一种含有多廿烷醇的固体分散体、控释片剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及多廿烷醇制剂技术领域，特别涉及一种含有多廿烷醇的固体分散体、控释片剂及其制备方法。


背景技术：

2.多廿烷醇是从蔗蜡中提取的、含有二十八烷醇等八种高级脂肪醇的混合物。通过动物实验发现，多廿烷醇可以降低正常及内源性高胆固醇动物的血清胆固醇和低密度脂蛋白(ldl-c)水平。多种动物模型研究显示，多廿烷醇能降低肝脏、脂肪组织、心脏中的胆固醇。该活性成分药物口服几乎没有急性毒性，并且未见遗传毒性、生殖毒性和致癌性。
3.多廿烷醇片最早由古巴达尔玛实验室有限公司研发，并于1991年获得古巴药监局的批准在古巴上市销售。在国内，最早于2006年获得中国药品监督管理局的批准而进口到国内。传统的多廿烷醇片为普通片剂，处方中除了有效成分多廿烷醇，还有常规口服片剂所使用的稀释剂(亦称填充剂)等辅料。该用于调节血脂异常的药物的起始剂量为每日5mg，在晚餐时服用。如果效果不明显，剂量可增加至10mg/日(中午、晚上各一次)，对顽固性患者剂量可以增加为20mg/日，每日两次。
4.目前，现有片剂通常需要每日服用两次，患者服药的顺应性较低。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本技术提供一种含有多廿烷醇的固体分散体、控释片剂及其制备方法，采用本发明提供的含有多廿烷醇的固体分散体，可以提高其在口服制剂中的溶解度，本发明所述控释片剂可以以相对恒定的速度缓慢释放多廿烷醇，从而可以每日服用一次药物片剂，降低服用频率，提高顺应性。
6.本发明提供一种含有多廿烷醇的固体分散体，包含多廿烷醇、表面活性剂和载体，所述表面活性剂为用于辅助分散的非离子表面活性剂；所述固体分散体中多廿烷醇粒径不大于5μm，优选范围不大于1μm。
7.优选地，所述表面活性剂选自蔗糖酯、磷脂、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种；所述载体选自聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
8.本发明提供的含有多廿烷醇的固体分散体中，通过非离子表面活性剂的辅助分散等作用，改善多廿烷醇的分散状态；所述固体分散体中多廿烷醇具有较小粒径，粒径不大于5μm，优选范围不大于1μm，可以有效增加其溶解度，提高口服生物利用度，并且利于其控释制剂在释放过程中释药速率的控制。
9.本发明提供一种含有多廿烷醇的控释片剂，包括：双层片芯和包裹所述双层片芯的控释薄膜层；所述双层片芯由含药层和助推层构成；
10.所述含药层包含多廿烷醇、表面活性剂、填充剂、载体、粘合剂和润滑剂；所述表面活性剂为用于辅助分散的非离子表面活性剂；每片控释片剂中多廿烷醇的含量在5mg以上，优选为5mg-80mg，更优选为10mg-60mg。
11.优选地，所述表面活性剂选自蔗糖酯、磷脂、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种；所述表面活性剂含量为多廿烷醇质量的0.5-10倍，优选范围为0.5-5倍，更优选范围为0.5-3倍。
12.优选地，所述填充剂为水溶性填充剂，优选为氯化钠、乳糖、聚氧乙烯、甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种，更优选为聚氧乙烯、氯化钠和乳糖中至少两种组合。
13.优选地，所述载体选自聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述载体的含量为多廿烷醇质量的1-20倍，优选2-10倍。
14.优选地，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种，优选为硬脂酸富马酸钠；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
15.优选地，所述控释薄膜层主要由薄膜衣材料和致孔剂形成，并且具有若干释药孔。
16.本发明还提供如前文所述的含有多廿烷醇的控释片剂的制备方法，包括以下步骤：
