一种氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法与流程

1.本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法。


背景技术：

2.天然的蛋白质是由20种天然氨基酸组成的，但是只有有限的功能基团，不能完全完成生物体内所有生物学功能，故此非天然氨基酸的合成具有十分重要的意义。将非天然氨基酸引入到蛋白质或多肽中，对其进行定点修饰来研究生物学活性。这样，非天然氨基酸就有用武之地，而且氨基酸中有很多都是带有活性侧链的，需要进行保护。一般要求，这些保护基在合成过程中稳定，无副反应，合成结束后可以完全定量的脱除。可以在不同的条件下选择性的脱除，这点在环肽以及多肽修饰上具有很重要的意义。
3.氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸也属于一种非天然氨酸基，是一类重要的医药中间体，然而目前尚无关于氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法的任何报道。


技术实现要素：

4.本发明的目的是克服现有技术的不足，而提供一种产率高且成本低的氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法。
5.为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
6.一种氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
7.(1)使2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐或其立体异构体、络合剂和吗啉在碱性条件下和溶剂的存在下进行反应，生成中间体化合物，然后使所述中间体化合物与8-羟基喹啉在溶剂的存在下进行反应，生成2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸或其立体异构体；
8.(2)使所述2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸或其立体异构体与氨基保护剂进行反应，生成式i所示化合物或其立体异构体的氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸；
9.其中，所述2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐的结构式为：
10.所述2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的结构式为：
11.所述式(i)所示化合物的结构式为：
12.式(i)，所述r为氨基保护基。
13.所述8-羟基喹啉的结构式为：
14.进一步地，所述r选自boc、fmoc、cbz；和/或，所述氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
15.优选地，所述氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸选自如下化合物：
16.(r)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸：
17.(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸：
18.(r)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸：
[0019][0020]
(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸：
[0021][0022]
进一步地，步骤(1)中，所述络合剂为cuso
4.
5h2o。所述络合剂价格便宜易得，还可以重复利用，大大降低合成成本。所述络合剂可以有效保护氨基酸分子末端的氨基和羧基，促进反应进行。优选地，所述2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐或其立体异构体与络合剂的投料摩尔比为1.5～2.5：1。
[0023]
本发明中，采用络合剂将氨基酸分子末端的氨基和羧基进行络合保护，使得氨基酸上的br取代位与吗啉上的nh基团之间的c-n偶联反应能够实现点对点的反应，相比将氨基酸直接与吗啉进行c-n偶联反应，大大降低副产物产生。
[0024]
进一步地，步骤(1)中，所述碱为cs2co3、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种的组合。优选地，所述2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐或其立体异构体与碱的投料摩尔比为1：1.5～2.5。
[0025]
进一步地，步骤(1)中，所述溶剂为有机溶剂和水的混合物。优选地，所述有机溶剂为dmf、乙腈、丙酮中的一种或多种的组合。
[0026]
进一步地，步骤(1)中，生成所述中间体化合物的反应在催化剂的存在下、在60～90℃下进行；优选地，所述催化剂为pb催化剂、pd/c催化剂、pd2(dba)3中的一种或多种的组
合。
[0027]
进一步地，步骤(1)中，所述与8-羟基喹啉的反应使用的溶剂为水；和/或，所述与8-羟基喹啉的反应在15～40℃下进行，优选地在23～25℃下进行。反应室温，反应条件温和，反应易控可控。
[0028]
优选地，所述8-羟基喹啉与2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐或其立体异构体的摩尔比为1～1.5:1，优选摩尔比为1.1～1.5:1。
[0029]
在一些优选且具体实施方式中，所述合成方法还包括步骤(1)中，所述生成中间体化合物的反应结束后，向体系中加入甲醇进行淬灭反应，然后加入乙酸乙酯和水的混合液，过滤，水洗，干燥，得到所述中间体化合物。优选地，所述乙酸乙酯和水的体积比为1：0.8～1.2，进一步优选体积比为1：1。
[0030]
在一些优选且具体实施方式中，所述合成方法还包括步骤(1)中，所述与8-羟基喹啉的反应结束后，体系采用二氯甲烷萃取，有机层柱层析纯化，得到所述2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸或其立体异构体。
[0031]
在一些具体实施方式中，步骤(1)的具体实施为：使所述2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐或其立体异构体、碱、络合剂、吗啉、催化剂和溶剂混合，在70～85℃下搅拌8～14h，反应结束后，加入甲醇淬灭反应，然后加入乙酸乙酯和水的混合液，过滤，水洗，干燥，得到所述中间体化合物，然后将所述中间体化合物加入水中，搅拌，再加入8-羟基喹啉，在15～40℃反应8～14h，反应结束后，用二氯甲烷萃取，有机层进行柱层析纯化，得到所述2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸或其立体异构体。
[0032]
在一些具体实施方式中，所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯，步骤(2)中，所述溶剂为有机溶剂和水的混合物，所述与氨基保护剂的反应在15～40℃下进行。优选地，所述与氨基保护剂反应结束，体系萃取，干燥，柱层析纯化得到所述氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸。优选地，所述溶剂为四氢呋喃。
[0033]
在另一些具体实施方式中，所述氨基保护剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，所述与氨基保护剂的反应还在碱的存在下进行，且所述溶剂为有机溶剂和水，在15～40℃下进行。优选地，所述溶剂为四氢呋喃。进一步优选地，所述与氨基保护剂反应结束后，用石油醚萃杂，调节体系ph值为1～3，乙酸乙酯萃取，醋酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到所述氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸。
