一种人机结合式智能反应分析分离系统及其控制方法与流程

1.本发明涉及自动化有机合成化工设备技术领域，具体涉及一种人机结合式智能反应分析分离系统及其控制方法。


背景技术：

2.随着自动化技术在生物、化学、医疗等领域的发展，过去几十年经验式的实验方式已经越来越无法满足实验效率的需求，未来药物的化学合成会越来越被工具化，很多反应的操作流程重复，缺乏创造性，依然依赖于人工，其成本也是越来越高，使用ai助力新药研发的需求日益迫切。采用机器人、自控系统及相关仪器设备集成应用技术，开发一体化的化学合成平台，可降低化学合成原料药的研发成本，缩短研发周期，提升新药研发的技术，并具有较好的市场前景。
3.目前，公开号为cn103706318b的中国发明专利公开了一种实验室智能反应系统及其控制方法，该发明实现了实验设计、实验过程控制和实验结果处理的一体化，减少了人工操作对实验过程的影响，缩短了实验时间，提高了实验效率。然而，该反应系统对于特定反应类型或者成熟的反应类型较为适合，系统按照登记反应时间对反应进行统一监测，因此，不是最接近真实反应的实时监控，更无法根据反应情况进行分析判断，如判断反应是否完成并分析未完成的原因以及分析下一步如何操作，是延长时间、升高温度或者稀释样品，所以对于未知反应有一定局限性。另外，该系统功能局限于反应监测，不能够实现产物的分析和分离。
4.因此，在本领域内，亟需开发一种人机结合式智能反应分析分离系统，能够根据实时监测进行分析判断，完成反应液的自动取样、送样检测、反映情况判定、实时反应调整以及反应液的移除等一系列过程，尤其是代替人脑在化学合成中两个最重要的判断工作，使得化学合成更加智能化、自动化，此外，还能够广泛适用于不同类型的反应及未知反应，从而提升工业生产的效率。


技术实现要素：

5.为解决上述技术问题，本发明提供一种人机结合式智能反应分析分离系统及其控制方法，一种人机结合式智能反应分析分离系统，包括控制器、地轨机器人、反应监测区、缓冲区、lcms分析区、hplc分离区和岛津瓶垃圾桶，所述控制器分别与地轨机器人、反应监测区、lcms分析区和hplc分离区有线电信号连接，其中：
6.所述控制器，用于登记反应信息、分析判定反应情况、查看反应报告并推断分离方法以及启动分离反应；
7.所述地轨机器人，用于搬运岛津瓶、离心瓶和反应瓶，使得反应监测区、lcms分析区和缓冲区实现交互配合运行；
8.所述反应监测区，用于样品反应液的自动取样、加热、搅拌、稀释和移除，还用于反应瓶的自动旋盖和组装以及针的自动清洗；
9.所述缓冲区，用于存放岛津瓶、离心瓶和反应瓶；
10.所述lcms分析区，用于对来自反应监测区自动取样的样品进行检测；
11.所述hplc分离区，用于将完成后处理的样品进行自动分离提纯；
12.所述岛津瓶垃圾桶，用于放置分析完成后的岛津瓶。
13.具体地，所述控制器内设置有中控系统，所述中控系统包括信息登记处理模块、调度模块、控制模块、监控模块、反应判断模块和分离方法推断模块，所述信息登记处理模块用于记录并处理实验员登记的反应信息，所述调度模块用于根据处理后的反应信息进行工作调度并分配反应瓶、岛津瓶和离心瓶的位置，所述控制模块用于向地轨机器人、反应监测区、lcms分析区和hplc分离器下发操作指令，所述监测模块用于实时监测反应过程及设备状态，所述反应判断模块用于判断反应的状态是否与所登记的信息相符合，所述分离方法推断模块用于根据在lcms种的保留时间以及前后分离度推断分离方法。
14.具体地，所述地轨机器人包括机器人本体和地轨，所述机器人为6轴工业机器人，所述机器人能够与地轨进行modbus通讯，所述地轨能够使机器人在轨道内自由移动。