17.将多廿烷醇、表面活性剂、载体材料与溶剂混合，得到含药溶液；所述含药溶液、填充剂和润滑剂通过湿法制粒方式，得到含药层颗粒；在所述含药溶液中或湿法制粒时可选地加入粘合剂；
18.分别提供助推层颗粒、包衣材料溶液；
19.将所述含药层颗粒和助推层颗粒进行压片，得到双层片芯；
20.采用所述包衣材料溶液对所述双层片芯进行包衣，然后进行打孔，得到含有多廿烷醇的控释片剂。
21.优选地，将含有多廿烷醇、表面活性剂和载体材料的含药溶液加热升温，使其中溶剂挥发，得到多廿烷醇粒径不大于5μm的固体分散体；所述固体分散体、粘合剂、填充剂和润滑剂通过湿法制粒方式，得到含药层颗粒。
22.优选地，所述溶剂选自小分子醇和酮中的一种或多种，优选为乙醇、丙二醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；所述混合温度为40℃到100℃，优选范围为50℃到90℃。
23.与普通的多廿烷醇片相比，本发明提供一种多廿烷醇的控释片剂，其具有双层片芯结构，并包控释薄膜衣；该制剂主体由片芯含药层和片芯助推层组成，其中含药层是由一定量的多廿烷醇和表面活性剂、填充剂、载体、粘合剂、润滑剂组成。在本发明中，每片控释片剂中多廿烷醇的含量在5mg以上，优选为5mg-80mg；所述表面活性剂为用于辅助分散的非离子表面活性剂。本发明可以极大的降低药剂中多廿烷醇的粒径，提高其分散度和溶解度，并且可以控制多廿烷醇的释放速率，延长释放时间、服药间隔，可以每日服用一次药物片剂，降低服用频率，进而提高其在人体内的生物利用度和服药的顺应性。
具体实施方式
24.下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
25.本发明提供了一种含有多廿烷醇的固体分散体，包含多廿烷醇、表面活性剂和载
体，所述表面活性剂为用于辅助分散的非离子表面活性剂；所述固体分散体中多廿烷醇粒径不大于5μm。
26.采用本发明提供的含有多廿烷醇的固体分散体，多廿烷醇粒径较小，可以提高在口服制剂中的分散度和溶解度，进而提高其生物利用度。
27.固体分散体作为一种制剂中间体，是药物高度分散在某一固体载体中所形成的分散体系，通常是由药物和载体构成。
28.本发明实施例采用包含多廿烷醇、表面活性剂和载体的处方，可以制备多廿烷醇粒径较小的固体分散体。其中，多廿烷醇为调节血脂异常药物的有效成分，是从蔗蜡中提取的、含有二十八烷醇等八种高级脂肪醇的混合物。
29.在本发明中，所述表面活性剂为药学上可接受的非离子(型)表面活性剂，主要起到辅助分散作用。所述的非离子表面活性剂优选选自蔗糖酯、磷脂、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种，更优选为蔗糖酯、磷脂或聚氧乙烯脂肪酸酯。蔗糖酯的全称为蔗糖脂肪酸酯(se)，其hlb值分布较宽；目前市售商品主要是蔗糖与硬脂酸、棕榈酸或油酸酯化的单酯、双酯、三酯，以及它们的混合酯等。磷脂是一类含有磷酸基的脂类，例如磷酸甘油脂类。聚氧乙烯脂肪酸酯也称脂肪酸聚氧乙烯(醚)酯，其亲水性与乙氧基的聚合度成正比。所述表面活性剂的用量为多廿烷醇质量的0.5-10倍，优选范围为0.5-5倍，更优选范围为0.5-3倍，利于固体分散体的性能等。
30.本发明实施例中主要使用水溶性载体材料，所述的载体可选自聚乙二醇(peg)类和聚乙烯吡咯烷酮(pvp，聚维酮)类中的一种或多种。其中，聚乙二醇的相对分子质量可为1000到30000，优选1000到20000，例如聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等；聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量可为2500～50000。所述载体的用量为多廿烷醇质量的1-20倍，优选2-10倍。
31.本发明实施例称取处方量的表面活性剂、载体，可在搅拌状态下分别加入到一定比例的溶剂中，分散均匀，优选缓慢升温至设定温度，得到载体溶液。其中，所述溶剂可选自小分子醇和酮中的一种或多种，优选为乙醇、丙二醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，更优选为乙醇和/或丙酮。
