一种含芳基丙酸类化合物的凝胶剂的制作方法

一种含芳基丙酸类化合物的凝胶剂
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求享有申请人于2020年8月13日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010809786.7，发明名称为“一种含芳基丙酸类化合物的凝胶剂”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本技术中。
技术领域
3.本发明涉及一种含芳基丙酸类化合物的外用透皮制剂，具体涉及一种含芳基丙酸类化合物的凝胶剂，属于药物制剂领域。


背景技术：

4.洛索洛芬钠是由日本第一三共公司开发的芳基丙酸类非甾体抗炎药，是非选择性环氧化酶抑制剂，通过抑制花生四烯酸催化前列腺素和不饱和脂肪酸的合成而产生药效，从而达到抗炎镇痛的目的。目前此类药物在临床上主要有口服和外用两种剂型。口服给药由于半衰期较短，每天需要给药3-4次，且易造成胃肠道损害及伴有心血管病风险，需长期服药的患者或胃溃疡患者往往不能耐受。
5.为了避免口服给药相关的副作用，近年来已广泛研究了nsaids的非口服给药途径，国内外陆续有外用制剂上市，包括洛索洛芬钠透皮贴剂、凝胶剂、巴布剂等，广泛应用于关节疼痛、关节炎等疾病的治疗。经皮给药制剂不经过消化道和肝脏，避免了经过肝的首过效应，减少了对胃肠道直接的刺激，极大的降低了药物的全身暴露量，减少了口服给药相关的毒副作用，提高了患者的顺应性。
6.然而洛索洛芬钠是一种前体类药物，在人体内需经过羰基还原酶的作用，将其环戊酮基团立体选择性还原，其八种代谢物中只有(2's,1'r,2's)-trans-oh具有抗炎活性。目前已公开的专利中的洛索洛芬透皮给药制剂都是以洛索洛芬钠盐为主药，如专利：cn110946846a,cn105106180a,cn102940618a,cn102525875a。尽管已有文献显示局部给药能将药物传递到发生关节炎病症的局部骨骼肌组织，但是由于皮肤及骨骼肌中的羰基还原酶有限，洛索洛芬钠仍需通过毛细血管进入体循环，经代谢生成起效活性代谢物后随血液返回靶部位再发挥作用。故现有洛索洛芬钠外用制剂存在生物利用度低、规格大，剂量大的缺点，以日本第一三共loxonin gel为例：凝胶含洛索洛芬钠无水物规格为1wt％，每日需3～4次涂于患处，每次挤出8cm(约2g)。因此，现有的洛索洛芬钠外用制剂还存在很大的改良空间。


技术实现要素：

7.洛索洛芬是一种肝脏代谢型的前药，在体内可生物转化具有3个手性中心的羟基代谢物，理论上生成8个立体异构体，其中发挥主要生物活性的的是2's,1'r,2's-反式羟基活性代谢物，如式ⅰ化合物具有如下结构：
[0008][0009]
我们在药物开发阶段发现，洛索洛芬活性代谢物外观为白色或类白色固体，纯水中溶解度小，溶于偏碱性的水溶液。其理化稳定性差，在高温、高湿、冷白荧光灯和紫外灯条件下有变粘、变黄的趋势，固体间易吸湿粘结，给制备固体制剂造成困难。因此十分有必要进一步优化洛索洛芬活性物即式ⅰ化合物的成药性。
[0010]
本发明的目的是在上述制备的式ⅰ化合物基础上，进一步优化洛索洛芬活性物即式ⅰ化合物的成药性，尝试开发其适宜的盐型并制备成适宜的外用制剂，达到起效快、减少用药次数的目的。
[0011]
实现上述发明目的的技术方案是：
[0012]
本发明的目的之一是提供一种含芳基丙酸类化合物的凝胶剂，包括：
[0013]
a.式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
[0014]
b.药学上可接受的基质；
[0015]
本发明所述式ⅰ化合物的盐，是式ⅰ化合物和碱基反应所形成的碱加成盐；其中，式ⅰ化合物化学名是(s)-2-(4-(((1r，2s)-2-羟基环戊基)甲基)苯基)丙酸，结构如下所示，所述碱基选自由碱金属、烷基胺、杂环胺、碱性氨基酸、氨基糖构成的组；所述碱金属包括钠、钾、镁、钙；所述烷基胺包括二乙胺、三乙胺、乙二胺、2-二乙氨基乙醇、n，n-二甲基乙醇胺、氨丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、三甲基甘氨酸；所述杂环胺包括哌嗪、吡咯烷、吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、4-(2-羟乙基)-吗啉、1-(2-羟乙基)哌啶；所述碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸；所述氨基糖包括葡萄糖胺、n-甲基葡萄糖胺、n-乙基葡萄糖胺；上述盐包括结晶形式和无定形。
