml水，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，10ml水洗涤，10ml饱和氯化钠洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为无色油状液体75mg,收率78.00％。[0604]ms(esi,pos.ion)m/z:300.1[m h] .[0605]第二步n-(3-(4'-(2-甲氧乙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)吡啶-5-基的合成[0606]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中依次加入2'-氯-4'-(2-甲氧乙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](65mg,0.23mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(126mg,0.40mmol)和1,4-二氧六环(8ml)，搅拌溶解，再加入水(2ml)，体系呈黄色混浊液，加入碳酸钠(68mg,0.64mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(20mg,0.02mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，80℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体40.0mg，收率40.80％。[0607]ms(esi,pos.ion)m/z:453.2[m h] ；[0608]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.99(s,1h),8.50(s,1h),8.38(s,1h),7.81(s,1h),7.05(s,1h),4.47–4.05(m,6h),4.00–3.76(m,4h),3.92(s,3h),3.47(s,3h),2.89–2.75(m,3h),2.35–2.27(m,1h),2.23(s,3h).[0609]实施例16n-(3-(4'-乙氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0610][0611]第一步2'-氯-4'-乙氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0612]往25ml单口瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](90mg，0.34mmol)、dmf(4ml)和无水乙醇(2ml)，冷却至0℃，随后缓慢加入氢化钠(11mg，0.48mmol)，加入完毕，移至室温反应。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色固体69.0mg，收率74％。ms(esi,pos.ion)m/z:270.1[m h] .[0613]第二步n-(3-(4'-乙氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0614]往25ml的双口瓶中依次加入2'-氯-4'-乙氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](70mg，0.26mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(160mg，0.31mmol)、碳酸钾(71mg，0.52mmol)、pdcl2dppf(21mg，0.02mmol)、1.4-二氧六环(5ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体76mg，产率69％。[0615]ms(esi,pos.ion)m/z:423.2[m h] ；[0616]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),9.03(s,1h),8.60(s,1h),8.29(s,1h),7.20(s,1h),4.22(q,j＝6.9hz,3h),4.05–3.95(m,3h),3.93(s,3h),3.86(dt,j＝11.6,5.3hz,2h),2.85(dt,j＝12.3,8.6hz,1h),2.65(d,j＝8.4hz,2h),2.21–2.11(m,1h),2.09(s,3h),1.40(t,j＝6.9hz,3h).[0617]实施例17n-(3-(4'-异丙氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0618][0619]第一步2'-氯-4'-异丙氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0620]往25ml单口瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](90mg，0.34mmol)、dmf(4ml)和异丙醇(2ml)，冷却至0℃，随后缓慢加入氢化钠(11mg，0.48mmol)，加入完毕，移至室温反应。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为无色油状液体72mg，产率73％。[0621]ms(esi,pos.ion)m/z:284.1[m h] ；[0622]第二步n-(3-(4'-异丙氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0623]往25ml的双口瓶中依次加入2'-氯-4'-异丙氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(188mg，0.34mmol)、碳酸钾(77mg，0.56mmol)、pdcl2dppf(23mg，0.02mmol)、1.4-二氧六环(7ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体56mg，产率45％。[0624]ms(esi,pos.ion)m/z:437.2[m h] ；[0625]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),9.02(s,1h),8.61(s,1h),8.29(s,1h),7.20(s,1h),4.86(dt,j＝12.0,6.0hz,1h),4.20(td,j＝8.3,4.2hz,1h),3.98(d,j＝8.4hz,3h),3.93(s,3h),3.85(dt,j＝11.7,5.4hz,2h),2.84(dt,j＝12.1,8.6hz,1h),2.61(s,2h),2.20–2.12(m,1h),2.09(s,3h),1.36(d,j＝6.0hz,6h).[0626]实施例18n-(3-(5',5'-二氟-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0627][0628]第一步2-(2-溴吡啶-3-基)乙酸的合成[0629]在250ml圆底烧瓶中依次加入2-(2-溴吡啶-3-基)乙醛(9.35g,46.70mmol)、dcm(50ml)、dmso(26ml)、水(25ml)和磷酸(1.28ml,18.7mmol,85％)，搅拌下慢慢加入naclo2(8.94g,79.5mmol)的水溶液(20ml)，室温搅拌8h。抽滤，取滤饼，得到标题化合物为白色固体5.56g，收率55.1％。[0630]ms(esi,pos.ion)m/z:216.2[m h] .[0631]第二步2-(2-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯的合成[0632]在250ml圆底烧瓶中加入2-(2-溴吡啶-3-基)乙酸(5.50g,25.45mmol)，氮气保护，加入无水甲醇(100ml)，逐滴加入浓硫酸(1.38ml,25.45mmol)，加完后回流反应5h。旋干溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到粘稠无色油状液体5.20g，收率88.8％。[0633]ms(esi,pos.ion)m/z:230.2[m h] ；[0634]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.31(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.5,1.7hz,1h),7.27(dd,j＝7.5,4.7hz,1h),3.80(s,2h),3.75(s,3h).[0635]第三步2-(2-溴吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯的合成[0636]在250ml圆底烧瓶中加入2-(2-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(4.10g,17.82mmol)，氮气保护，加入无水thf(100ml)，冷却至-78℃。逐滴加入lihmds(71.3ml,71.30mmol,1mol/l的thf溶液)，加完后在-78℃下搅拌40min，加入n-氟代双苯磺酰胺(22.48g,71.30mmol)，加完后保温搅拌2h，然后升到室温继续搅拌2h。加入20ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色油状液体3.20g，收率67.5％。[0637]ms(esi,pos.ion)m/z:266.2[m h] ；[0638]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.52(d,j＝4.0hz,1h),8.05(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.45(dd,j＝7.7,4.8hz,1h),3.93(s,3h).[0639]第四步2-(2-溴吡啶-3-基)-2,2-二氟乙醇的合成[0640]在250ml圆底烧瓶中加入甲基-2-(2-溴吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸酯(4.70g,17.66mmol)和无水甲醇(100ml)，氮气保护，冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.34g,35.33mmol)，加完后撤除冰水浴，恢复至室温搅拌2h。小心逐滴加入20ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，旋去甲醇，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，20ml饱和氯化钠洗涤，分出有机相，干燥，过滤，旋干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为白色固体3.74g，收率88.9％。[0641]ms(esi,pos.ion)m/z:238.2[m h] .[0642]第五步3-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇的合成[0643]在250ml圆底烧瓶中加入2-(2-溴吡啶-3-基)-2,2-二氟乙醇(2.50g,10.50mmol)，氮气保护，加入无水thf(40ml)，冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂(10.3ml,23.10mmol,2.25mol/l的正己烷溶液)，30min加完，在-78℃下搅拌20min，加入四氢呋喃-3-酮(1.08g,12.60mmol)，保温搅拌30min，然后升到室温继续搅拌60min。加入20ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得到标题化合物为粘稠黄色油状液体0.45g，收率17.6％。[0644]ms(esi,pos.ion)m/z:246.2[m h] ；[0645]第六步5',5'-二氟-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0646]在100ml圆底烧瓶中加入3-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇(0.95g,3.87mmol,)，氮气保护，加入无水thf(10ml)，冷却至0℃。逐滴加入nahmds(4.26ml,8.52mmol,2mol/linthf)，加完后0℃下搅拌10min。加入对甲苯磺酰氯(0.88g,4.65mmol)，继续在0℃下搅拌1h。加入10ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，10ml饱和氯化钠洗涤。过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为黄色油状液体0.29g，收率33.0％。[0647]ms(esi,pos.ion)m/z:228.2[m h] ；[0648]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.73(d,j＝4.7hz,1h),8.01(d,j＝7.9hz,1h),7.36(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),4.23–4.13(m,6h),2.70–2.60(m,1h),2.47–2.37(m,1h).[0649]第七步5',5'-二氟-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物的合成[0650]在100ml烧瓶中依次加入5',5'-二氟-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](0.29g,1.28mmol)、二氯甲烷(25ml)和间氯过氧苯甲酸(0.39g,1.92mmol,85mass％)，室温搅拌过夜。使用25ml饱和亚硫酸钠淬灭反应，搅拌15min，再加入25ml饱和碳酸钠，氯仿萃取(3×25ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为白色固体0.25g，收率80.6％。[0651]ms(esi,pos.ion)m/z:244.2[m h] .