32.然后，本发明实施例称取处方量的多廿烷醇，搅拌状态下加入到上述载体溶液中，可持续搅拌至多廿烷醇溶解，得到含药溶液。本发明所述的多廿烷醇可以溶解于热的有机溶剂，如乙醇、丙二醇、异丙醇、丙酮中，优选乙醇和丙酮；混合或溶解的温度为40℃到100℃，优选范围为50℃到90℃。
33.在本发明的实施例中，将含有多廿烷醇、表面活性剂和载体材料的含药溶液继续加热升温，升温范围即为40℃到100℃，优选范围为50℃到90℃；多廿烷醇溶解在热的有机溶剂以后，可以均匀分散于其他表面活性剂和载体的混合物中，待有机溶剂挥发后其可以形成含有较小粒径多廿烷醇的固体分散体，低温粉碎、过100目筛即得。所述固体分散体一般为淡黄色固体；其中的多廿烷醇粒径不大于5μm，优选范围不大于1μm，例如0.01-1μm，可以有效增加其溶解度，并且利于该控释片在释放过程中释药速率的控制。
34.另外，本发明提供了一种含有多廿烷醇的控释片剂，包括：双层片芯和包裹所述双层片芯的控释薄膜层；所述双层片芯由含药层和助推层构成；
35.所述含药层包含多廿烷醇、表面活性剂、填充剂、载体、粘合剂和润滑剂；所述表面
活性剂为用于辅助分散的非离子表面活性剂；每片控释片剂中多廿烷醇的含量在5mg以上。
36.本发明提供的含有多廿烷醇的控释片剂可以以相对恒定的速度缓慢释放多廿烷醇，从而可以每日服用一次药物片剂，降低服用频率，进而提高服药的顺应性等。
37.本发明实施例提供的控释片剂为双层控释片，其双层片芯由片芯含药层和片芯助推层组成，并包有控释薄膜衣。所述双层片芯中，含药层是由一定量的多廿烷醇和表面活性剂、填充剂、载体、粘合剂和润滑剂组成。在本发明中，每片控释片剂中多廿烷醇的含量在5mg以上，优选为5mg-80mg，更优选为10mg-60mg，例如10mg、20mg、30mg、40mg等。
38.在本发明片芯含药层中，所述表面活性剂为药学上可接受的非离子(型)表面活性剂，主要用于辅助分散。所述的非离子表面活性剂优选选自蔗糖酯、磷脂、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种，更优选为蔗糖酯、磷脂或聚氧乙烯脂肪酸酯。蔗糖酯的全称为蔗糖脂肪酸酯(se)，其hlb值分布较宽；目前市售商品主要是蔗糖与硬脂酸、棕榈酸或油酸酯化的单酯、双酯、三酯，以及它们的混合酯等。磷脂是一类含有磷酸基的脂类，例如磷酸甘油脂类。聚氧乙烯脂肪酸酯也称脂肪酸聚氧乙烯(醚)酯，其亲水性与乙氧基的聚合度成正比。所述表面活性剂的含量为多廿烷醇质量的0.5-10倍，优选范围为0.5-5倍，更优选范围为0.5-3倍。
39.本发明实施例中所述填充剂优选为水溶性的填充剂，进一步优选为氯化钠、乳糖、聚氧乙烯、甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种，更优选为聚氧乙烯、氯化钠和乳糖中至少两种组合。本发明所述填充剂与表面活性剂等配合，在机体内与水分接触后，可以以相对恒定的速率控制多廿烷醇的释放。一些具体实施例中，所述填充剂为聚氧乙烯和氯化钠组合；另一些实施例中，所述填充剂为聚氧乙烯和乳糖组合，与药物配伍性较好。并且，所述填充剂的含量优选为多廿烷醇质量的2-6倍，例如2、3、4、5、6倍等。
40.本发明实施例中主要采用水溶性载体材料，所述的载体可选自聚乙二醇(peg)类和聚乙烯吡咯烷酮(pvp，聚维酮)类中的一种或多种。其中，聚乙二醇的相对分子质量可为1000到30000，优选1000到20000，例如聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等；聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量可为2500～50000。所述载体的含量为多廿烷醇质量的1-20倍，优选2-10倍。
41.本发明片芯含药层处方还含有粘合剂和润滑剂这些药用辅料，其中，所述润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种，优选为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠，可改善制得的颗粒的表面特性，便于压片。此外，所述润滑剂的含量可为多廿烷醇质量的0.1-0.5倍，用量过大容易影响片剂性能。所述粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮类、纤维素衍生物等，优选为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素(hpmc)和羟丙基纤维素(hpc)中的一种或多种，更优选为聚乙烯吡咯烷酮。