[0016]
优选地，本发明中，所述盐选自如下结构式显示的盐，包括：
[0017]
式ii所示的式ⅰ化合物钠盐；
[0018]
式iii所示的式ⅰ化合物二乙胺盐；
[0019]
式iv所示的式ⅰ化合物氨丁三醇盐；
[0020]
式v所示的式ⅰ化合物乙醇胺盐；
[0021]
式vi所示的式ⅰ化合物l-赖氨酸盐；
[0022]
式vii所示的式ⅰ化合物l-精氨酸盐；
[0023]
式viii所示的式ⅰ化合物三乙醇胺盐；
[0024]
式ix所示的式ⅰ化合物n-甲基葡萄糖胺盐；
[0025]
式x所示的式ⅰ化合物依泊胺盐；
[0026]
式xi所示的式ⅰ化合物镁盐；
[0027]
式xii所示的式ⅰ化合物钙盐；
[0028]
式xiii所示的式ⅰ化合物叔丁胺盐；
[0029]
式xiv所示的式ⅰ化合物哌嗪盐：
[0030][0031]
优选地，本发明中，所述盐选自如下形式，包括：
[0032]
式iii所示的式ⅰ化合物二乙胺盐；
[0033]
式iv所示的式ⅰ化合物氨丁三醇盐；
[0034]
式v所示的式ⅰ化合物乙醇胺盐；
[0035]
式x所示的式ⅰ化合物依泊胺盐。
[0036]
根据本发明实施方案，所述凝胶剂中活性成分式ⅰ化合物或其药学上可接受的盐含量为0.01～5.0wt％；优选0.1～3.0wt％。
[0037]
根据本发明实施方案，所述凝胶剂中可接受的基质包括：至少一种凝胶基质，至少一种保湿剂，至少一种促渗剂，至少一种ph调节剂。
[0038]
所述凝胶基质选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、sepineo
tm p 600、淀粉糊化凝胶基质、黄原胶、海藻酸钠、西蓍树胶、瓜尔豆胶、角豆胶中的一种或多种；含量为0.05～20wt％。
[0039]
所述保湿剂选自甘油、尿素、丙二醇、丁二醇、透明质酸钠、海藻糖、葡聚糖、霍霍巴自由、神经酰胺、水溶性羊毛脂中的一种或多种；含量为0.05～20wt％；
[0040]
所述促渗剂选自乙醇、丁醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、二乙二醇单乙醚及尿素中的一种或多种；含量为0.01～5wt％。
[0041]
所述ph调节剂选自氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、柠檬酸、酒石酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或多种，含量为0.5～5wt％。
[0042]
根据本发明实施方案，所述凝胶剂中可接受的基质还包括防腐剂，所述防腐剂选自苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯酚、氯甲酚、苯氧乙醇、双咪唑烷基脲、二氯苄醇、苯扎氯氨、苯扎溴铵中的一种或多种，优选苯甲醇、苯甲酸钠；含量为0.01～2wt％。
[0043]
本发明的目的之二是提供一种含芳基丙酸类化合物的凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
[0044]
1)将处方量的凝胶基质加水搅拌溶胀后，加入ph调节剂调节ph至6.0～7.5；
[0045]
2)将处方量的式ⅰ化合物药学上可接受的盐、保湿剂、抗氧化剂、防腐剂和促渗剂加水搅拌分散均匀后加入到步骤1)中的凝胶基质中，加水搅拌均匀，即得。
[0046]
本发明的目的之三是提供一种含芳基丙酸类化合物的凝胶剂在制备非甾体抗炎药物中的应用。
[0047]
根据本发明，所述药物可以用于治疗类风湿关节炎、腰痛症、偏头痛、神经痛、肩关节周围炎、骨性关节炎，颈肩腕综合征的消炎和/或镇痛，手术后、外伤后或拔牙后的镇痛和/或消炎，急性上呼吸道炎解热和/或镇痛。
[0048]
本发明具有如下有益效果：
[0049]
1、水性凝胶剂具有美观、生物利用度高、稳定性好、不油腻、不污染衣物等优点，因此与贴剂、软膏剂等相比，该外用制剂的患者用药依从性更好；
[0050]
2、本发明制备的式ⅰ化合物的多种盐型，克服现有技术中式ⅰ化合物具有的水溶性小、理化稳定性差、易吸湿发粘、流动性差等缺陷。新盐型具有良好的理化性质，方便在制剂工艺中的顺利操作，以获得品质优良的制剂形式，尤其适宜制成外用凝胶剂，扩展了洛索洛芬活性代谢物在制备非甾体抗炎药物中的用途；
[0051]