15.具体地，所述反应判断模块包含反应判断逻辑，所述反应判断逻辑可以适用于分析产物和原料是否出现吸收峰和质谱峰，所述分离方法推断模块包括分离方法推断逻辑，所述分离方法推断逻辑可以适用于分析产物是否出现质谱峰。
16.具体地，所述反应监测区包括反应加热搅拌区、取样稀释移液区、反应瓶旋盖区、岛津瓶供料区和岛津瓶组装区。
17.具体地，所述缓冲区包括lcms缓冲区、反应瓶交互区、岛津瓶缓冲区、离心瓶缓冲区、离心瓶交互区和离心瓶扫码区，所述lcms缓冲区包括三个反相lcms缓冲区和三个正相lcms缓冲区，所述lcms缓冲区用于岛津瓶的放置，所述反应瓶交互区用于反应液移除完成后反应瓶的放置，所述离心瓶交互区用于离心瓶的放置，所述离心瓶扫码区包括一个扫码器，所述扫码器用于移液时扫码记录干净离心瓶。
18.具体地，所述lcms分析区包括反相lcms分析区和正相lcms分析区，所述反相lcms分析区设置有第一液相色谱质谱联用仪，所述第一液相色谱质谱联用仪用于反馈反应进行情况，所述正相lcms分析区设置有第二液相色谱质谱联用仪，所述第二液相色谱质谱联用仪用于反馈推断的分离方法。
19.具体地，所述hplc分析区包括第一hplc模块、第二hplc模块和第三hplc模块，所述第一hplc模块、第二hplc模块和第三hplc模块均包含操作电脑、色谱柱和固相上样装置。
20.本发明还提供了一种人机结合式智能反应分析分离系统的控制方法，所述方法包括：
21.1)反应登记及投料：研究人员通过控制器将反应信息登记在中控系统中，登记完成后，研究人员进行反应投料，并在中控系统中确认；中控系统对登记信息进行处理后，在反应监测区分配对应的反应盘位置，在指定时间发出指令，控制反应监测区进行取样操作；
22.2)自动取样并反应：中控系统控制地轨机器人将对应的反应由反应加热搅拌区夹放至取样稀释移液区，反应监测区自动对反应进行取样并组装岛津瓶；地轨机器人将取得的样品送至lcms分析区进行检测，再将反应瓶夹取至反应搅拌区进行搅拌反应；
23.3)反应监测：反相lcms分析区根据中控系统的指令对样品进行检测，并采集样品的rt值和ms值和峰面积，将采集的信息反馈至中控系统；
24.4)结果判定：中控系统根据反馈信息判断反应的进行状况，当反应被判定成功时，反应监测区和地轨机器人配合完成反应液移除、反应瓶清洗、移液针清洗、离心瓶交互等操作；当反应被判定未完成或样品过稀时，反应监测区根据中控系统的指令，在指定时间对反应进行再次取样操作；当反应被判定失败时，地轨机器人进行反应剔除，将反应瓶夹放至反应瓶交互区；当反应被判定为样品过浓时，反应监测区和地轨机器人配合完成反应液稀释操作；
25.5)分离方法推断：母液移除完成后，中控系统指令正相lcms分析区进行分析检测，当样品的浓度和rt值符合预分析的条件时，正相lcms分析区将采集到的rt值和ms值反馈至中控系统，由中控系统进行分离方法推断；
26.6)母液浓缩和固相上样：研究人员对完成移液的样品进行后处理，经萃取、干燥和浓缩后，得到固相样品并将固相样品上样至hplc分离区；
27.7)分离样品：中控系统将推断好的分离方法导入hplc分离区，研究人员启动hplc分离区的hplc模块，对样品进行分离；
28.8)馏分检测、浓缩及产物回收：研究人员根据分离结果，选取合适的样品，由地轨机器人将样品夹取至反相lcms中进行检测，并将rt值和ms值反馈至中控系统，通过中控系统判断确认样品的分离情况进行馏分检测，检测完成后把已选定的样品进行馏分浓缩并回收产物。
29.与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
30.1.本发明提供的人机结合式智能反应分析分离系统，能够根据登记的反应信息，分配相应的反应盘位置并下达操作指令，由反应监测区完成自动取样、检测、移液和数据反馈，再根据反馈的数据完成对反应进程的判断以及产物分离方法的判断，全程均由相应的模块自动完成，无需人工操作，大大提升了反应系统的智能化和自动化程度；