[0652]第八步2'-氯-5',5'-二氟-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0653]在50ml圆底烧瓶中加入5',5'-二氟-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物(0.22g,0.90mmol)，加入三氯氧膦(15ml,165mmol)，回流反应1h。旋干体系，加入饱和碳酸氢钠12ml，饱和碳酸钠调节ph＝7，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，20ml饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄白色固体0.15g,收率64.4％。[0654]ms(esi,pos.ion)m/z:262.2[m h] ；[0655]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.96(d,j＝8.3hz,1h),7.38(d,j＝8.2hz,1h),4.23–4.10(m,6h),2.71–2.51(m,1h),2.44–2.37(m,1h).[0656]第九步n-(3-(5',5'-二氟-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0657]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入2'-氯-5',5'-二氟-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](40mg,0.15mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(0.082g,0.18mmol,70％)、1,4-二氧六环(8ml)、水(2ml)和碳酸钾(42mg,0.31mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(37mg,0.045mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，回流反应过夜，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体30mg，收率47.4％。ms(esi,pos.ion)m/z:415.2[m h] ；[0658]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.27(s,1h),9.08(s,1h),8.65(s,1h),8.45(s,1h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),4.31(dd,j＝12.7,8.2hz,2h),4.24(d,j＝9.2hz,2h),3.96(d,j＝7.0hz,5h),2.91–2.86(m,1h),2.40–2.35(m,1h),2.10(s,3h).[0659]实施例19n-(3-(4'-(2-(二甲胺基)乙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-yl)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0660][0661]第一步2-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-n,n-二甲基乙胺的合成[0662]往25ml单口瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](90mg，0.34mmol)、dmf(4ml)和二甲基乙醇胺(2ml)，冷却至0℃，随后缓慢加入氢化钠(11mg，0.48mmol)，加入完毕，移至室温反应。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为油状液体70mg，产率64％。[0663]ms(esi,pos.ion)m/z:313.1[m h] .[0664]第二步n-(3-(4'-(2-(二甲胺基)乙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-yl)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0665]往25ml的双口瓶中依次加入2-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-n,n-二甲基乙胺(70mg，0.22mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(160mg，0.26mmol)、碳酸钾(61mg，0.44mmol)、pdcl2dppf(18mg，0.02mmol)、1.4-二氧六环(5ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体34mg，产率32％。[0666]ms(esi,pos.ion)m/z:466.2[m h] ；[0667]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),9.04(s,1h),8.61(s,1h),8.34(s,1h),7.27(s,1h),4.40(s,2h),4.23(d,j＝3.7hz,1h),3.98(dd,j＝8.7,3.5hz,3h),3.93(s,3h),3.91–3.80(m,2h),3.15(s,2h),2.87(dd,j＝20.7,8.5hz,1h),2.68(s,2h),2.56(s,6h),2.23–2.13(m,1h),2.09(s,3h).[0668]实施例20n-(3-(4'-丁氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0669][0670]第一步4'-丁氧基-2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0671]在25ml圆底烧瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](93mg,0.36mmol)、dmf(3ml)和1-丁醇(53mg,0.80mmol)，再加入氢化钠(20mg，0.50mmol，60％wt％)室温搅拌过夜。加入3ml饱和氯化铵淬灭反应，再加入5ml水，乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机相，10ml水洗涤，10ml饱和氯化钠洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干,所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为无色油状液体84mg,收率79.00％。[0672]ms(esi,pos.ion)m/z:298.1[m h] ；[0673]第二步n-(3-(4'-丁氧基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0674]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入4'-丁氧基-2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](66mg,0.22mmol)，n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(164mg,0.52mmol)，碳酸钾(61mg,0.44mmol)，pdcl2dppf(18mg,0.02mmol)，抽真空，氮气保护，加入1,4-二氧六环(8ml)，搅拌溶解大部分固体，再加入水(2ml)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体22.0mg，收率22.00％。[0675]ms(esi,pos.ion)m/z:451.1[m h] ；[0676]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.00(s,1h),8.40(s,1h),8.28(s,1h),7.79(s,1h),7.03(s,1h),4.30–4.22(m,2h),4.21–4.13(m,4h),4.03–3.94(m,2h),3.91(s,3h),2.92–2.75(m,3h),2.36–2.27(m,1h),2.22(s,3h),1.89–1.80(m,2h),1.60–1.48(m,2h),1.00(t,j＝7.4hz,3h).[0677]实施例21n-(3-(4'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0678][0679]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](52mg,0.2mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(99mg,0.22mmol)、碳酸钾(55mg,0.40mmol)和pdcl2dppf(16mg,0.02mmol)，抽真空，氮气保护，加入1,4-二氧六环(5ml)，搅拌溶解大部分固体，再加入水(2ml)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体36.8mg，收率44.60％。[0680]ms(esi,pos.ion)m/z:415.1[m h] ；[0681]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(s,1h),8.45(s,1h),8.39(s,1h),7.77(s,1h),7.53(s,1h),4.42–4.31(m,1h),4.30–4.14(m,3h),4.09–3.97(m,2h),3.92(s,3h),2.91(d,j＝2.9hz,3h),2.41–2.32(m,1h),2.24(s,3h).[0682]实施例22n-(3-(4'-(3-甲氧丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0683][0684]第一步2'-氯-4'-(3-甲氧丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0685]往25ml单口瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](80mg，0.30mmol)、dmf(4ml)和3-甲氧基-1-丙醇(42mg，0.45mmol)，冷却至0℃，随后缓慢加入氢化钠(17mg，0.42mmol)，加入完毕，移至室温反应。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝3/1)，得到标题化合物为黄色油状液体70mg，产率72％。[0686]ms(esi,pos.ion)m/z:314.1[m h] .[0687]第二步n-(3-(4'-(3-甲氧丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0688]往25ml的双口瓶中依次加入2'-氯-4'-(3-甲氧丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](70mg，0.22mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(98mg，0.44mmol)、碳酸钾(61mg，0.44mmol)，、pdcl2dppf(18mg，0.02mmol)、1.4-二氧六环(5ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为白色固体33mg，产率32％。[0689]ms(esi,pos.ion)m/z:467.2[m h] ；[0690]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),9.05(s,1h),8.61(s,1h),8.32(s,1h),7.22(s,1h),4.20(t,j＝6.1hz,3h),4.07–3.96(m,3h),3.93(s,3h),3.91–3.79(m,2h),3.52(t,j＝6.1hz,2h),3.34(s,6h),3.27(s,3h),2.87(dd,j＝20.6,8.6hz,1h),2.65(s,2h),2.22–2.13(m,1h),2.09(s,3h),2.03(dd,j＝12.2,6.0hz,2h).[0691]实施例23n-(1-甲基-3-(4'-(甲磺酰基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0692][0693]第一步2'-氯-4'-(甲硫基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0694]在25ml单口圆底烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](78mg,0.30mmol)和dmf(2ml)，加入甲硫醇钠(27mg,0.36mmol)，室温搅拌过夜。加入1ml水淬灭反应，旋干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体0.055g,收率67.50％。[0695]ms(esi,pos.ion)m/z:272.2[m h] .[0696]第二步2'-氯-4'-(甲磺酰基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0697]在25ml两口圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-(甲硫基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](47mg,0.22mmol)，加入二氯甲烷(5ml)，再加入间氯过氧苯甲酸(84mg，0.41mmol，纯度85％)，室温搅拌过夜，tlc点板显示反应完全，加入5ml饱和亚硫酸钠淬灭反应，搅拌5min，之后再加入5ml饱和碳酸钠，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，旋干，得到标题化合物为白色固体52mg，收率99.90％。