3、式ⅰ化合物游离酸本身的理化性质不好，在高温、高湿、冷白荧光灯和紫外灯条件下有变粘、变黄的趋势，使得固体间易吸湿粘结，给制剂过程造成困难。然而，式ⅰ化合物的盐，在强酸、强碱、强氧化、高温、强光条件均不会影响化合物化学稳定性；在外用制剂目标ph 5.8～8.0范围内，化合物均保持较好的物理、光学稳定性，同时具有较高的溶解度(》10mg/ml)；在二元原辅料相容性留样条件下化合物未见明显杂质变化；4、本发明含芳基丙酸类化合物的凝胶制剂中，活性成分是洛索洛芬在人体内的活性代谢产物即(s)-2-(4-(((1r，2s)-2-羟基环戊基)甲基)苯基)丙酸，经皮肤渗透到达骨骼肌部位随即发挥药效，与洛索洛芬钠外用制剂相比，洛索洛芬活性代谢物有机胺盐的形式有效改善了经皮透过量。本发明大大降低了凝胶剂的药物规格和患者使用的剂量，提高了患者的顺应性。
附图说明
[0052]
图1是实施例1凝胶剂的流动曲线图。
具体实施方式
[0053]
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。
凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
[0054]
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
[0055]
本发明中涉及的主要检测方法：
[0056]
一、高效液相色谱(hplc)：
[0057]
1、有关物质测定
[0058]
取本品适量，精密称定，加稀释剂[甲醇-水(3:7)]振摇使溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg化合物的溶液。照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(welch xtimate c18，4.6mm
×
250mm，5μm)；以0.01mol/l乙酸铵溶液(用磷酸调ph值至4.5)-乙腈(95:5)为流动相a，乙腈为流动相b，流速为每分钟1.0ml，照下表进行线性梯度洗脱；柱温为40℃；检测波长为221nm；进样量20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，结果按面积归一化法统计。
[0059][0060]
2、异构体测定
[0061]
取本品适量，加稀释剂[正己烷-无水乙醇-三氟乙酸(70:30:2)]振摇稀释制成每1ml中约含0.5mg化合物的溶液。照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定，用直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶为填充剂(chiralpak ad-h，250
×
4.6mm，5μm)；以正己烷-甲醇-异丙醇(88:8:4)为流动相，流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为220nm；进样量20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果按面积归一化法统计。
[0062]
3、含量测定照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定。
[0063]
色谱条件系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(welch xtimate c18，4.6mm
×
250mm，5μm)，以水-甲醇-三乙胺-冰醋酸(400:600:1:1)为流动相；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为221nm；进样量20μl；每针检测时长15分钟。二、ph测定：照ph值测定法(中国药典2020版通则0631)测定。
[0064]
三、流变测定：
[0065]
1、黏度测定：设置平行板与底部高度为1mm，于测定温度保温180s，剪切速率为0～20/s，扫描时间为60s，测定各实施例的黏度值。
[0066]
试验例1式ⅰ化合物盐的水中溶解度
[0067]
称取式ⅰ化合物游离酸、式ⅰ化合物钠盐、二乙胺盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、l-赖氨酸盐、l-精氨酸盐、三乙醇胺盐、n-甲基葡萄糖胺盐、依泊胺盐、镁盐、钙盐、叔丁胺盐各20mg，用中国药典2020版溶解度测试方法，将样品分别加入适量25℃水中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内溶解情况；至无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂
30～不到100ml中溶解；微溶系指溶质lg(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。结果如下表：
[0068]
表1溶解度测定
[0069]
名称溶解度(以游离酸计)溶解性游离酸约1.00mg/ml微溶钠盐大于92.78mg/ml易溶二乙胺盐大于78.02mg/ml易溶氨丁三醇盐大于67.88mg/ml易溶乙醇胺盐大于81.06mg/ml易溶l-赖氨酸盐大于63.57mg/ml易溶l-精氨酸盐大于59.53mg/ml易溶三乙醇胺盐大于63.09mg/ml易溶n-甲基葡萄糖胺盐大于56.55mg/ml易溶依泊胺盐大于69.00mg/ml易溶镁盐大于96.72mg/ml易溶钙盐大于93.82mg/ml易溶叔丁胺盐大于78.02mg/ml易溶
[0070]
由上可知，将洛索洛芬活性代谢物(即游离酸)制备新的盐型后，溶解度提高了大约60～100倍，该理化性质的提高，有助于制备外用透皮制剂，调节外用制剂的渗透速率。
[0071]
试验例2式ⅰ化合物盐强降解试验
[0072]
分别对式ⅰ化合物二乙胺盐、乙醇胺盐、氨丁三醇盐、依泊胺盐，进行强降解试验，结果如下表：
[0073]
表2式ⅰ化合物二乙胺盐强降解试验测定
[0074]
[0075][0076]
表3式ⅰ化合物乙醇胺盐强降解试验测定
[0077][0078]
表4式ⅰ化合物氨丁三醇盐强降解试验测定
[0079][0080]
[0081]
表5式ⅰ化合物依泊胺盐强降解试验测定
[0082][0083]
以上结果表明：强酸、强碱、强氧化、高温、强光条件均不会影响化合物的化学稳定性。
[0084]
试验例3
[0085]
分别考察了式ⅰ化合物二乙胺盐、乙醇胺盐、氨丁三醇盐、依泊胺盐在各ph缓冲溶液中的溶解度，结果见下表：
[0086]
表6式ⅰ化合物二乙胺盐37℃24小时溶解度测定
[0087][0088][0089]
表7式ⅰ化合物乙醇胺盐37℃24小时溶解度测定
[0090]
目标ph留样前ph留样后ph平均溶解度(mg/ml)3.003.253.300.0214.004.434.280.0275.005.335.490.054
6.006.186.30》107.007.207.41》108.008.017.99》10
[0091]
表8式ⅰ化合物氨丁三醇盐37℃24小时溶解度测定
[0092]
目标ph留样前ph留样后ph平均溶解度(mg/ml)3.003.093.160.0194.003.874.050.0255.004.984.96》10mg/ml6.006.126.00》10mg/ml7.007.067.18》10mg/ml8.008.097.90》10mg/ml
[0093]
表9式ⅰ化合物依泊胺盐37℃24小时溶解度测定
[0094][0095][0096]
以上结果表明，在外用制剂目标ph 5.0～8.0范围内，化合物均具有较高的溶解度(》10mg/ml)。
[0097]
实施例1～11
[0098]
各实施例处方组成如下表(wt％)：
[0099]
表10凝胶剂处方
[0100]
[0101][0102]
注：api指本发明凝胶制剂中的活性成分，即式ⅰ化合物药学上可接受的盐。
[0103]
实施例1：
[0104]
1)称量卡波姆tr-1、透明质酸钠至适量纯化水中，充分溶胀后，逐滴加入氢氧化钠水溶液将凝胶相中和至ph6.5；
[0105]
2)称量处方量api、苯甲醇至乙醇中，充分溶解后，将其与步骤1)制得的凝胶相混合，搅拌均匀，即得。
[0106]
实施例2：
[0107]
1)称量卡波姆tr-1至适量纯化水中，充分溶胀后，逐滴加入氢氧化钠水溶液将凝胶相中和至ph6.5；
[0108]
2)称量处方量api、苯甲醇至乙醇中，充分溶解后，将其与步骤1)制得的凝胶相、处方量霍霍巴籽油混合，搅拌均匀，即得。
[0109]
实施例3：
[0110]
1)称量卡波姆tr-1至适量纯化水中，充分溶胀后，逐滴加入三乙醇胺水溶液将凝胶相中和至ph6.5；
[0111]
2)称量处方量api、苯甲醇至二乙二醇单乙醚中，充分溶解后，将其与步骤1)制得的凝胶相、处方量尿素混合，搅拌均匀，即得。
[0112]
实施例4：
[0113]
1)称量卡波姆tr-1至适量纯化水中，充分溶胀后，逐滴加入三乙醇胺水溶液将凝胶相中和至ph6.5；
[0114]
2)称量处方量api、二氯苄醇、甘油、二乙二醇单乙醚中，充分混合后，将其与步骤1)