42.本发明控释片剂中还有片芯助推层，处方主要包含填充剂、粘合剂和润滑剂，起到辅助释药的作用。所述的助推层处方组成可选种类与片芯含药层相同，例如，填充剂优选为氯化钠、乳糖、聚氧乙烯、甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种。并且，所述片芯助推层处方中，粘合剂可为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素等；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种，优选为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。所述助推层中，粘合剂的用量为助推层辅料总量的3％-10％，优选4-6％；润滑剂用量为辅料总量的2％-3％；其余为填充剂。
43.在本发明中，所述双层片芯包裹有控释薄膜层，其为薄膜包衣，主要控制药物的释放速度。所述控释薄膜层主要由薄膜衣材料和致孔剂形成，并且具有若干释药孔。其中，所述薄膜衣材料优选为醋酸纤维素。所述的致控剂又称释放速度调节剂，可采用羟丙纤维素和聚乙二醇中的一种或多种。
44.本发明实施例所述含有多廿烷醇的控释片剂的每片片重随多廿烷醇含量的变化而变化，约为多廿烷醇含量的10倍-40倍之间，其中含药层占整体片重的25％-50％，助推层占整体片重的40％-60％，包衣层占整体片重的5％-15％。
45.本发明一些实施例提供了如前文所述的含有多廿烷醇的控释片剂的制备方法，包括以下步骤：
46.将多廿烷醇、表面活性剂、载体材料、粘合剂与溶剂混合，得到含药溶液；所述含药溶液、填充剂和润滑剂通过湿法制粒方式，得到含药层颗粒；
47.分别提供助推层颗粒、包衣材料溶液；
48.将所述含药层颗粒和助推层颗粒进行压片，得到双层片芯；
49.采用所述包衣材料溶液对所述双层片芯进行包衣，然后进行打孔，得到含有多廿烷醇的控释片剂。
50.其中，药物有效成分及各辅料的具体种类、用量如前文的处方所述。在本发明的具体实施例中，可称取处方量的表面活性剂、载体和粘合剂，在搅拌状态下分别加入到一定量溶剂中，分散均匀，并缓慢升温至设定温度，得到载体溶液。本发明实施例称取处方量的多廿烷醇，优选搅拌状态下加入到上述载体溶液中，持续搅拌至多廿烷醇溶解，得到含药溶液。本发明实施例采用符合国家质量标准的多廿烷醇原料，辅料采用相应的市售产品即可。
51.本发明实施例称取处方量的填充剂，置于制粒容器中进行混合，然后将所述含药溶液加入到该制粒容器中进行制粒；对制粒后的颗粒进行干燥，得到干颗粒，在加入处方量的润滑剂进行混合，得到含药层颗粒。
52.所述含药层颗粒在后续与助推层颗粒压片形成双层片芯，最后包衣、打释药孔，制成多廿烷醇双层控释片。
53.本发明另一些实施例中，所述的含有多廿烷醇的控释片剂的制备方法包括以下步骤：
54.将多廿烷醇、表面活性剂、载体材料与溶剂混合，得到含药溶液；将所述含药溶液加热升温，使其中溶剂挥发，得到固体分散体；所述固体分散体、粘合剂、填充剂和润滑剂通过湿法制粒方式，得到含药层颗粒；
55.其余步骤与上述制备工艺一致。
56.本发明优选实施例按照第二种方式进行含药层颗粒的制备，以下以这种制备工艺具体说明。本发明实施例称取处方量的表面活性剂和载体，在搅拌状态下分别加入到一定量溶剂中，分散均匀，并缓慢升温至设定温度，得到载体溶液。其中，所述溶剂可选自小分子醇和酮中的一种或多种，优选为乙醇、丙二醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，更优选为乙醇和/或丙酮。并且，所述的溶剂用量为多廿烷醇量的3-15倍，优选3-10倍。
57.并且，本发明实施例称取处方量的多廿烷醇，优选搅拌状态下加入到上述载体溶液中，持续搅拌至多廿烷醇溶解，得到含药溶液。本发明所述的多廿烷醇可以溶解于热的有机溶剂，如乙醇、丙二醇、异丙醇、丙酮中，优选乙醇和丙酮；混合或溶解的温度为40℃到100