[0698]ms(esi,pos.ion)m/z:304.1[m h] .[0699]第三步n-(1-甲基-3-(4'-(甲磺酰基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0700]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-(甲磺酰基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](60mg,0.2mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(100mg,0.22mmol)、碳酸钾(55mg,0.40mmol)和pdcl2dppf(16mg,0.02mmol)，抽真空，氮气保护，加入1,4-二氧六环(5ml)，搅拌溶解大部分固体，再加入水(2ml)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体50.0mg，收率55.00％。[0701]ms(esi,pos.ion)m/z:457.2[m h] ；[0702]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.14(s,1h),8.64(s,1h),8.40(s,1h),8.04(s,1h),7.85(s,1h),4.51–4.39(m,1h),4.31–4.18(m,3h),4.09–3.99(m,2h),3.94(s,3h),3.36–3.29(m,2h),3.19(s,3h),3.04–2.91(m,1h),2.46–2.37(m,1h),2.23(s,3h).[0703]实施例24n-(3-(4'-(二甲胺基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0704][0705]第一步2'-氯-n,n-二甲基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-胺的合成[0706]在10ml单口圆底烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](78mg,0.30mmol)和二甲胺水溶液(5ml,40.4mmol，40mass％)，50℃拌过夜。将体系旋干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到标题化合物为白色固体54mg,收率67.00％。[0707]ms(esi,pos.ion)m/z:269.1[m h] .[0708]第二步n-(3-(4'-(二甲胺基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0709]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中加入2'-氯-n,n-二甲基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-胺(50mg,0.19mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(70.2mg,0.22mmol)、碳酸钾(51mg,0.37mmol)和pdcl2dppf(16mg,0.02mmol)，抽真空，氮气保护，加入1,4-二氧六环(5ml)，搅拌溶解大部分固体，再加入水(2ml)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体30.0mg，收率38.20％。[0710]ms(esi,pos.ion)m/z:422.2[m h] ；[0711]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.99(s,1h),8.40(s,1h),8.15(s,1h),7.83(s,1h),7.12(s,1h),4.33–4.07(m,4h),3.92(s,3h),3.94–3.82(m,2h),2.92(s,6h),2.83(s,3h),2.36–2.26(m,1h),2.23(s,3h).[0712]实施例25n-(3-(4'-氰基-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0713][0714]氮气保护下，在25ml单口圆底烧瓶中加入n-(3-(4'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(23mg,0.06mmol)、氰化锌(20mg,0.17mmol)和双(三叔丁基膦)钯(14mg，0.03mmol)，抽真空，氮气保护，然后加入dmf(5ml)，之后搅拌下，氮气鼓泡10min，加入三叔丁基膦的正己烷溶液(0.04ml,0.02mmol，10mass％)，接回流冷凝管，再次氮气保护，120℃反应过夜。旋干，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体16mg，收率71.20％。[0715]ms(esi,pos.ion)m/z:404.2[m h] ；[0716]1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.03(s,1h),8.44(s,1h),8.06(s,1h),7.77(s,1h),7.66(s,1h),4.43–4.36(m,1h),4.26–4.16(m,3h),4.09–3.99(m,2h),3.98–3.93(m,3h),3.12–3.01(m,2h),2.93–2.87(m,1h),2.43–2.34(m,1h),2.23(s,3h).[0717]实施例26n-(3-(4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0718][0719]第一步4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇的合成[0720]在25ml圆底烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](83mg,0.32mmol)和dmf(3ml)，加入3,3-二甲基-1,3-二醇(74mg,0.64mmol)，再加入氢化钠(18mg，0.45mmol，60％wt％)室温搅拌过夜。加水淬灭反应，旋干,所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为无色油状液体80mg，收率76.00％。[0721]ms(esi,pos.ion)m/z:328.1[m h] ；[0722]第二步n-(3-(4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0723]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中加入4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇(66mg,0.22mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(164mg,0.52mmol)、碳酸钾(61mg,0.44mmol)和pdcl2dppf(18mg,0.02mmol)，抽真空，氮气保护，加入1,4-二氧六环(8ml)，搅拌溶解大部分固体，再加入水(2ml)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体35.0mg，收率34.10％。[0724]ms(esi,pos.ion)m/z:481.3[m h] ；[0725]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.99(s,1h),8.41(s,1h),8.14(s,1h),7.87(s,1h),7.23(s,1h),4.46(t,j＝7.3hz,2h),4.29–4.09(m,4h),4.02–3.94(m,2h),3.92(s,3h),2.83–2.69(m,3h),2.36–2.25(m,1h),2.22(s,3h),2.14(t,j＝7.3hz,2h),1.36(s,6h).[0726]实施例27n-(3-(4'-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0727][0728]第一步2'-氯-4'-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0729]在50ml圆底烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](70mg,0.27mmol)和dmf(5ml)，氮气保护，加入3-甲氧基-3-甲基丁烷-1-醇(63mg,0.54mmol)和nah(15mg,0.38mmol,60％)，室温搅拌过夜。旋干溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为白色固体56mg，收率60.9％。[0730]ms(esi,pos.ion)m/z:342.2[m h] .[0731]第二步n-(3-(4'-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0732]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](55mg,0.16mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(61mg,0.19mmol)、1,4-二氧六环(8ml)、水(2ml)和碳酸钾(44mg,0.32mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(39mg,0.048mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，回流反应过夜，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体45mg，收率56.5％。[0733]ms(esi,pos.ion)m/z:495.2[m h] ；[0734]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.18(s,1h),9.05(s,1h),8.60(s,1h),8.32(s,1h),7.23(s,1h),4.21(d,j＝7.0hz,2h),3.98(d,j＝7.6hz,3h),3.96–3.91(m,4h),3.90–3.80(m,2h),3.14(s,3h),2.87(dd,j＝21.0,8.6hz,1h),2.63(s,2h),2.21–2.12(m,1h),2.09(s,3h),1.99(t,j＝6.7hz,2h),1.21(s,6h).[0735]实施例28n-(3-(4'-(4-甲氧基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0736][0737]第一步2'-氯-4'-(4-甲氧丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0738]往25ml单口瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](60mg，0.23mmol)、dmf(3ml)和4-甲氧基丁-1-醇(34mg，0.32mmol)，冷却至0℃，随后缓慢加入氢化钠(12mg，0.32mmol)，加入完毕，移至室温反应；tlc点板，反应完全，用5ml饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到标题化合物为无色油状液体50mg，产率66％。[0739]ms(esi,pos.ion)m/z:316.2[m h] ；[0740]第二步n-(3-(4'-(4-甲氧基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0741]往25ml的双口瓶中依次加入2'-氯-4'-(4-甲氧丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'吡喃[3,4-b]吡啶](50mg，0.15mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(60mg，0.19mmol)、碳酸钾(42mg，0.30mmol)、pdcl2dppf(12mg，0.01mmol)、1.4-二氧六环(5ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为黄色固体32mg，产率43％。[0742]ms(esi,pos.ion)m/z:481.2[m h] ；[0743]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),9.04(s,1h),8.61(s,1h),8.30(s,1h),7.21(s,1h),4.22(td,j＝8.4,4.2hz,1h),4.16(t,j＝6.2hz,2h),3.99(q,j＝7.5hz,3h),3.93(s,3h),3.91–3.79(m,2h),3.43–3.39(m,2h),3.23(d,j＝8.1hz,3h),2.86(dt,j＝17.1,8.6hz,1h),2.64(d,j＝2.7hz,2h),2.21–2.13(m,1h),2.09(s,3h),1.87–1.76(m,2h),1.69(dt,j＝13.0,6.4hz,2h).[0744]实施例29n-(3-(4'-(3-(二甲胺基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0745][0746]第一步3-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-n,n-二甲基丙胺的合成[0747]往25ml单口瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](60mg，0.23mmol)、dmf(3ml)和3-二甲基氨基-1-丙醇(38mg，0.32mmol)，冷却至0℃，随后缓慢加入氢化钠(12mg，0.32mmol)，加入完毕，移至室温反应；tlc点板，反应完全，用5ml饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，旋除溶剂，得到标题化合物为无色油状液体50mg，产率66％。