一种可用干粉直压工艺的复方甘草片及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及一种可用干粉直压工艺的复方甘草片及其制备方法。


背景技术：

2.复方甘草片是我国特有的天然复方制剂，含甘草浸膏、罂粟果提取物粉、樟脑、八角茴香油等中药成分，为临床上用于镇咳祛痰的一线用药，入选国家基本药物目录，疗效确切，物美价廉，在我国已使用60年以上，深受医患双方欢迎。
3.复方甘草片传统制备工艺是甘草浸膏与其余原辅料湿法制粒后，使用颗粒细粉或者必要的外加辅料吸附挥发油，再和其他颗粒混匀压片而成。其中颗粒细粉或者外加辅料不能完全吸附挥发油或效果差，以及制得的颗粒流动性较差，从而导致压片经常出现以下缺陷：
4.(1)流动性差而无法顺利压片；
5.(2)可顺利压片但可压性较低，容易出现脆碎度不合格现象，甚至出现运输过程缺边断角的情况；
6.(3)压片硬度高但脆碎度仍不合格；
7.(4)片剂表面容易出现白点和麻点等外观问题，影响消费者使用；
8.(5)成品挥发油含量低，影响治疗效果；
9.(6)片剂批内主成分含量差异大，可能影响疗效。
10.另外，专利cn104382993a公开了一种复方甘草片及其制备工艺，采用粉末直接压片工艺，挥发油采用磷酸氢钙、碳酸钙、氧化铝和氧化镁中的一种或几种组合吸附，吸附效果较差，造成片剂挥发油含量较低且可压性较低(见本发明对比例11)。


技术实现要素：

11.本发明所要解决的技术问题是克服背景技术的技术缺陷，提供一种可用干粉直压工艺的复方甘草片及其制备方法。本发明通过控制初混物(甘草浸膏、罂粟果提取物粉及苯甲酸钠的混合物)的平均粒径，从根本上保证了制剂的外观；本发明通过筛选并选用新型辅料聚乙烯吡咯烷酮(va64)，解决了可压性和溶出度问题；本发明通过使用二氧化硅，解决了挥发油的吸附和稳定性问题，提高了颗粒的流动性和可压性；本发明通过使用直接压片法，简化了工艺，提升了效率，提高了成品挥发油的含量，提高了疗效，整体提高了复方甘草片的质量；本发明工艺路线相较现有技术更简单高效且经济可行。
12.本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
13.一种可用干粉直压工艺的复方甘草片的制备方法，包括如下步骤：称量
→
初混
→
过筛
→
溶解吸附
→
预混
→
总混
→
压片
→
包装：
14.(1)称量：按处方量，称取原辅料，即甘草浸膏112.5mg，罂粟果提取物粉4mg，苯甲酸钠2mg，樟脑2mg，八角茴香油2mg，二氧化硅4～20mg，微晶纤维素0～100mg，乳糖0～
100mg，聚乙烯吡咯烷酮1～20mg，滑石粉5～50mg，硬脂酸镁1～10mg，备用；
15.(2)初混：将步骤(1)所述甘草浸膏、罂粟果提取物粉及苯甲酸钠置于同一塑料袋中，记为初混物，将初混物混合均匀后粉碎处理，使其平均粒径约为50～70μm，得物料a；
16.(3)过筛：将步骤(1)所述微晶纤维素、乳糖以及聚乙烯吡咯烷酮分别过60～120目筛网得物料b，备用；将步骤(1)所述二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁中分别过60～120目筛网，备用；
17.(4)溶解吸附：将步骤(1)所述樟脑溶于步骤(1)所述八角茴香油中，搅拌状态下加入步骤(3)所述物料二氧化硅进行吸附，密闭静置6～24h；将所得物料搓散，过60～120目筛网，得物料c，备用；
18.(5)预混：将步骤(2)所述物料a、步骤(3)所述物料b、步骤(4)所述物料c依次加入湿法制粒机，混合均匀，得物料d；
19.(6)总混：将步骤(5)所述物料d与步骤(3)所述滑石粉及硬脂酸镁混合均匀，得物料e；
20.(7)压片：将步骤(6)所述物料e进行压片，得素片；
21.(8)包装：将步骤(7)所述片剂进行包装，即得。
22.优选地，所述步骤(1)中，所述聚乙烯吡咯烷酮为聚乙烯吡咯烷酮(va64)。
23.优选地，所述步骤(2)中，所述粉碎处理采用万能粉碎机、气流粉碎机、针式粉碎机及锤式粉碎机中的任意一种或几种。
24.优选地，所述步骤(2)中，所述初混物粉碎处理后的目数为100目。