31.2.中控系统的反应判断模块和分离方法推断模块，能够自动完成反应状态的判断并针对不同情况做出不同的操作指令，还能够根据反应的结果进行分离方法推断，判断适合反应产物的分离方法，取代了实验员的人工判断，解放研究人员的劳动力，大大提高了工作效率，且能够使分离结果更加具有真实性和准确性；
32.3.信息登记处理模块、调度模块、控制模块、监控模块能够自动分析处理登记的实验信息，并调度和控制地轨机器人和反应检测区，配合完成反应液的取样、样品的稀释、反应液的移除、岛津瓶的组装、针的清洗等操作，结合对反应的智能监测，实现不同温度、不同规模反应的快速取样、移液、反应液移除和岛津瓶组装的功能，使化学合成过程自动化、智能化，还降低了人工成本，还提高了实验精确度和稳定性；
33.4.本发明提供的人机结合式智能反应分析分离系统能够实时跟进反应的进行情况以及反馈实时数据，让研究人员可以更及时的处理反应，更合理的安排时间与项目进度，从而提高工作效率。
附图说明
34.图1是本发明的平面结构示意图；
35.图2是本发明的具体技术路线示意图；
36.图中，反应监测区101，反相lcms分析区102，正相lcms分析区103，hplc分离区104，
正相lcms操作电脑105，反相lcms操作电脑106，地轨机器人107，岛津瓶缓冲区108，离心瓶缓冲区109，反应瓶交互区110，岛津瓶垃圾桶111。
具体实施方式
37.下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。以下实施例中所使用的材料、仪器和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例中所使用的技术手段，如无特殊说明，均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
38.本说明书附图所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内，同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”及“一”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
39.实施例一
40.如图1-2所示，本实施例展现了由一个反应的投料开始，到拿到目标化合物结束的整个过程，反应监测区101、岛津瓶缓冲区108、离心瓶缓冲区109、反应瓶交互区110位于系统的右侧，反相lcms分析区102、正相lcms分析区103位于系统的左侧，hplc分离区104、岛津瓶垃圾桶111、正相lcms与中控系统操作电脑105、反相lcms操作电脑106位于系统的上侧，地轨机器人107位于系统的中间部位，整个系统三面环绕操作，缩短了机器人运行路程、减少了因运行花费的时间，大大提高了系统的工作效率。
41.如图1所示，为本发明的具体技术路线示意图，具体步骤如下：
42.(一)反应登记
43.步骤a1，研究人员将一个反应的基本信息在中控系统中进行登记。
44.步骤a2，研究人员完成反应的投料操作，将投好的反应在中控系统中进行确认投料操作。
45.步骤a3，系统将自动分配反应位置，分配的反应位置在反应监测区101中，研究人员将在中控显示屏上得到相应的反应位置。
46.步骤a4，研究人员将反应对号入座，在指定时间中控系统发出指令命令反应监测区101对反应进行取样检测。
47.(二)自动取样
48.步骤b1，地轨机器人107将对应的反应由反应加热搅拌区夹放至取样稀释移液区。