ms(esi,pos.ion)m/z:327.2[m h] .[0748]第二步n-(3-(4'-(3-(二甲胺基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0749]往25ml的双口瓶中依次加入3-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-n,n-二甲基丙胺(50mg，0.15mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(60mg，0.19mmol)、碳酸钾(42mg，0.30mmol)、pdcl2dppf(12mg，0.01mmol)、1.4-二氧六环(5ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体32mg，产率43％。[0750]ms(esi,pos.ion)m/z:480.2[m h] ；[0751]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),9.05(s,1h),8.60(s,1h),8.30(s,1h),7.30(s,1h),7.21(s,1h),6.69(s,1h),4.26–4.15(m,3h),3.99(d,j＝7.7hz,3h),3.93(s,3h),3.90–3.80(m,2h),2.87(dd,j＝20.8,8.6hz,1h),2.65(d,j＝2.6hz,2h),2.46(t,j＝6.9hz,2h),2.21(s,6h),2.09(s,3h),1.99–1.89(m,2h),1.76(s,4h).[0752]实施例30n-(3-(4'-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0753][0754]第一步2'-氯-4'-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0755]往25ml单口瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](60mg，0.23mmol)、dmf(4ml)和3-甲氧基-2,2-二甲基丙-1-醇(71mg，0.57mmol)，冷却至0℃，随后缓慢加入氢化钠(12mg，0.32mmol)，加入完毕，移至室温反应；tlc点板，反应完全，用5ml饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到标题化合物为无色油状液体60mg，产率76％。[0756]ms(esi,pos.ion)m/z:342.2[m h] ；[0757]第二步n-(3-(4'-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0758]往25ml的双口瓶中依次加入2'-氯-4'-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](60mg，0.17mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(66mg，0.20mmol)、碳酸钾(48mg，0.34mmol)、pdcl2dppf(14mg，0.01mmol)、1.4-二氧六环(5ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为黄色固体70mg，产率80％。[0759]ms(esi,pos.ion)m/z:495.2[m h] ；[0760]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),9.06(s,1h),8.60(s,1h),8.34(s,1h),7.21(s,1h),4.23(d,j＝3.5hz,1h),3.99(dd,j＝16.1,10.1hz,4h),3.93(s,3h),3.90(d,j＝10.4hz,3h),3.27(s,3h),3.25(s,2h),2.88(d,j＝12.0hz,1h),2.68(d,j＝2.6hz,2h),2.24–2.13(m,1h),2.09(s,3h),1.05(d,j＝20.1hz,6h).[0761]实施例31n-(3-(4'-((二甲氨基)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(0.12g,0.26mmol,70％)、1,4-二氧六环(8ml)、水(2ml)和碳酸钾(58mg,0.42mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(52mg,0.063mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，回流反应过夜，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体55mg，收率59.5％。[0776]ms(esi,pos.ion)m/z:436.2[m h] ；[0777]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.21(s,1h),9.02(s,1h),8.62(s,1h),8.26(s,1h),7.33(s,1h),4.03–3.89(m,8h),2.85(s,3h),2.34(d,j＝6.0hz,3h),2.22(d,j＝5.6hz,2h),2.09(s,4h),2.00(d,j＝7.5hz,1h),1.76(s,3h).[0778]实施例32n-(3-(4'-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0779][0780]第一步2'-氯-4'-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0781]在烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](85mg,0.33mmol)和无水dmf(3ml)，搅拌均匀，氮气保护下，加入3-(2-甲氧基乙氧基)丙烷-1-醇(93mg，0.69mmol)和氢化钠(18mg,0.45mmol,60mass％)，升温至50℃搅拌反应过夜，滴入10滴水淬灭反应，旋干体系，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为无色透明油状物73mg，收率62.2％。ms(esi,pos.ion)m/z:358.2[m h] ；[0782]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)6.68(s,1h),4.16–4.06(m,5h),3.98–3.85(m,2h),3.71–3.59(m,5h),3.56-3.54(m,2h),3.39(s,3h),2.73–2.56(m,3h),2.27–2.19(m,1h),2.16–2.06(m,2h).[0783]第二步n-(3-(4'-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0784]向圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](58mg,0.16mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(86mg,0.20mmol)、碳酸钾(45mg,0.33mmol)和pdcl2dppf(15mg,0.018mmol)，氮气换气，然后加入1,4-二氧六环(4ml)和水(1.5ml)，再次氮气置换，升温至100℃搅拌反应3h。降温至室温，减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色半固体52.0mg，产率为62.83％。[0785]ms(esi,pos.ion)m/z:511.4[m h] ；[0786]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.04(s,1h),8.43(s,1h),8.17(s,1h),7.81(s,1h),7.05(s,1h),4.38–4.11(m,7h),3.94(s,3h),3.77–3.53(m,7h),3.39(s,3h),2.98–2.71(m,3h),2.41–2.29(m,1h),2.24(s,3h),2.21–2.14(m,2h).[0787]实施例33n-(3-(4'-(3-(二氟甲氧基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0788][0789]第一步2'-氯-4'-(3-(二氟甲氧基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0790]往25ml单口瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](50mg，0.19mmol)、dmf(4ml)和3-(二氟甲氧基)丙-1-醇(35mg，0.26mmol)，冷却至0℃，随后缓慢加入氢化钠(10mg，0.25mmol)，加入完毕，移至室温反应。用5ml饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到标题化合物为无色油状液体40mg，产率59％。[0791]ms(esi,pos.ion)m/z:350.1[m h] .[0792]第二步n-(3-(4'-(3-(二氟甲氧基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0793]往25ml的双口瓶中依次加入2'-氯-4'-(3-(二氟甲氧基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](40mg，0.11mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(70mg，0.16mmol)、碳酸钾(31mg，0.23mmol)、pdcl2dppf(9mg，0.01mmol)、1.4-二氧六环(5ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为黄色固体27mg，产率47％。[0794]ms(esi,pos.ion)m/z:503.2[m h] ；[0795]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),9.05(s,1h),8.61(s,1h),8.32(s,1h),7.24(s,1h),6.71(t,j＝76.1hz,1h),4.24(t,j＝5.9hz,3h),4.10–3.96(m,5h),3.93(s,3h),3.86(ddd,j＝17.6,11.7,6.0hz,2h),2.87(dd,j＝20.9,8.6hz,1h),2.66(s,2h),2.15(ddd,j＝21.6,10.7,5.1hz,3h),2.09(s,3h).[0796]实施例34n-(3-(4'-(3-羟基丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺基)氧基)-2,2-二甲基丙醇的合成[0808]往25ml单口瓶中依次加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](50mg，0.19mmol)、dmf(1ml)和2,2-二甲基-1,3-丙二醇(30mg，0.29mmol)，冷却至0℃，随后缓慢加入氢化钠(11mg，0.28mmol)，加入完毕，移至室温反应；tlc点板，反应完全，用5ml饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到标题化合物为无色油状液体60mg，产率95％。[0809]ms(esi,pos.ion)m/z:328.1[m h] .[0810]第二步n-(3-(4'-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0811]往25ml的双口瓶中依次加入3-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-2,2-二甲基丙醇(70mg，0.21mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(120mg，0.25mmol)、碳酸钾(59mg，0.43mmol)、pdcl2dppf(17mg，0.02mmol)、1.4-二氧六环(8ml)和水(2ml)，氮气保护，100℃过夜反应，反应完毕，旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体60mg，产率58％。[0812]ms(esi,pos.ion)m/z:481.2[m h] ；[0813]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),9.06(s,1h),8.60(s,1h),8.33(s,1h),7.21(s,1h),4.71(s,1h),4.23(d,j＝2.9hz,1h),3.99(d,j＝7.5hz,3h),3.92(s,3h),3.89(d,j＝12.1hz,4h),3.33(d,j＝4.7hz,2h),2.97–2.79(m,1h),2.68(s,2h),2.24–2.13(m,1h),2.09(s,3h),0.98(s,6h).[0814]实施例36n-(3-(4'-((2-甲氧乙氧基)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0815][0816]第一步4'-((2-甲氧乙氧基)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0817]在50ml圆底烧瓶中加入(4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)甲醇(0.12g,0.54mmol)，加入dmf(5ml)，氮气保护，加入2-甲氧乙基-4-甲基苯磺酸(0.19g,0.81mmol)和nah(0.043g,1.08mmol,60％)，室温搅拌2h。旋干溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为黄色油状液体产品0.14g，收率89.1％。