25.优选地，所述步骤(3)中，所述微晶纤维素、乳糖以及聚乙烯吡咯烷酮分别过60目筛网得物料b。
26.优选地，所述步骤(3)中，所述二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁中分别过60目筛网。
27.优选地，所述步骤(4)中，所述密闭静置的时间为6h。
28.优选地，所述步骤(5)中，混合时的参数为：搅拌转速为100～300rpm，剪切转速为1000～2000rpm，混合时间为2～4min。
29.更优选地，所述步骤(5)中，混合时的参数为：搅拌转速为200rpm，剪切转速为1000rpm，混合时间为2min。
30.优选地，所述步骤(6)中，混合时间为3～20min。
31.更优选地，所述步骤(6)中，混合时间为5min。
32.优选地，所述步骤(7)中，所述压片采用压片机进行。
33.优选地，所述步骤(7)中，所述压片时采用6.5～10.5mm，圆浅凹或平冲冲模压片，主压压力6～20kn。
34.优选地，所述步骤(7)中，所述压片时采用7mm，圆浅凹，主压8kn。
35.优选地，所述步骤(8)中，所述包装采用瓶包装。
36.一种可用干粉直压工艺的复方甘草片，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括甘草浸膏112.5mg，罂粟果提取物粉4mg，苯甲酸钠2mg，樟脑2mg，八角茴香油2mg，二氧化硅4～20mg，微晶纤维素0～100mg，乳糖0～100mg，聚乙烯吡咯烷酮1～20mg，滑石粉5～50mg，硬脂酸镁1～10mg；按处方量，每片所述复方甘草片的片芯总计133.5～422.5mg。
37.优选地，按处方量，每片所述复方甘草片的配方包括所述硬脂酸镁2～6mg。
38.上述技术方案中，所述聚乙烯吡咯烷酮(va64)为粘合剂。
39.上述技术方案中，所述二氧化硅为吸附挥发油的物质。
40.上述技术方案中，所述复方甘草片配方中涉及的组分的取值范围a～b，表示可取到端点值a和b，比如二氧化硅的含量为4～20mg，表示二氧化硅的含量的下限可为4mg，含量的上限可为20mg；又比如微晶纤维素的含量为0～100mg，乳糖的含量为0～100mg，表示微晶纤维素及乳糖的含量的下限均可为0mg，含量的上限均可为100mg。
41.本发明的基本原理：
42.本发明提供的技术方案充分地发挥了二氧化硅作为助流剂和吸附剂优良的制剂性能，其比表面积较大，表面羟基和大量的表面腔隙可以与挥发油小分子物质发生较强的吸附和蓄积作用，又可以与水分发生强烈的氢键吸附，在不影响溶出的情况下极大提高了物料的流动性和可压性，在此基础上，本发明通过不同用量的使用并结合制剂性能比较，开发提供了二氧化硅的最佳用量范围，既能充分吸附和保持挥发油含量稳定性，又能提供良好的助流性能以及良好的粉末可压性，保证片子的外观、硬度和溶出度等关键质量属性符合预定质量要求。
43.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
44.(1)本发明通过控制预混物的粒径(甘草浸膏、罂粟果提取物粉、苯甲酸钠混合物，平均粒径50～70μm)，从根本上保证了制剂的外观；
45.(2)本发明使用了可压性较好的新型辅料聚乙烯吡咯烷酮(va64)，既提高了制剂的可压性，又不会影响溶出度；
46.(3)本发明使用二氧化硅吸附挥发油，一方面由于二氧化硅拥有较大的比表面积，因此在相同的用量下，吸附效果要强于其他的吸附剂，如氧化镁、氢氧化铝、磷酸氢钙及环糊精等，另一方面由于二氧化硅粒径小，容易吸附在其他固体辅料表面，提高了颗粒的流动性；
47.(4)本发明采用湿法制粒机，混合效果好于一般的总混机，保证了各主成分的含量均匀度；
48.(5)本发明采用直接压片法，既提高了效率，使商业化生产更加经济可行，又极大减少了中间制备过程挥发油的损失，大大提高了片剂挥发物的含量，提高了疗效。
具体实施方式
49.为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。
50.实施例1
51.一种可用干粉直压工艺的复方甘草片的制备方法，包括如下步骤：