49.步骤b2，反应监测区101自动对反应进行取样、组装岛津瓶的操作。
50.步骤b3，地轨机器人107将已取好的样品放入岛津瓶缓冲区108；
51.步骤b4，地轨机器人107将反相lcms分析区102中已检测完的上一个样品夹取放置到岛津瓶垃圾桶111中。
52.步骤b5，地轨机器人107将岛津瓶缓冲区108中等待的样品放置到反相lcms分析区
102中进行检测。
53.步骤b6，地轨机器人107将反应瓶由反应瓶固定点夹放至反应搅拌区继续进行搅拌反应。
54.(三)反应监测
55.步骤c1，中控系统对反相lcms分析区102下达开始检测样品的指令。
56.步骤c2，反相lcms分析区102开始样品检测前的灌注注射器、清洗定量环、清洗进样针的准备动作。
57.步骤c3，反相lcms分析区102的进样针扎入岛津瓶吸取样品。
58.步骤c4，反相lcms分析区102采集样品的rt值以及ms值，将采集到的信息反馈至中控系统。
59.步骤c5，中控系统将分析对比原料或者样品上一针的rt值以及ms值，来判定反应的进情况，如果反应成功，反应监测区101将对反应进行母液移除操作，并在正相lcms分析区103中进行分离方法的推断；如果反应没有完成，中控系统将自动判定下次取样时间；如果反应失败，地轨机器人107将进行剔除反应操作；如果判定样品超浓，反应监测区101将对样品进行稀释；如果判定样品超稀，反应监测区101将对反应进行再次取样。
60.(四)中控系统判定结果
61.1.中控系统判定反应成功，经研究人员在中控系统中确认，自动监测区101进行母液移除。
62.步骤d1，地轨机器人107将对应的反应由反应搅拌区夹放至反应瓶固定点。
63.步骤d2，地轨机器人107将干净的离心瓶由离心瓶缓冲区109中的干净离心瓶交互区经过离心瓶扫码区扫码识别夹放至反应监测区101。
64.步骤d3，反应监测区101对反应进行反应液移除、涮洗反应瓶、涮洗储液仓、清洗移液针操作。
65.步骤d4，地轨机器人107将移完液的离心瓶由反应监测区101夹放至离心瓶缓冲区109中的移液完成离心瓶交互区。
66.步骤d5，地轨机器人107将移完液的反应瓶由反应监测区101夹放至反应瓶交互区110。
67.2.中控系统判定反应未完成或样品太稀，反应监测区101将对反应进行再次取样操作。
68.步骤e1，地轨机器人107将对应的反应由反应搅拌区夹放至反应瓶固定点。
69.步骤e2，反应监测区101自动对反应进行取样、组装岛津瓶的操作。
70.步骤e3，地轨机器人107将已取好的样品放入岛津瓶缓冲区108；
71.步骤e4，地轨机器人107将反相lcms分析区102中已检测完的上一个样品夹取放置到岛津瓶垃圾桶111中。
72.步骤e5，地轨机器人107将岛津瓶缓冲区108中等待的样品放置到反相lcms分析区102中进行检测。
73.步骤e6，地轨机器人107将反应瓶由反应瓶固定点夹放至反应搅拌区继续进行搅拌反应。
74.3.中控系统判定反应失败，经过研究人员确定之后，反应监测区101将对反应进行
剔除反应操作。
75.步骤f1，地轨机器人107将对应的反应由反应监测区101夹放至反应瓶交互区110。
76.4.中控系统判定样品超浓，经过中控系统任务安排，地轨机器人107以及反应监测区101将对超浓样品进行稀释操作。
77.步骤g1，地轨机器人107将需要稀释的样品由反相lcms分析区102中夹放至反应监测区101。
78.步骤g2，反应监测区101对样品进行吸取样品、涮洗针、吸取甲醇操作。
79.步骤g3，地轨机器人107将已稀释好的样品由反应监测区101夹放至反相lcms分析区102。继续进行步骤三。
80.(五)分离方法推断。母液移除完成后，正相lcms分析区103将对反应分离方法的推断。