[0818]ms(esi,pos.ion)m/z:280.2[m h] .[0819]第二步4'-((2-甲氧乙氧基)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物的合成[0820]在100ml烧瓶中加入4'-((2-甲氧乙氧基)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](0.13g,0.46mmol)，加入二氯甲烷(25ml)，加入间氯过氧苯甲酸(0.14g,0.70mmol,85mass％)，室温搅拌过夜。使用25ml饱和亚硫酸钠淬灭反应，搅拌15min，再加入25ml饱和碳酸钠，氯仿萃取(3×25ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为白色固体0.11g，收率80.4％。[0821]ms(esi,pos.ion)m/z:296.2[m h] ；[0822]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.11(d,j＝6.6hz,1h),7.31(d,j＝6.6hz,1h),4.53(d,j＝11.1hz,3h),4.44–4.24(m,2h),3.97(dd,j＝11.2,5.9hz,1h),3.90–3.81(m,2h),3.72(dd,j＝5.5,3.3hz,2h),3.62(dd,j＝5.6,3.3hz,2h),3.42(s,3h),3.29–3.09(m,1h),2.96–2.80(m,1h),2.76–2.56(m,1h),1.98–1.88(m,1h).[0823]第三步2'-氯-4'-((2-甲氧乙氧基)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0824]在50ml圆底烧瓶中加入4'-((2-甲氧乙氧基)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]1'-氧化物(0.11g,0.37mmol)，加入三氯氧膦(15ml,165mmol)，回流反应2h。tlc监测显示反应完全，旋干体系，加入饱和碳酸氢钠12ml，饱和碳酸钠调节ph等于7，乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，20ml饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/7)，得到标题化合物为黄白色固体0.052g,收率44.5％。[0825]ms(esi,pos.ion)m/z:314.2[m h] ；[0826]第四步n-(3-(4'-((2-甲氧乙氧基)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0827]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-((2-甲氧乙氧基)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](50mg,0.16mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(60mg,0.19mmol)、1,4-二氧六环(8ml)、水(2ml)和碳酸钾(44mg,0.32mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(39mg,0.047mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，回流反应过夜，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体33mg，收率44.4％。[0828]ms(esi,pos.ion)m/z:467.2[m h] ；[0829]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.09(s,1h),8.42(s,1h),8.32(s,1h),7.80(s,1h),7.59(s,1h),4.61(s,2h),4.38(s,1h),4.34-4.24(m,3h),4.03(d,j＝4.1hz,2h),3.93(s,3h),3.67(s,2h),3.44(s,3h),3.00–2.80(m,3h),2.38(d,j＝5.8hz,1h),2.24(s,3h).[0830]实施例37n-(3-(4'-((r)-3-羟基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0831][0832]第一步5-乙酰胺基-3-溴-1-h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的合成[0833]在250ml单口圆底烧瓶中加入n-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(3.25g，12.80mmol)，加入无水乙腈(64ml)、boc酸酐(3.37g，15.2mmol)和4-(二甲胺基)吡啶(156mg，1.28mmol)，室温搅拌24h。旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得到标题化合物为白色固体4.53g，收率100.00％。[0834]ms(esi,pos.ion)m/z:354.0[m h] ；[0835]第二步5-乙酰氨基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的合成[0836]在250ml圆底烧瓶中加入5-乙酰胺基-3-溴-1-h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.46g，15.4mmol)和联频哪醇硼酸酯(7.99g，30.8mmol)，加入乙酸钾(3.09g，30.9mmol)，氮气保护，加入无水1,4-二氧六环(60ml)，加入pdcl2dppf(1.26g，1.54mmol)，氮气继续鼓泡10min，接回流冷凝管，100℃下搅拌3.5h。垫硅藻土过滤，20ml乙酸乙酯洗涤，合并滤液，旋干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为浅黄色固体4.09g，收率66.10％。[0837]ms(esi,pos.ion)m/z:402.2[m h] ；[0838]第三步(2r)-4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)丁-2-醇的合成[0839]在25ml圆底烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](78mg,0.30mmol)和dmf(3ml)，加入3,3-二甲基-1,3-二醇(74mg,0.82mmol)，加入氢化钠(17mg，0.42mmol，60％wt％)，室温搅拌过夜。加水淬灭反应，旋干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为无色油状液体87mg，收率92.00％。[0840]ms(esi,pos.ion)m/z:314.1[m h] .[0841]第四步n-(3-(4'-((r)-3-羟基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0842]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中加入(2r)-4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)丁-2-醇(87mg,0.28mmol)、5-乙酰氨基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(145mg,0.36mmol)、碳酸钾(46mg,0.33mmol)和pdcl2dppf(23mg,0.03mmol)，抽真空，氮气保护，加入1,4-二氧六环(5ml)，搅拌溶解大部分固体，再加入水(2ml)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，旋干，加入甲醇，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为浅黄色固体94mg，收率74.90％。[0843]ms(esi,pos.ion)m/z:453.1[m h] .[0844]第五步n-(3-(4'-((r)-3-羟基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0845]在25ml圆底烧瓶中加入n-(3-(4'-((r)-3-羟基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(94mg，0.21mmol)、乙腈(5ml)、碳酸铯(81mg，0.25mmol)和碘甲烷(35mg，0.25mmol)，室温搅拌过夜。旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为浅黄色固体64mg，收率66.00％。[0846]ms(esi,pos.ion)m/z:467.2[m h] ；[0847]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),8.39(s,1h),8.33(s,1h),7.85(s,1h),7.20(s,1h),4.51–4.31(m,2h),4.28–4.05(m,5h),4.02–3.93(m,2h),3.90(s,3h),3.43(s,1h),2.78(dt,j＝10.5,7.2hz,3h),2.37–2.26(m,1h),2.23(s,3h),2.16–2.04(m,2h),1.33(d,j＝6.2hz,3h).[0848]实施例38n-(3-(4'-((s)-3-甲氧基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0849][0850]第一步(2s)-4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)丁基-2-醇的合成[0851]在圆底烧瓶中加入(s)-1,3-丁二醇(8mg,0.09mmol)，加入无水dmf(2ml)，室温搅拌下加入氢化钠(10mg,0.25mmol,60mass％)，加毕，室温搅拌10min，加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](15mg，0.06mmol)，加毕，搅拌反应过夜，加入5滴水淬灭，减压浓缩至干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为无色油状物14mg，收率75.9％。[0852]ms(esi,pos.ion)m/z：314.10[m h] .[0853]第二步2'-氯-4'-((s)-3-甲氧基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]的合成[0854]在烧瓶中加入(2s)-4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)丁基-2-醇(14mg,0.05mmol)和无水thf(3ml)，0℃下搅拌均匀，氮气保护下，加入氢化钠(3mg,0.13mmol,60mass％)，碘甲烷(15mg，0.11mmol)，体系升温至60℃搅拌反应9h，滴入5ml水淬灭反应和50ml乙酸乙酯稀释，搅拌5min，分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为无色透明油状物13mg，收率88.89％。[0855]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.68(s,1h),4.24–4.04(m,6h),4.01–3.85(m,2h),3.59–3.43(m,1h),3.35(s,3h),2.78–2.56(m,3h),2.29–2.18(m,1h),2.02–1.91(m,2h),1.23(d,j＝6.1hz,3h).[0856]第三步n-(3-(4'-((s)-3-甲氧基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0857]向圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-((s)-3-甲氧基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](36mg,0.11mmol)、n-[1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺(59mg,0.13mmol)、碳酸钾(35mg,0.25mmol)和pdcl2dppf(15mg,0.02mmol)，氮气换气，然后加入1,4-二氧六环(4ml)和水(1.5ml)，再次氮气置换，升温至100℃搅拌反应3.5h。降温至室温，减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为黄色半固体20mg，产率为37.89％。[0858]ms(esi,pos.ion)m/z：481.2[m h] ；[0859]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.05(s,1h),8.43(s,1h),8.22(s,1h),7.80(s,1h),7.06(s,1h),4.32-4.16(m,6h),4.07–3.96(m,2h),3.94(s,3h),3.69–3.53(m,1h),3.38(s,3h),2.98–2.73(m,3h),2.40–2.30(m,1h),2.24(s,3h),2.09-1.99(m,2h),1.27(d,j＝5.3hz,4h).