52.(1)称量：按10000片量称取，称取原辅料，即甘草浸膏1125.0g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，樟脑20g，八角茴香油20g，二氧化硅40g，微晶纤维素50g，乳糖50g，聚乙烯吡咯烷酮(va64)20g，滑石粉50g，硬脂酸镁30g，备用；
53.(2)初混：将步骤(1)所述甘草浸膏、罂粟果提取物粉及苯甲酸钠置于同一塑料袋
中，记为初混物，将初混物混合均匀后过万能粉碎机100目，使其平均粒径约为70μm，得物料a；
54.(3)过筛：将步骤(1)所述微晶纤维素、乳糖以及聚乙烯吡咯烷酮(va64)分别过60目筛网得物料b，备用；将步骤(1)所述二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁分别过60目筛网，备用；
55.(4)溶解吸附：将步骤(1)所述樟脑溶于步骤(1)所述八角茴香油中，搅拌状态下加入步骤(3)所述二氧化硅进行吸附，密闭静置6h；将所得物料过120目振动筛，得物料c，备用；
56.(5)预混：将步骤(2)所述物料a、步骤(3)所述物料b、步骤(4)所述物料c依次加入湿法制粒机，搅拌200rpm，剪切1000rpm，混合2min，得物料d；
57.(6)总混：将步骤(5)所述物料d与步骤(3)所述滑石粉及硬脂酸镁混合5min，得物料e；
58.(7)压片：将步骤(6)所述物料e进行压片，压片时采用7.0mm，圆浅凹，主压8kn，得素片；
59.(8)包装：将步骤(7)所述片剂进行包装，即得。
60.实施例2
61.本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于，将实施例1中步骤(1)中所述微晶纤维素50g及所述乳糖50g，分别更换为所述微晶纤维素0g及所述乳糖0g。
62.实施例3
63.本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于，将实施例1中步骤(1)中所述微晶纤维素50g及所述乳糖50g，分别更换为所述微晶纤维素100g及所述乳糖0g。
64.实施例4
65.本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于，将实施例1中步骤(1)中所述微晶纤维素50g及所述乳糖50g，分别更换为所述微晶纤维素0g及所述乳糖100g。
66.实施例5
67.本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于，将实施例1中步骤(2)所述初混物进行如下处理：将初混物混合均匀后用针式粉碎机粉碎，使其平均粒径约为60μm。
68.实施例6
69.本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于，将实施例1中步骤(2)所述初混物进行如下处理：将初混物混合均匀后用气流粉碎机粉碎，使其平均粒径约为50μm。
70.实施例7
71.本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于，将实施例1中步骤(1)所述二氧化硅用量更换为80g；同时将实施例1中步骤(4)中所述物料过100目振动筛。
72.实施例8
73.本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于，将实施例1中步骤(1)所述二氧化硅用量更换为120g；同时将实施例1中步骤(4)所述物料过80目振动筛。
74.实施例9
75.本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于，将实施例1中步骤(1)所述二氧化硅用量更换为200g；同时将实施例1中步骤(4)所述物料过60目振动筛。
76.对比例1
77.本对比例与实施例2基本相同，区别仅在于，将实施例2中步骤(1)所述二氧化硅用量更换为20g。
78.对比例2
79.本对比例与实施例6基本相同，区别仅在于，将实施例6中步骤(1)所述二氧化硅用量更换为250g。