[0115]
制得的凝胶相混合，搅拌均匀，即得。
[0116]
实施例5：
[0117]
1)称量处方量sepineo
tm p 600与处方量甘油，搅拌均匀后加入纯化水，混合均匀即得凝胶相；
[0118]
2)将api溶于适量水中，并加入处方量双咪唑烷基脲、丁二醇，混合均匀后，将其与步骤1)制得的凝胶相混合，搅拌均匀，即得。
[0119]
实施例6：
[0120]
1)取处方量羧甲基纤维素钠和甘油于研钵中研匀；
[0121]
2)取处方量api、尼泊金丁酯钠盐、丙二醇于适量纯化水中，于70℃水浴搅拌使其均匀分散；
[0122]
3)将步骤2的70℃辅料混合物加入步骤1的羧甲基纤维素钠甘油混合物中，快速搅拌使其混合均匀，并逐滴加入磷酸氢二钠饱和溶液，将ph调节至6.5，补充纯化水至处方量，搅匀即得。
[0123]
实施例7：
[0124]
1)取处方量田菁胶、api、丙二醇、甘油、山梨酸钾混合物于适量纯化水中，搅拌使其混合均匀；
[0125]
2)逐滴加入三乙醇胺，将ph调节至7.0，补充纯化水至70g，搅匀即得。
[0126]
实施例8：
[0127]
1)取处方量黄原胶、api、丙二醇、海藻糖、山梨酸钾混合物于适量纯化水中，搅拌使其混合均匀；
[0128]
2)逐滴加入三乙醇胺，将ph调节至6.5，补充纯化水至处方量，搅匀即得。
[0129]
实施例9：
[0130]
1)取处方量瓜尔豆胶、api、丙二醇、甘油、山梨酸钾混合物于适量纯化水中，搅拌使其混合均匀；
[0131]
2)逐滴加入三乙醇胺，将ph调节至6.0，补充纯化水至处方量，搅匀即得。
[0132]
实施例10：
[0133]
3)取处方量角豆胶、api、丙二醇、尼泊金丁酯钠盐、水溶性羊毛脂混合物于适量纯化水中，搅拌使其混合均匀，加入数滴四硼酸钠饱和溶液，即形成稠厚凝胶；
[0134]
4)逐滴加入三乙醇胺，将ph调节至6.0，搅拌均匀，即得。
[0135]
实施例11：
[0136]
1)取处方量甲基纤维素和甘油于研钵中研匀；
[0137]
2)取处方量api、苯甲酸钠、二乙二醇单乙醚至烧杯中，完全溶解后，加入适量纯化水中，搅拌使其均匀分散；
[0138]
3)将步骤2的辅料混合物加入步骤1)的甲基纤维素甘油混合物中，快速搅拌使其混合均匀，并加入数滴1m磷酸二氢钠溶液，将ph调节至6.5，补充纯化水至总重，搅匀即得。
[0139]
试验例4
[0140]
对实施例1～实施例4制备的凝胶剂进行体外透皮实验，按照15mg/cm2给药，将膏体均匀涂抹在猪皮上，分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h取接受液进行含量测定，接受液全部取出，并迅速补充新鲜接受液，每个取样时间点的单位面积累积释放量(μg/cm2)结果如表11所示：
[0141]
表11不同实施例单位面积累积释放量(μg/cm2)
[0142][0143]
以上结果表明，凝胶基质相同时，式ⅰ化合物二乙胺盐凝胶的透皮速率最大，式ⅰ化合物乙醇胺盐凝胶的透皮速率最小。
[0144]
试验例5
[0145]
上述各实施例制备的凝胶剂于5℃、25℃和40℃条件下留样，对0天、5天、10天、20天、30天的留样样品进行外观评分、酸度值以及流变学的测定，以考察各实施例的理化稳定性。
[0146][0147]
其中，外观评分的评分标准如下表所示：
[0148]
[0149]
[0150][0151]
以上结果表明：相较其他实施例，实施例10于40℃条件留样下具有较差的光泽度、涂展性、均匀度、分层情况、气味，故不是优选的处方，其他实施例较稳定。
[0152]
表13各实施例在不同留样条件下的ph值
[0153][0154]
以上结果表明：上述实施例在加速条件下ph值波动在合理范围内，具有良好的物
理稳定性。
[0155]
表14各实施例在剪切速率γ为20(1/s)时的黏度值η(单位：pa
·
s)
[0156]
[0157]
[0158][0159]
以上结果表明：当剪切速率在20(1/s)的条件下：当凝胶黏度值在0～2.5pa
·
s区间内，表现为低黏度流体形式，挤在皮肤上无定形、具有流动性，患者顺应性较差；当黏度值大于5pa
·
s时，表现为高黏度半固体，不具有流动性，然而不易涂抹，故患者顺应性较差。优选的实施例应存储期间保持较好的物理稳定性，及较小的黏度变化，相较其他实施例，实施例9、10、11在各加速条件下具有较大的黏度变化，故瓜耳豆角、角豆胶、甲基纤维素作为凝胶相的稳定性不好。如图1所示为实施例1制备的凝胶剂流动曲线图，图中可以看出该凝胶具有剪切稀化流动行为。