[0860]实施例39n-(3-(4'-((s)-3-羟基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0861][0862]第一步n-(3-(4'-((s)-3-羟基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0863]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中加入(2s)-4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)丁-2-醇(68mg,0.22mmol)、5-乙酰氨基-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(113mg,0.28mmol)、碳酸钾(60mg,0.43mmol)和pdcl2dppf(18mg,0.02mmol)，抽真空，氮气保护，加入1,4-二氧六环(5ml)，搅拌溶解大部分固体，再加入水(2ml)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为棕色固体70mg，收率71.40％。ms(esi,pos.ion)m/z：453.1[m h] .[0864]第二步n-(3-(4'-((s)-3-羟基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0865]在25ml圆底烧瓶中加入n-(3-(4'-((s)-3-羟基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(70mg，0.16mmol)、乙腈(5ml)、碳酸铯(65mg，0.25mmol)和碘甲烷(29mg，0.20mmol)，室温搅拌过夜。旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为浅黄色固体54mg，收率74.80％。[0866]ms(esi,pos.ion)m/z：467.3[m h] ；[0867]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),8.40(s,1h),7.85(s,1h),7.20(s,1h),4.49–4.33(m,2h),4.27–4.16(m,3h),4.15–4.09(m,2h),4.01–3.93(m,2h),3.91(s,3h),2.80–2.69(m,3h),2.34–2.26(m,1h),2.23(s,3h),2.15–2.04(m,2h),1.33(d,j＝6.3hz,3h).[0868]实施例40n-(3-(4'-(3-氰基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0869][0870]第一步4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-2,2-二甲基丁腈的合成[0871]在25ml圆底烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](60mg,0.23mmol)和dmf(3ml)，加入4-羟基-2,2-双甲基-丁腈(91mg,0.80mmol)，加入氢化钠(12mg，0.30mmol，60％wt％)室温搅拌过夜。加水淬灭反应，旋干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为无色油状液体58mg，收率74.70％。[0872]ms(esi,pos.ion)m/z：339.1[m h] .[0873]第二步n-(3-(4'-(3-氰基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0874]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中加入4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-2,2-二甲基丁腈(58mg,0.17mmol)、5-乙酰氨基-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(99mg,0.22mmol)、碳酸钾(47mg,0.34mmol)和pdcl2dppf(14mg,0.02mmol)，抽真空，氮气保护，加入1,4-二氧六环(5ml)，搅拌溶解大部分固体，再加入水(2ml)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为棕色固体50.0mg，收率61.10％。[0875]ms(esi,pos.ion)m/z：476.2[m h] .[0876]第三步n-(3-(4'-(3-氰基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0877]在25ml圆底烧瓶中加入n-(3-(4'-(3-氰基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(50mg，0.11mmol)、乙腈(5ml)、碳酸铯(44mg，0.14mmol)和碘甲烷(22mg，0.16mmol)，室温搅拌过夜。旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为浅黄色固体40mg，收率77.70％。[0878]ms(esi,pos.ion)m/z：490.2[m h] ；[0879]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),8.42(s,1h),8.11(s,1h),7.82(s,1h),7.06(s,1h),4.39(t,j＝5.8hz,2h),4.33–4.09(m,4h),4.03–3.94(m,2h),3.92(s,3h),2.92–2.70(m,3h),2.36–2.27(m,1h),2.21(s,3h),2.20–2.09(m,1h),1.50(s,6h).[0880]实施例41n-(3-(4'-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺环[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0881][0882]第一步2-(3-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺环[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)丙氧基)-n,n-二甲基乙胺的合成[0883]向圆底烧瓶中加入3-(2-(二甲氨基)乙氧基)丙基-1-醇(75mg，0.51mmol)和无水dmf(2ml)，室温搅拌并氮气保护下，加入氢化钠(32mg，0.80mmol)，搅拌30min后，加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](55.3mg，0.21mmol)，升温至100℃搅拌6h，降温至室温，加入0.1ml水淬灭，减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为黄色油状物39mg，产率49.5％。[0884]ms(esi,pos.ion)m/z：371.2[m h] .[0885]第二步n-(3-(4'-(3-(2-(二甲氨基)乙氧基)丙氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺环[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0886]向圆底烧瓶中加入2-(3-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺环[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)丙氧基)-n,n-二甲基乙胺(39mg，0.11mmol)、n-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(51.5mg，0.11mmol)、pdcl2dppf(13mg，0.02mmol)和碳酸钾(32.1mg，0.23mmol)，氮气换气后，加入1,4-二氧六环(4ml)和水(1.5ml)，再次氮气置换5min，体系升温至100℃搅拌3h，降温至室温，减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得到标题化合物为黄色固体13mg，产率23.61％。[0887]ms(esi,pos.ion)m/z：262.8[m h] ；[0888]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.97(s,1h),8.46(s,1h),8.40(s,1h),7.89(s,1h),7.07(s,1h),4.31–4.08(m,6h),4.02–3.93(m,2h),3.91(s,3h),3.79–3.76(t,j＝4.0hz,2h),3.68(t,j＝6.1hz,2h),3.05–2.92(m,1h),2.90–2.69(m,3h),2.64(s,3h),2.35-2.26(m,2h),2.22(s,3h),2.17–2.10(m,2h).[0889]实施例42n-(3-(4'-(氰甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺b]吡啶]-4'-基)氧基)丁基-2-醇(50mg,0.16mmol)和无水dmf(3ml)，室温搅拌均匀，氮气保护下，加入氢化钠(20mg,0.83mmol,60mass％)，然后加入碘甲烷(115mg，0.81mmol)，升温至50℃搅拌反应过夜，加入5ml水淬灭反应和50ml乙酸乙酯稀释，搅拌5min，分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为无色透明油状物40mg，收率76.58％。[0901]ms(esi,pos.ion)m/z：328.3[m h] ；[0902]1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm6.68(s,1h),4.20–4.04(m,6h),4.00–3.84(m,2h),3.60–3.44(m,1h),3.34(s,3h),2.76–2.56(m,3h),2.26-2.20(m,1h),2.01–1.90(m,2h),1.23(d,j＝6.2hz,3h).[0903]第二步n-(3-(4'-((r)-3-甲氧基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0904]向圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-((r)-3-甲氧基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](63mg,0.19mmol)、5-乙酰氨基-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(112.1mg,0.25mmol)、碳酸钾(54.1mg,0.39mmol)和pdcl2dppf(17.1mg,0.02mmol)，氮气换气，然后加入1,4-二氧六环(5ml)和水(2ml)，再次氮气置换，升温至100℃搅拌反应过夜。降温至室温，减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得到标题化合物为黄色固体36mg，产率为40.15％。[0905]ms(esi,pos.ion)m/z：467.2[m h] .[0906]第三步n-(3-(4'-((r)-3-甲氧基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0907]在反应瓶中加入n-(3-(4'-((r)-3-甲氧基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(36mg，0.08mmol)、碳酸铯(20.1mg，0.15mmol)和乙腈(5ml)，然后使用注射器滴加入碘甲烷(30.2mg，0.21mmol)，氮气保护下，在35℃油浴搅拌反应过夜，降温只是，减压蒸干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3)，得到标题化合物为黄色固体25mg，产率67.41％。[0908]ms(esi,pos.ion)m/z：481.3[m h] ；[0909]1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm9.05(s,1h),8.42(s,1h),8.32(s,1h),7.80(s,1h),7.06(s,1h),4.37–4.13(m,6h),4.07–3.97(m,2h),3.93(s,3h),3.69–3.51(m,1h),3.37(s,3h),2.94–2.86(m,1h),2.82–2.75(m,2h),2.37–2.31(m,1h),2.24(s,3h),2.09–1.99(m,3h),1.27(d,j＝5.8hz,3h).[0910]实施例44n-(3-(4'-((3-羟基-3-甲基丁基)硫代)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0911][0912]第一步4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)硫代)-2-甲基丁-2-醇的合成[0913]在25ml圆底烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](52mg,0.20mmol)和dmf(2ml)，加入2-甲基-4-巯基-丁-2-醇(31mg,0.26mmol)，加入氢化钠(11mg，0.28mmol，60％wt％)，室温搅拌过夜。加水淬灭反应，旋干，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为无色油状液体48mg，收率76.00％。[0914]ms(esi,pos.ion)m/z：344.2[m h] .[0915]第二步n-(3-(4'-((3-羟基-3-甲基丁基)硫代)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0916]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中加入4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)硫代)-2-甲基丁-2-醇(48mg,0.14mmol)、5-乙酰氨基-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(79mg,0.20mmol)、碳酸钾(39mg,0.28mmol)和pdcl2dppf(11mg,0.01mmol)，抽真空，氮气保护，加入1,4-二氧六环(5ml)，搅拌溶解大部分固体，再加入水(2ml)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，旋干，加入甲醇，拌硅胶，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为棕色固体50mg，收率74.20％。