80.对比例3
81.本对比例与实施例2基本相同，区别仅在于，将实施例2中步骤(5)所述湿法制粒机更换为料斗混合机。
82.对比例4
83.本对比例与实施例1基本相同，区别仅在于，将实施例1中步骤(2)所述初混物进行如下处理：将初混物混合均匀后不粉碎，测定粒径，平均粒径约为110μm。
84.对比例5
85.本对比例与实施例2基本相同，区别仅在于，将实施例2中步骤(1)中的辅料所述聚乙烯吡咯烷酮(va64)更换为聚维酮k30。
86.对比例6
87.本对比例与实施例2基本相同，区别仅在于，将实施例2中步骤(1)中的辅料所述聚乙烯吡咯烷酮(va64)更换为羟丙基纤维素。
88.对比例7
89.本对比例与实施例2基本相同，区别仅在于，将实施例2中步骤(1)中的辅料所述二氧化硅更换为氧化镁。
90.对比例8～10
91.取国药集团工业有限公司、山东新华制药股份有限公司及青海制药股份有限公司生产的市场主流产品分别作为对比例8～10。
92.对比例11
93.一种复方甘草片的制备方法，包括如下步骤：
94.(1)称量：按10000片量称取，称取原辅料，即甘草浸膏1125.0g，罂粟果提取物粉40g，苯甲酸钠20g，樟脑20g，八角茴香油20g，二氧化硅20g，磷酸氢钙200g，糖粉70g，安赛蜜3g，滑石粉20g，备用；
95.(2)溶解吸附：将步骤(1)所述樟脑溶解在步骤(1)所述八角茴香油中，将其加入步骤(1)所述磷酸氢钙中搅拌混合均匀后放置48h，得吸附物粉；
96.(3)磨粉：将步骤(1)所述甘草浸膏、罂粟果提取物粉、苯甲酸钠、糖粉、安赛蜜，分别磨成细粉，过120目筛，备用；
97.(4)混合：将步骤(3)所述罂粟果提取物粉、苯甲酸钠、糖粉和安赛蜜以等量递加法加入到步骤(3)所述甘草浸膏中，混合均匀，得混合物，加入步骤(2)所制备的所述吸附物粉，再加入步骤(1)所述滑石粉、二氧化硅，混合均匀；
98.(5)压片：将(4)中物料进行压片，压片时使用7.0mm圆浅凹冲冲模，即得。
99.效果评价实验
100.复方甘草片溶出度测定方法参考厦门市药品检验所发表的文献《复方甘草片溶出行为的研究与评价》检测方法优化而成，采用自身对照法，溶出介质为ph6.8磷酸盐缓冲液，
溶出体积：900ml，转速75rpm，吸光度260nm，取样时间60min。
101.复方甘草片中挥发物樟脑和八角茴香油的含量按照中国药典2020年版气相色谱法进行检测。实施例1～9及对比例1～11制得的复方甘草片效果对比见表1。
102.表1实施例1～9及对比例1～11制得的复方甘草片效果对比表
103.[0104][0105]
由表1中可知，实施例1～9采用了初混物(甘草浸膏、罂粟果提取物粉及苯甲酸钠混合物)，并控制粒径50～70μm，保证了制剂外观无麻点及白点。
[0106]
实施例7～9采用了不同的二氧化硅吸附量；按处方量，每片复方甘草片包含二氧化硅吸附量在4～20mg范围内，制剂外观随吸附量增加有变浅趋势，但整体颜色均一，制剂外观可接受。
[0107]
对比例1～2采用的二氧化硅吸附量过低和过高，压片片重差异均不合格，压片失败。
[0108]
对比例3采用料斗混合机混合后，颗粒有团块，压片失败。
[0109]
对比例4使用的初混物粒径110μm，片剂外观麻点严重，影响消费者使用。
[0110]
对比例5使用可压性较差的聚维酮k30，可压性较低(体现为硬度低)。
[0111]
对比例6使用可压性较好的羟丙基纤维素，但溶出度低于市场主流产品。
[0112]
对比例7使用常规的氧化镁吸附挥发油，总混颗粒流动性较差造成压片失败。
[0113]
对比例8～10市场主流产品挥发油含量明显低于本发明实施例1～9，且制剂外观和硬度也参差不齐。
[0114]
对比例11外观均一，但无实施例1～9的光亮，且压片硬度和挥发油含量均低于实施例1～9。
[0115]
综上所述，本发明使用特定的处方聚乙烯吡咯烷酮(va64)及干粉直压工艺，具有其他同类产品意想不到的效果，各方面指标均好于市场主流产品，整体质量得到了提高。
[0116]
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。