℃，优选范围为50℃到90℃，例如50℃、60℃、70℃等。
58.在本发明的实施例中，将含有多廿烷醇、表面活性剂和载体材料的含药溶液继续加热升温，升温范围即为40℃到100℃，优选范围为50℃到90℃；多廿烷醇溶解在热的有机溶剂以后，可以均匀分散于其他表面活性剂和载体的混合物中，待有机溶剂挥发后其可以形成固体分散体，低温粉碎、过100目筛即得。所述固体分散体一般为淡黄色固体；其中多廿烷醇粒径不大于5μm，优选范围不大于1μm，可以有效增加其溶解度，并且利于该控释片在释放过程中释药速率的控制。
59.得到所述固体分散体后，本发明实施例将其和处方量的填充剂一起置于湿法制粒机中混合，然后将粘合剂溶液(可提前溶于溶剂中配制)加入到该制粒设备中进行制粒，再对制粒后的颗粒进行干燥，得到干颗粒，最后加入处方量的润滑剂进行混合，得到含药层颗粒，备用。本发明对此湿法制粒的工艺条件并无特殊限制，按照常规方式进行即可。
60.根据前文所述的片芯助推层处方，本发明实施例进行助推层颗粒的制备；具体包括：
61.(1)称取处方量的粘合剂，在搅拌状态下分别加入到一定量溶剂中，搅拌分散均匀，得粘合剂溶液；
62.(2)称取处方量的填充剂，置于制粒容器中进行混合。将(1)中的粘合剂溶液加入到该制粒容器中进行制粒；
63.(3)对制粒后的颗粒进行干燥，得干颗粒，加入处方量的润滑剂进行混合，得助推层颗粒，备用。其中，助推层颗粒制备时所用溶剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，优选为乙醇或丙酮。
64.并且，本发明实施例配制包衣材料溶液(简称包衣液)：将一定量的薄膜衣材料和致孔剂加入到溶剂中，搅拌分散均匀，得到包衣材料溶液，备用。所述薄膜衣材料和致孔剂的可选种类如前所述；所涉及的溶剂可为水、乙醇、丙二醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种。
65.最后，本发明实施例将得到的含药层颗粒先填入双层压片机进行第一次压片，第一次压片完成后将所述助推层颗粒填入双层压片机进行第二次压片，得到双层片芯；采用所述包衣材料溶液对双层片芯进行包衣，得包衣片；采用激光打孔技术或机械打孔技术，对所述包衣片进行打孔，得到多廿烷醇控释片。其中，本发明对压片、包衣及打孔等工艺参数设置并无特殊限制，均为本领域人员常用的工艺操作。
66.得到含有多廿烷醇的控释片剂后，本发明实施例对其进行溶出度测定。本发明所述控释片剂为具有缓释疗效的调节血脂异常药物，其可以以相对恒定的速度缓慢释放多廿烷醇，从而可以每日服用一次药物片剂，降低服用频率，提高顺应性。此外，本发明上述的制备工艺简单可行，适于规模化工业应用。
67.为了进一步理解本技术，下面结合实施例对本技术提供的含有多廿烷醇的固体分散体、控释片剂及其制备方法进行具体地描述。但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
68.实施例1
69.片芯含药层处方：
[0070][0071][0072]
含药层颗粒制备工艺：
[0073]
(1)称取处方量的大豆磷脂和聚乙二醇6000，在搅拌状态下分别加入到处方量丙酮中，分散均匀并缓慢升温至50℃。
[0074]
(2)称取处方量的多廿烷醇，搅拌状态下加入到(1)中的溶液中，持续搅拌至多廿烷醇溶解，得含药溶液。
[0075]
(3)将(2)中的含药溶液继续加热升温，待丙酮挥发后得淡黄色固体，将此固体在低温粉碎后，过100目筛。
[0076]
(4)称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮，加入到处方量的乙醇中，搅拌溶解后，得到粘合剂溶液。
[0077]
(5)称取处方量的乳糖、聚氧乙烯，和(3)中过100目筛后的固体一起置于湿法制粒机中，混合。
[0078]
(6)将(4)中粘合剂溶液中加入到湿法制粒机中进行制粒。
[0079]
(7)对制粒后的颗粒进行干燥，得干颗粒，加入处方量的硬脂酸镁进行混合后，得含药层颗粒，备用。
[0080]
片芯助推层处方：
[0081][0082]
助推层颗粒制备工艺：