[0917]ms(esi,pos.ion)m/z：483.2[m h] .[0918]第三步n-(3-(4'-((3-羟基-3-甲基丁基)硫代)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0919]在25ml圆底烧瓶中加入n-(3-(4'-((3-羟基-3-甲基丁基)硫代)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(50mg，0.10mmol)、乙腈(3ml)、碳酸铯(44mg，0.13mmol)和碘甲烷(22mg，0.15mmol)，室温搅拌过夜。旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为浅黄色固体26mg，收率50.50％。[0920]ms(esi,pos.ion)m/z：497.2[m h] ；[0921]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.02(s,1h),7.61(s,1h),4.81(s,1h),4.36–4.13(m,4h),4.05–3.99(m,2h),3.94(s,3h),3.43–3.30(m,2h),2.85–2.70(m,3h),2.37–2.30(m,1h),2.26(s,3h),2.05–1.89(m,2h),1.35(s,6h).[0922]实施例45n-(3-(4'-((2-羟基-2-甲基丙氧)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0923][0924]第一步1-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)甲氧基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成[0925]在50ml圆底烧瓶中加入2'-氯-4'-(氯甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](50mg,0.18mmol)和2-甲基丙烷-1,2-二醇(50mg,0.55mmol)，加入dmf(2ml)，氮气保护，加入碳酸铯(12mg,0.36mmol)，室温反应5h。旋干溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)，得到标题化合物为黄色油状液体28mg，收率46.8％。[0926]ms(esi,pos.ion)m/z：328.2[m h] .[0927]第二步n-(3-(4'-((2-羟基-2-甲基丙氧)甲基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0928]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入1-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)甲氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(60mg,0.18mmol)、n-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(700mg,0.22mmol)、1,4-二氧六环(8ml)、水(2ml)和碳酸钾(50mg,0.37mmol)，氮气鼓泡除氧10min，加入pdcl2dppf(44mg,0.054mmol)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，回流反应3h，加入10ml水淬灭反应，氯仿萃取(3×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，所得残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体23.0mg，收率26.1％。[0929]ms(esi,pos.ion)m/z：481.2[m h] ；[0930]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.20(s,1h),9.01(s,1h),8.62(s,1h),8.20(s,1h),7.65(s,1h),4.56(s,2h),4.53(s,1h),4.24(s,1h),4.07–3.98(m,3h),3.94(s,4h),3.31(s,3h),2.91–2.67(m,3h),2.21(s,1h),2.09(s,3h),1.15(s,6h).[0931]实施例46n-(3-(4'-((3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0932][0933]第一步4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)磺酰基)-2-甲基丁-2-醇的合成基)氧基)-2-甲基丁-2-胺的合成[0946]在25ml圆底烧瓶中加入2',4'-二氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶](78mg,0.30mmol)和dmf(3ml)，加入3-氨基-3-甲基-丁-1-醇(62mg,0.60mmol)，加入氢化钠(16mg，0.40mmol，60％wt％)，室温搅拌过夜。加水淬灭反应，旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为无色油状液体91mg,收率92.60％。[0947]ms(esi,pos.ion)m/z：327.1[m h] .[0948]第二步n-(3-(4'-(3-胺基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0949]氮气保护下，在50ml两口圆底烧瓶中加入4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-2-甲基丁-2-胺(63mg,0.19mmol)、n-(1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(79mg,0.25mmol)和碳酸钾(53mg,0.39mmol)，再加入pdcl2dppf(16mg,0.02mmol)和1,4-二氧六环(5ml)，搅拌溶解，再加入水(2ml)，体系呈黄色混浊液，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，直接旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4/1)，得到标题化合物为棕色固体69mg，收率74.60％。[0950]ms(esi,pos.ion)m/z：480.8[m h] ；[0951]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),9.05(s,1h),8.61(s,1h),8.31(s,1h),7.26(s,1h),4.33–4.18(m,3h),4.06–3.78(m,9h),2.91–2.79(m,1h),2.68–2.59(m,2h),2.22–2.12(m,1h),2.09(s,3h),1.99–1.90(m,2h),1.23(s,6h).[0952]实施例48n-(3-(4'-((3-羟基-3-甲基丁基)胺基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0953][0954]在25ml单口圆底烧瓶中加入n-(3-(4'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(22mg,0.05mmol)和4-氨基-2-甲基-丁-2-醇(13mg，0.13mmol)，抽真空，氮气保护，然后加入dmf(5ml)和叔丁醇钠(25mg，0.26mmol)，之后搅拌下，氮气鼓泡10min，加入双(三叔丁基膦)钯(14mg，0.03mmol)，接回流冷凝管，再次氮气保护，120℃反应24h。冷却到室温，旋干，加入20ml氯仿，水洗(3×10ml)，合并水相，10ml氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝85/15)，得到标题化合物为黄色固体16mg，收率63.00％。[0955]ms(esi,pos.ion)m/z：480.2[m h] ；[0956]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(s,1h),8.39(s,1h),8.19(s,1h),7.86(s,1h),6.96(s,1h),4.55(s,1h),4.32–3.96(m,6h),3.91(s,3h),3.61–3.39(m,3h),2.86–2.71(m,1h),2.60–2.41(m,2h),2.31–2.25(m,1h),2.23(s,3h),2.05–1.95(m,2h),1.34(s,6h).[0957]实施例49n-(3-(4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0958][0959]第一步n-(3-(4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0960]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中加入4-((2'-氯-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-4'-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇(485mg,1.48mmol)、5-乙酰氨基-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(700mg,1.75mmol)、碳酸钾(371mg,2.68mmol)和pdcl2dppf(112mg,0.13mmol)，抽真空，氮气保护，加入1,4-二氧六环(15ml)，搅拌溶解大部分固体，再加入水(6ml)，氮气鼓泡除氧10min，接回流冷凝管，再次氮气保护，100℃加热反应过夜。停止加热，冷却至室温，旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝91/9)，得到标题化合物为黄色固体575mg，收率83.31％。[0961]ms(esi,pos.ion)m/z：467.3[m h] .[0962]第二步n-(3-(4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成[0963]在25ml圆底烧瓶中加入n-(3-(4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(38.0mg，0.08mmol)、碳酸铯(40mg，0.12mmol)、3-碘氧杂环丁烷(19mg，0.10mmol)，80℃搅拌24h。旋干，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为黄色固体18mg，收率42.00％。[0964]ms(esi,pos.ion)m/z：523.2[m h] ；[0965]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(s,1h),8.64(s,1h),8.23(s,1h),8.14(s,1h),7.24(s,1h),5.70–5.53(m,1h),5.33–5.20(m,2h),5.19–5.06(m,2h),4.53–4.39(m,2h),4.30–4.08(m,4h),4.05–3.85(m,2h),2.85–2.68(m,3h),2.36–2.27(m,1h),2.23(s,3h),2.16–2.08(m,2h),1.36(s,6h).[0966]实施例50：n-(3-(4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1-异丙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺[0967][0968]氮气保护下，在25ml两口圆底烧瓶中加入n-(3-(4'-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4,5,5',6'-四氢-2h-螺[呋喃-3,8'-吡喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(35mg,0.08mmol)和碳酸铯(37mg,0.11mmol)，氮气保护，加入乙腈(2ml)，搅拌5min，之后加入2-碘丙烷(26mg，0.15mmol)，80℃搅拌48h。减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝95/5)，得到标题化合物为浅黄色固体26mg，收率68％。[0969]ms(esi,pos.ion)m/z：467.3[m h] ；[0970]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.00(s,1h),8.48(s,1h),8.17(s,1h),7.97(s,1h),7.23(s,1h),4.86–4.66(m,1h),4.54–4.38(m,2h),4.32–4.08(m,4h),4.04–3.85(m,2h),3.49–3.31(m,1h),2.88–2.67(m,3h),2.35–2.27(m,1h),2.22(s,3h),2.15–2.10(m,1h),1.64(d,j＝6.7hz,6h),1.36(s,6h).[0971]生物试验[0972]分析用的lc/ms/ms系统包括agilent1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(esi)源的agilentg6430三级四级杆质谱仪。