[0034]
在一些具体实施方式中，本发明合成方法的路线如下：
[0035][0036]
本发明合成方法原料易得，操作简单，成本低，产物收率高。
[0037]
本发明的第二技术方案是：一种上述所述2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸或其立
体异构体的制备方法。
[0038]
本发明的第三技术方案是：一种式i所示化合物或其立体异构体，
[0039]
其中，r为boc。
[0040]
上述方法合成的所述氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸在合成或药物化学领域的应用。
[0041]
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
[0042]
本发明合成方法以手性2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐为起始原料，采用络合剂将氨基酸末端的氨基和羧基进行络合保护，然后与吗啉进行c-n偶联反应，大大降低副产物的生成，再与8-羟基喹啉进行反应，然后n上连接氨基保护基，原料易得，路线简单，成本低，产物的收率高。
[0043]
本发明开发了一种氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的工艺路线，弥补了现有技术关于此类化合物合成方法的空白。
[0044]
本发明的合成方法，原料易得，工艺路线简单，操作过程安全便捷，反应条件温和可控，产物收率高。
附图说明
[0045]
图1为实施例3的(r)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的核磁图谱；
[0046]
图2为实施例4的(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的核磁图谱。
具体实施方式
[0047]
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
[0048]
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
[0049]
化合物的结构通过核磁共振(1h-nmr)、(
13
c-nmr和/或质谱(ms)来确定。nmr测定是用acf-400bruker型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(cdcl3)或氘代二甲亚砜(dmso-d6)，tms为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
[0050]
实施例1
[0051]
(r)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成
[0052][0053]
第一步：
[0054]
在250ml圆底烧瓶中加入(r)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐(5.74g,20.5mmol)溶于1mnahco3水溶液(41ml)。在混合物中缓慢加入cuso
4-5 h2o(2.56g,10.25mmol)、吗啉(1.79g,20.5mmol)、cs2co3(13.36g，41.0mmol)、pd催化剂(0.41g,10.25mol％)及100ml dmf，在80℃回流搅拌过夜反应。反应结束后，用甲醇淬灭反应，加入20ml的水和20ml的乙酸乙酯继续搅拌2h，过滤蓝色固体，水洗干燥后得到中间体，立即用于后续反应。
[0055]
在中间体中加入200ml h2o剧烈搅拌，再加入8-羟基喹啉(3.88g,26.7mmol)。混合物室温搅拌过夜反应，反应结束后，用(3
×
100ml)二氯甲烷萃取，有机层进行柱层析纯化，得到(r)-2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸(4.41g，86％)。
[0056]
第二步：
[0057]
在圆底烧瓶中加入(r)-2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸(2.5g,10mmol)，溶于15ml的thf/h2o(v/v＝1:1)溶液，再加入二碳酸二叔丁酯(boc酸酐)(2.3g,10.5mmol)，室温搅拌过夜反应。反应结束后，萃取干燥，柱层析纯化得到(r)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸(3.4g，96％)，总收率：83％
[0058]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.07(dt,2h),6.68(m,3h),4.26(dt,1h),3.80(td,4h),3.27(t,2h),3.21(t,2h),3.05(qdt,2h),1.40(s,9h).
[0059]
实施例2
[0060]
(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成
[0061][0062]
本实施例采用的原料为(s)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐(20.5mmol)和吗啉(20.5mmol)，其他同实施例1，两步总收率：84％。
[0063]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.06(dt,2h),6.65(m,3h),4.25(dt,1h),3.81(td,4h),3.25(t,2h),3.22(t,2h),3.05(qdt,2h),1.41(s,9h).
[0064]
实施例3
[0065]
(r)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成
[0066][0067]
本实施例的第一步同实施例1。
[0068]
第二步：
[0069]
在0℃条件下，将fmoc-osu(13.50g,40mmol)溶于thf(100ml)溶液，加入到(r)-2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸(10.01g,40mmol)到120ml 10％na2co3溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜反应。反应结束后，用pe(石油醚)萃杂，然后调节ph为2，用乙酸乙酯(100ml x 3)进行萃取，弱酸(醋酸)水洗，干燥，浓缩，重结晶得到(r)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸(18.18g，96.2％)。总收率：82.3％
[0070]1h nmr(400mhz,dmso)δ12.71(s,1h),8.07
–
6.68(m,13h),4.30
–
3.98(m,4h),3.86
–
3.59(m,4h),3.14
–
2.68(m,6h).
[0071]
实施例4
[0072]
(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成
[0073][0074]
本实施例的原料为(s)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐(20.5mmol)和吗啉(20.5mmol)，其他同实施例3，两步总收率：82.9％
[0075]1h nmr(400mhz,dmso)δ12.71(s,1h),8.10
–
6.72(m,13h),4.33
–
4.06(m,4h),3.72(s,4h),3.09
–
2.62(m,6h).
[0076]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
[0077]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。