[0083]
(1)称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮，在搅拌状态下加入到处方量的乙醇中，搅拌分散均匀，得粘合剂溶液。
[0084]
(2)称取处方量的乳糖和聚氧乙烯，置于湿法制粒机中进行混合。将(1)中的粘合剂溶液加入到制粒机中进行制粒。
[0085]
(3)对制粒后的颗粒进行干燥，得干颗粒，加入处方量的硬脂酸镁进行混合后，得助推层颗粒，备用。
[0086]
包衣处方：
[0087][0088]
包衣液配制工艺：
[0089]
称取处方量的醋酸纤维素、羟丙纤维素和聚乙二醇，在搅拌状态下分别加入到水和丙酮的混合溶液中，搅拌分散均匀，得包衣材料溶液，备用。
[0090]
多廿烷醇控释片制备工艺：
[0091]
(1)将含药层颗粒先填入双层压片机进行第一次压片，第一次压片完成后，将助推层颗粒填入双层压片机进行第二次压片，得到双层片芯。
[0092]
(2)采用包衣材料溶液对(1)中的双层片芯进行包衣，得包衣片。采用激光打孔技术对包衣片进行打孔，得到多廿烷醇控释片，约10000片；每片控释片剂中多廿烷醇的含量为60mg。
[0093]
实施例2
[0094]
片芯含药层处方：
[0095][0096][0097]
含药层颗粒制备工艺：
[0098]
(1)称取处方量的蔗糖酯、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮，在搅拌状态下分别加入到处方量乙醇中，分散均匀并缓慢升温至70℃。
[0099]
(2)称取处方量的多廿烷醇，搅拌状态下加入到(1)中的溶液中，持续搅拌至多廿烷醇溶解，得含药溶液。
[0100]
(3)称取处方量的氯化钠和聚氧乙烯，置于流化床制粒机中进行混合。将(2)中的溶液加入流化床制粒机中进行制粒。
[0101]
(4)对制粒后的颗粒进行干燥，得干颗粒，加入处方量的润滑剂进行混合后，得含
药层颗粒，备用。
[0102]
片芯助推层处方：
[0103][0104]
助推层颗粒制备工艺：
[0105]
(1)称取处方量的羟丙基纤维素，在搅拌状态下加入到处方量的乙醇中，搅拌分散均匀，得粘合剂溶液。
[0106]
(2)称取处方量的氯化钠和聚氧乙烯，置于湿法制粒机中进行混合。将(1)中的粘合剂溶液加入到制粒机中进行制粒。
[0107]
(3)对制粒后的颗粒进行干燥，得干颗粒，加入处方量的润滑剂进行混合后，得助推层颗粒，备用。
[0108]
包衣处方：
[0109][0110]
包衣液配制工艺：
[0111]
称取处方量的醋酸纤维素、羟丙纤维素和聚乙二醇，在搅拌状态下分别加入到水和丙酮的混合溶液中，搅拌分散均匀，得包衣材料溶液，备用。
[0112]
多廿烷醇片制备工艺：
[0113]
(1)将含药层颗粒先填入双层压片机进行第一次压片，第一次压片完成后，将助推层颗粒填入双层压片机进行第二次压片，得到双层片芯。
[0114]
(2)采用包衣材料溶液对(1)中的双层片芯进行包衣，得包衣片。采用激光打孔技术对包衣片进行打孔，得到多廿烷醇控释片，约10000片。
[0115]
实施例3
[0116]
片芯含药层处方：
[0117][0118]
含药层颗粒制备工艺：
[0119]
(1)称取处方量的聚氧乙烯油酸酯、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮，在搅拌状态下分别加入到70％处方量乙醇中，分散均匀并缓慢升温至70℃。
[0120]
(2)称取处方量的多廿烷醇，搅拌状态下加入到(1)中的溶液中，持续搅拌至多廿烷醇溶解，得含药溶液。
[0121]
(3)将(2)中的含药溶液继续加热升温，待乙醇挥发后得淡黄色固体，将此固体在低温粉碎后，过100目筛。
[0122]
(4)将(3)中的过100目筛后的含药粉末和处方量的氯化钠、聚氧乙烯，置于湿法制粒机中进行混合。
[0123]
(5)称取30％处方量的乙醇，加入到(4)中的湿法制粒机中进行制粒。
[0124]
(6)对制粒后的颗粒进行干燥，得干颗粒，加入处方量的硬脂富马酸钠进行混合后，得含药层颗粒，备用。
[0125]
片芯助推层处方：
[0126][0127]
助推层颗粒制备工艺：
[0128]