定量分析在mrm模式下进行，mrm转换的参数如表a所示：[0973]表a[0974]多反应检测扫描490.2→383.1碎裂电压230v毛细管电压55v干燥气温度350℃雾化器0.28mpa干燥气器流速10l/min[0975]分析使用agilentxdb-c18，2.1×30mm，3.5μm柱，注入5μl样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(a)和0.1％的甲酸甲醇溶液(b)。流速为0.4ml/min。流动相梯度如表b所示：[0976]表b[0977]时间流动相b的梯度0.5min5％1.0min95％2.2min95％2.3min5％5.0min终止disposition2001,29:1316-1324.)。结果参见表1，表1为本发明实施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒中稳定性的实验结果。[0991]表1本发明实施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒中稳定性的实验结果[0992][0993]由表1可知，将本发明化合物孵育在人和大鼠肝微粒体中时，本发明所述化合物表现出适当的稳定性。[0994]实施例b小鼠、大鼠、犬和猴子在静脉注射和口服定量本发明化合物后的药代动力学评价[0995]本发明对本发明化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以水溶液或2％hpmc 1％吐温-80的水溶液，5％dmso 5％的盐水溶液，4％mc或胶囊形式进行给药。对于静脉注射给药，动物给予约0.5、0.6、1或2mg/kg的剂量。对于口服剂量(p.o.)，大鼠和小鼠是5或10mg/kg，犬和猴子是10mg/kg。在时间点为0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小时取血(0.3ml)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的lc/ms/ms分析。结果显示，将本发明提供的化合物静脉注射给药或口服给药时，本发明所述化合物表现出好的药代动力学性质，包括较好的吸收和好的口服生物利用度。结果参见表2，表2为本发明实施例提供的化合物在大鼠体内的药代特征的实验结果。[0996]表2本发明实施例提供的化合物在大鼠体内的药代特征的实验结果[0997][0998]由表2可知，将本发明提供的化合物静脉注射给药或口服给药时，本发明所述化合物表现出很好的药代动力学性质，包括较好的吸收(auclast)和好的口服生物利用度(f)。[0999]实施例c激酶活性试验[1000]本发明公开化合物作为蛋白激酶抑制剂的效用可以通过下面的实验来评价。[1001]激酶试验的一般描述[1002]激酶试验通过检测掺入γ-33p-atp的髓磷脂碱基蛋白(mbp)来完成的。制备20μg/ml的mbp(sigma#m-1891)三羟甲基氨基甲烷缓冲盐溶液(tbs；50mmtrisph8.0,138mmnacl,2.7mmkcl)，包被高结合性的白384孔板(greiner)，每孔60μl。4℃，孵育24h。之后用100μltbs洗板3次。激酶反应在总体积为34μl的激酶缓冲液(5mmhepesph7.6,15mmnacl,0.01％牛血清白蛋白(sigma#i-5506),10mmmgcl2,1mmdtt,0.02％tritonx-100)中进行。将化合物溶解在dmso中，加入各孔中，dmso的最终浓度为1％。每个数据测定两遍，每个化合物的测定至少进行两次试验。比如，酶的最终浓度为10nm或20nm。加入没有标记的atp(10μm)和γ-33p标记的atp(每孔2×106cpm，3000ci/mmol)开始反应。反应在室温下震荡进行1个小时。384孔板用7×的pbs清洗，然后加入每孔50μl的闪烁液。用wallactrilux计数器检测结果。对于所属领域的技术人员来说，这仅是众多检测方法中的一种，其他的方法亦可。[1003]上述试验方法可以得到抑制的ic50和/或抑制常数ki。ic50定义为在试验条件下，抑制50％酶活性时的化合物浓度。利用1/2log的稀释倍数做出包含10个浓度点的曲线，估算ic50值(例如，通过以下化合物浓度做出一条典型的曲线：3μm、1μm、0.3μm、0.1μm、0.03μm、0.01μm、0.003μm、0.001μm、0.0003μm、0μm)。[1004]jak1(h)[1005]jak1(h)在20mmtris/hclph7.5，0.2mmedta，500μmgeeplywsfpakkk，10mm醋酸镁和[γ-33p-atp](比活性约500cpm/pmol，10μm或km值)存在的条件下进行孵育。加入mgatp混合物后开始反应。室温下孵育40分钟之后，向其中加入3％磷酸溶液来终止反应。将10μl的反应液呈斑点状分布于p30过滤器上，并用75mm磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。[1006]jak2(h)[1007]jak2(h)在8mmmopsph7.0，0.2mmedta，100μmktfcgtpeylapevrreprilseeeqemfrdfdyiadwc，10mm醋酸镁和[γ-33p-atp](比活性约500cpm/pmol，10μm或km值)存在的条件下进行孵育。加入mgatp混合物后开始反应。室温下孵育40分钟之后，向其中加入3％磷酸溶液来终止反应。将10μl的反应液呈斑点状分布于p30过滤器上，并用75mm磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。[1008]jak3(h)[1009]jak3(h)在8mmmopsph7.0，0.2mmedta，500μmggeeeeyfelvkkkk，10mm醋酸镁和[γ-33p-atp](比活性约500cpm/pmol，10μm或km值)存在的条件下进行孵育。加入mgatp混合物后开始反应。室温下孵育40分钟之后，向其中加入3％磷酸溶液来终止反应。将10μl的反应液呈斑点状分布于p30过滤器上，并用75mm磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。[1010]tyk2(h)[1011]tyk2(h)在8mmmopsph7.0，0.2mmedta,250μmggmediyfefmggkkk,10mm醋酸镁和[γ-33p-atp](比活性约500cpm/pmol，10μm或km值)存在的条件下进行孵育。加入mgatp混合物后开始反应。室温下孵育40分钟之后，向其中加入3％磷酸溶液来终止反应。将10μl的反应液呈斑点状分布于p30过滤器上，并用75mm磷酸在5分钟内清洗3次，并在干燥和闪烁计数之前立刻放入甲醇溶液中保存。[1012]本发明中的激酶试验是由英国millipore公司来完成的(milliporeukltd,dundeetechnologypark,dundeedd21sw,uk)。[1013]另外，化合物的激酶活性可以通过kinomescantm检测，这种检测是基于使用活性位点导向型竞争结合试验方法定量检测化合物。该试验通过与三种化合物结合进行，即dna标记酶，固定化配体和检测化合物，通过dna标记进行qpcr检测化合物与固定配体的竞争能力。[1014]大部分实验都是从bl21菌株衍生的大肠杆菌宿主中培养激酶标记的t7噬菌体菌株，用t7噬菌体感染处在对数生长期的大肠杆菌后，32℃振荡孵育至溶菌，将溶菌产物离心过滤去除细胞碎片，剩余的激酶转到hek-293细胞中用dna标记进行qpcr检测。链霉亲和素包被的颗粒用生物素化的小分子配体室温处理30min后，可产生亲和树脂用于激酶实验。配体颗粒经多余的生物素封闭后，经封闭液(seablocktm(pierce),1％牛血清白蛋白,0.05％吐温-20,1mmdtt)清洗未结合的配体，减少非特异性结合。通过在1×的结合缓冲液(20％seablocktm,0.17×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20,6mmdtt)中结合激酶，配体亲和颗粒和测试化合物进行结合反应，所有反应都是在96孔板中进行，反应终体积为0.135ml，室温振荡孵育1h,加入洗涤缓冲液(1×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20)清洗亲和颗粒，加入洗脱缓冲液重悬(1×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20,0.5μm非生物素化的亲和配体)后，室温振荡孵育30min，通过qpcr检测洗脱液中激酶的浓度。文中所述的激酶活性测定是在美国discoverx公司(albraest.fremont,ca94538,usa)的kinomescantm部门，进行测定。[1015]由实验结果可知，本发明所述化合物在激酶试验中对tyk2激酶具有显著抑制活性。[1016]实施例d细胞活性试验[1017]本发明公开化合物作为tyk2抑制剂的效用可以通过下面的实验来评价。[1018]tyk2抑制剂对ifn-α诱导的pbmc中p-stat3表达的影响[1019]采集健康受试者全血，以肝素钠抗凝，提取pbmc(人外周血单核细胞)。pbmc以1*106/孔密度接种于96孔培养板。阳性药bms986165以1000nm为初始浓度，稀释10倍后，以3倍稀释8个浓度；其余受试化合物浓度均为333nm。阳性孔和阴性孔分别加入与化合物等体积的dmso，dmso终浓度为0.5％。加入化合物后，细胞于37℃孵育1h，再加入终浓度为5000u/ml的ifn-α刺激，阴性孔加入等体积培养基，孵育15min。细胞离心去除上清，裂解细胞，按照elisa试剂盒说明书测定p-stat3，于450nm处读取吸光度，计算ic50值或抑制率。[1020]tyk2抑制剂对tf-1细胞增殖抑制作用[1021]tf-1细胞以20000/孔密度接种于96孔培养板，每孔80μl，空白孔为等量完全培养基，96孔板b1-11、c1-11、e1-11、f1-11添加10μl的化合物稀释液，阳性孔和阴性孔加入化合物等体积的5％dmso培养基，dmso终浓度为0.5％。30min后，行b、c、d加入终浓度为2ng/ml的gm-csf(阳性孔)，其余孔(e、f、g行)加入与细胞因子等体积培养基(阴性孔)。37℃，5％co2孵育44h后加入阿尔玛蓝，4h孵育，540nm，580nm波长条件下检测各孔荧光强度，计算ic50值。[1022]tyk2抑制剂对ctll-2、p-stat3、tf-1细胞增殖抑制作用[1023]ctll-2、p-stat3和tf-1细胞分别以20000/孔密度接种于96孔培养板，每孔90μl，空白孔为等量完全培养基。每板行bc、de、fg分别添加10ul的不同化合物稀释液，阳性孔和阴性孔加入化合物等体积的5％dmso培养基，dmso终浓度为0.5％。37℃培养箱孵育20h后加入阿尔玛蓝，4h孵育，540nm，580nm波长条件下检测各孔荧光强度，计算ic50值。结果参见表3，表3为本发明实施例提供的化合物细胞抑制活性实验结果。[1024]表3本发明化合物的p-stat3、ctll-2和tf-1细胞抑制作用实验结果[1025][1026]由实验结果可知，本发明所述化合物在细胞抑制试验中对p-stat3细胞具有显著抑制活性，对ctll-2和tf-1细胞无抑制活性，故本发明所述化合物具有良好的tyk2选择性抑制作用。[1027]实施例ejak1/tyk2细胞水平活性测试方法[1028]ifn-α能诱导pbmc中jak1/tyk2下游stat3的磷酸化，通过测定stat3磷酸化的水平，反应化合物在细胞水平上对jak1/tyk2的活性。[1029]采集健康受试者全血，以肝素钠抗凝，提取pbmc(人外周血单核细胞)。pbmc以1*106/孔密度接种于96孔培养板。阳性孔和阴性孔分别加入与化合物等体积的dmso，dmso终浓度为0.5％。化合物与细胞于37℃共孵育1h，再加入终浓度为5000u/ml的ifn-α刺激，阴性孔加入等体积培养基，孵育15min。细胞离心去除上清，裂解细胞，按照elisa试剂盒说明书测定p-stat3，于450nm处读取吸光度，计算ic50值或抑制率。结果参见表4，表4为本发明实施例提供的化合物jak1/tyk2细胞水平活性实验结果。[1030]表4为jak1/tyk2细胞水平活性实验结果[1031][1032]由实验结果可知，本发明所述化合物在jak1/tyk2细胞水平有较好的抑制活性。[1033]实施例fjak2/tyk2细胞水平活性测试方法[1034]tyk2属于jak家族，可接受配体作用于偶联受体的信号调控下游信号转录激活蛋白(stat)磷酸化。stat磷酸化可调控下游相关基因表达，导致细胞增殖、分化等生理功能改变。il-12通过jak2/tyk2介导nk92细胞表达ifnγ。[1035]因此，通过抑制tyk2活性，可抑制该级联通路导致ifnγ表达下降。而il-2通过受体偶联的jak1/3可诱导nk92增殖并产生ifnγ，故需排除il-2影响。本实验通过检测各个化合物浓度下ifnγ表达情况，评价化合物对jak2/tyk2的活性。[1036]试验化合物用dmso溶解，配制成20mm母液，-20℃保存备用。母液用dmso稀释10被成2mm溶液后用培养基稀释成初始浓度105nm，再用含5％dmso的培养基按3倍稀释，得到配制浓度梯度为105nm、33333.3nm、11111.1nm、3703.70nm、1234.57nm、411.523nm、137.174nm、45.7247nm、15.2416nm；加入上述浓度药物10ul到96孔板中，得到终浓度为104nm、3333.3nm、1111.1nm、370.4nm、123.5nm、41.1nm、13.7nm、4.6nm、1.52nm；[1037]复苏及培养nk92细胞，实验前16小时，换液为不含白介素的培养基。离心加入il-12的培养基重悬细胞，按照密度为20000个/孔在96孔板铺板95微升，加入10ul上述逐渐稀释液孵育24h，离心取上清，纯水稀释3倍，elisa检测上清ifnγ浓度，计算ic50值。[1038]结果参见表5，表5为本发明实施例提供的化合物jak2/tyk2细胞水平活性实验结果。[1039]表5为jak2/tyk2细胞水平活性实验结果[1040][1041]由实验结果可知，本发明所述化合物在jak2/tyk2细胞水平有较好的抑制活性。[1042]最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容。可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。当前第1页12当前第1页12