81.步骤h1，地轨机器人107将岛津瓶由反相lcms分析区102中夹放至岛津瓶缓冲区108中的正相lcms缓冲区。
82.步骤h2，地轨机器人107将正相lcms分析区103中已检测完的上一个样品夹取放置到岛津瓶垃圾桶111。
83.步骤h3，地轨机器人107将岛津瓶由岛津瓶缓冲区108中的正相lcms缓冲区夹放至正相lcms分析区103中。
84.步骤h4，中控系统对正相lcms分析区103下达开始检测样品的指令。
85.步骤h5，正相lcms分析区103开始样品检测前的灌注注射器、清洗定量环、清洗进样针的准备动作。
86.步骤h6，正相lcms分析区103的进样针扎入岛津瓶吸取样品。
87.步骤h7，正相lcms分析区103采集样品的rt值以及ms值，将采集到的信息反馈至中控系统。
88.步骤h8，中控系统将分析对比样品的rt值以及ms值，来推断反应的最佳分离方法，并将结果反馈到用户界面。
89.(六)母液浓缩。研究人员将对自动监测区101母液移液完成的样品进行母液浓缩的操作。
90.步骤i1，研究人员将移液完成的离心瓶由离心瓶缓冲区109中的移液完成离心瓶交互区拿出。
91.步骤i2，研究人员对母液进行旋蒸、萃取、拌样的操作后，得到样品的固相状态。
92.(七)固相上样研究人员将把得到的固相样品上到hplc分离区104中。
93.步骤j1，研究人员在中控系统中确认系统推断的分离方法以及选用的分离设备，并对选用的分离设备进行系统平衡操作。
94.步骤j2，研究人员确认平衡无误后，打开hplc分离区104中的固相上样装置，将固相样品放置到固相上样装置中，再将固相上样装置旋紧。
95.(八)分离样品。在研究人员将会启动hplc分离区104进行分离样品。
96.步骤k1，研究人员选用分离的试管架，并将试管架放置到选用的分离设备中。
97.步骤k2，研究人员在中控系统中确认开始分离，选用的分离设备将自行启动，开始分离固相样品。
98.(九)馏分检测。研究人员将根据分离结果，对相应的试管进行馏分检测。
99.步骤l1，研究人员根据分离设备的分离谱图选取对应的试管。
100.步骤l2，研究人员对选取的试管进行点板操作，初步确认分离情况。
101.步骤l3，研究人员根据点板情况，选取需要进行馏分检测的试管，并在中控系统中进行馏分检测登记。
102.步骤l4，中控系统将需要进行馏分检测的样品分配至岛津瓶缓冲区108中的反相lcms缓冲区，研究人员根据中控显示屏信息，将馏分样品放置到反相lcms缓冲区。
103.步骤l5，地轨机器人107将反相lcms分析区102中已检测完的上一个样品夹取放置到岛津瓶垃圾桶111中。
104.步骤l6，地轨机器人107将岛津瓶缓冲区108中等待的馏分样品放置到反相lcms分析区102中进行检测。
105.步骤l7，反相lcms分析区102采集样品的rt值以及ms值，将采集到的信息反馈至中控系统。
106.步骤l8，研究人员在反相lcms操作电脑106中查看中控系统的反馈信息，判断确认样品分离情况。
107.(十)馏分浓缩。研究人员将把已选定的试管中的样品进行馏分浓缩。
108.步骤m1，研究人员将选定的试管中的样品集中到茄型烧瓶中。
109.步骤m2，研究人员茄型烧瓶放置到旋蒸上，进行旋干操作。
110.(十一)产物回收。研究人员将把已旋干的样品进行产物回收。
111.步骤n1，研究人员将旋干的样品从旋蒸上拿下。
112.步骤n2，研究人员将旋干的样品从茄型烧瓶中取出，放置到交货瓶中。
113.综上，本发明是提供了一个化学合成的完整系统，它是由一个反应的投料开始，到拿到目标化合物结束的整个过程，对其实现人机结合的高效率运行模式。。
114.综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。