(1)称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮，在搅拌状态下加入到处方量的乙醇中，搅拌分散均匀，得粘合剂溶液。
[0129]
(2)称取处方量的氯化钠和聚氧乙烯，置于湿法制粒机中进行混合。将(1)中的粘合剂溶液加入到制粒机中进行制粒。
[0130]
(3)对制粒后的颗粒进行干燥，得干颗粒，加入处方量的润滑剂进行混合后，得助推层颗粒，备用。
[0131]
包衣处方：
[0132][0133]
包衣液配制工艺：
[0134]
称取处方量的醋酸纤维素、羟丙纤维素和聚乙二醇，在搅拌状态下分别加入到水和丙酮的混合溶液中，搅拌分散均匀，得包衣材料溶液，备用。
[0135]
多廿烷醇片制备工艺：
[0136]
(1)将含药层颗粒先填入双层压片机进行第一次压片，第一次压片完成后，将助推层颗粒填入双层压片机进行第二次压片，得到双层片芯。
[0137]
(2)采用包衣材料溶液对(1)中的双层片芯进行包衣，得包衣片。采用激光打孔技术对包衣片进行打孔，得到多廿烷醇控释片，约10000片。
[0138]
对比例1
[0139]
片芯含药层处方：
[0140][0141]
含药层颗粒制备工艺：
[0142]
(1)称取处方量的多廿烷醇，在搅拌状态下加入到处方量乙醇中，持续搅拌并缓慢升温至50℃，得到含药混悬液。
[0143]
(2)称取处方量的羟丙基纤维素、淀粉和聚氧乙烯，置于湿法制粒机中，混合。
[0144]
(3)将(1)中含药混悬液加入到湿法制粒机中进行制粒。
[0145]
(4)对制粒后的颗粒进行干燥，得干颗粒，加入处方量的硬脂酸镁进行混合后，得含药层颗粒，备用。
[0146]
片芯助推层处方：
[0147][0148]
助推层颗粒制备工艺：
[0149]
(1)称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮，在搅拌状态下加入到处方量的乙醇中，搅拌分散均匀，得粘合剂溶液。
[0150]
(2)称取处方量的聚氧乙烯，置于湿法制粒机中。将(1)中的粘合剂溶液加入到制粒机中进行制粒。
[0151]
(3)对制粒后的颗粒进行干燥，得干颗粒，加入处方量的硬脂酸镁进行混合后，得助推层颗粒，备用。
[0152]
包衣处方：
[0153][0154][0155]
包衣液配制工艺：
[0156]
称取处方量的醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇，在搅拌状态下分别加入到水和丙酮的混合溶液中，搅拌分散均匀，得包衣材料溶液，备用。
[0157]
多廿烷醇片制备工艺：
[0158]
(1)将含药层颗粒先填入双层压片机进行第一次压片，第一次压片完成后，将助推层颗粒填入双层压片机进行第二次压片，得到双层片芯。
[0159]
(2)采用包衣材料溶液对(1)中的双层片芯进行包衣，得包衣片。
[0160]
(3)采用激光打孔技术对包衣片进行打孔，得到多廿烷醇控释片，约10000片。
[0161]
溶出度测定
[0162]
各自取上述制备的多廿烷醇控释片6片，置于溶出杯中，溶出介质为ph6.8的磷酸盐缓冲液，温度为37℃，搅拌速度为50r/min。在1h、2h、4h、8h、12h、18h和24h取样，以气相色谱法测定二十八烷醇的含量，据此计算多廿烷醇控释片在不同时间点的释放量，取平均值。
[0163]
具体释放度数据如表1所示：
[0164]
表1多廿烷醇控释片在ph6.8的磷酸盐缓冲液中的释放度数据
[0165][0166]
从表中可以看出，在对比例1的处方中，没有表面活性剂和水溶性的填充剂等，导致多廿烷醇在释放介质中各时间点的累积释放量远小于本发明中的3个实施例，并且在24
小时不能完全释放，不能达到理想的控制释放药物的效果。
[0167]
与传统多廿烷醇片相比，本发明可以极大的降低药剂中多廿烷醇的粒径，提高其分散度和溶解度，并且可以控制多廿烷醇的释放速率，延长释放时间、服药间隔，进而提高其在人体内的生物利用度和服药的顺应性。
[0168]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于使本技术领域的专业技术人员，在不脱离本发明技术原理的前提下，是能够实现对这些实施例的多种修改的，而这些修改也应视为本发明应该保护的范围。