用于制造纳米颗粒的系统和方法与流程

1.本发明总体上涉及纳米技术和纳米颗粒领域。本发明总体上还涉及用于高通量合成高度均匀的纳米颗粒的系统和方法。


背景技术：

2.纳米技术领域是令人兴奋的领域，因为某些物质仅在纳米尺度上表现出新的和令人感兴趣的性质。当物质处于其大块形式(bulkform)时，没有观察到这些新的性质，例如吸收和发射非预期波长的电磁辐射，或在肿瘤组织中累聚的倾向。
3.已经开发了许多具有有用性质的纳米化合物，并且已经发现它们进入日常生活的方式，例如，在电视显示器的制造中使用量子点。纳米药物是另一个领域，其中将抗癌药物掺入纳米结构中以更有效地递送至肿瘤部位。
4.一个显著的缺点是许多这样的纳米化合物和纳米材料由于它们的高疏水性而不能溶解在水中。在这种情况下，可以引入保护性聚合物壳以形成用于生物应用的各种尺寸的稳定的包封纳米颗粒。但是，目前将化合物从有机溶剂转移到水的方法是不通用的，导致纳米颗粒具有低的均匀性、产量和再现性水平。因此，合成高度可重复批次的精确设计的水分散性纳米颗粒的能力有利于药物的安全制造和获得有关当局的监管批准。
5.大块纳米沉淀已经用于在间歇式反应器中制备纳米颗粒。尽管这种间歇式处理是生产纳米颗粒的简单方法，但其具有多种缺点，例如缺乏工业可扩展性、批次间差异和纳米颗粒尺寸的不良控制。这些问题可归因于合成条件的差异和制备过程中混合方法的不当控制，这导致生产的纳米颗粒具有广泛的尺寸分布，降低了它们的有效性和可用性。
6.最近，使用微流体2d和3d流体动力聚焦芯片的连续合成已经引起了一些注意，因为该方法由于高的表面积与体积的相互作用而表现出可调的生化性质和有效的混合。但是，在这种微流体设备的制造中需要高水平的精度和专业知识。此外，微流体系统由于其微型规模而必须在低流速下运行，因此表现出生产规模问题。
7.微流体系统(诸如密闭冲击射流混合器、多入口涡流混合器和同轴射流混合器)也已用于制备纳米颗粒。但是，在制造这些系统时需要专门的微机械加工，并且这些系统通常不会产生将大分子包封到聚合物壳中所需的高混合强度，随着研究的进展，其变得越来越重要。因此，需要可以产生超高强度混合的高通量系统，以便将各种疏水成分包封到聚合物壳中，从而合成具有独特应用的各种纳米颗粒，以满足社会日益增长的需求。
8.因此，需要提供将克服或至少减少上述一个或多个缺点的影响，并且满足对快速且有效合成各种高度均匀纳米颗粒的能力的需求的系统和方法。


技术实现要素：

9.根据本公开的第一方面，提供用于制造纳米颗粒的系统，所述系统包含：
10.混合区；
11.第一导管，其被配置成允许第一溶剂沿第一流动方向流到所述混合区；
12.第二导管，其被配置成允许第二溶剂流到所述混合区，其中：
13.所述第二导管同轴延伸到所述第一导管中；
14.所述第二导管包含基本上正交于所述第一流动方向的开口，并且其中所述开口被配置为在所述混合区以第二流动方向引入所述第二溶剂流；
15.其中所述第二流动方向基本上正交于所述第一流动方向；并且
16.其中所述第一溶剂或所述第二溶剂之一含有纳米颗粒前体。
17.根据本公开的另一方面，提供制造纳米颗粒的方法，所述方法包含：
18.(i)将第一溶剂流以第一流动方向通过第一导管供应到混合区；
19.(ii)将第二溶剂流通过第二导管供应到混合区，其中所述第二导管同轴延伸至所述第一导管中，用于将所述第二溶剂流引入所述第一溶剂流内，
20.其中所述第一溶剂或第二溶剂中的至少一种含有纳米颗粒前体；
21.(iii)将所述第二溶剂流以第二流动方向引入所述第一溶剂流中，其中所述第二流动方向基本上正交于所述第一流动方向；和
22.(iv)将所述第一溶剂流和第二溶剂流混合以形成包含基于纳米颗粒前体的纳米颗粒分散体的混合流。
23.在本公开的又一方面，提供本文公开的系统在本文公开的方法中的用途。
24.在本公开的另一方面，提供了通过本文公开的方法生产的纳米颗粒。
25.有利地，所公开的系统和方法可以导致第一溶剂和第二溶剂的高强度混合。这种高强度混合可以通过第一和第二溶剂的逆流混合(cross-current mixing)产生。第一和第二溶剂的逆流混合可以在系统中产生高湍流。逆流混合是将第二溶剂流以基本上正交于第一流动方向的方向引入第一溶剂流内的结果。这种高强度或湍流混合可以有利地导致对于所有尺寸范围具有高均匀性的纳米颗粒的合成。
26.进一步有利地，所公开的系统和方法可以导致纳米颗粒的高通量以满足工业需求。
27.此外，有利地，所公开的系统和方法可以通过调节溶剂性质以包封大分子(其用传统方法难以实现)来容易地优化。由于所公开的系统和方法产生的高强度混合，连同能够调节所用溶剂的性质，大尺寸的缀合聚合物分子可以很容易地包封在美国食品和药物管理局(fda)批准的聚合物内，用于荧光和光声成像、光动力和光热治疗应用。
28.所公开的系统和方法还可以通过允许制造用于不同工业和研究应用的超过一百种纳米颗粒而有利地提供高多功能性。对于核-壳纳米颗粒的生产，所公开的系统和方法可有利地用于定制壳和核。
29.所公开的系统和方法还有利地允许优化雷诺数以获得不同的颗粒尺寸。这可以有利地导致对不同生物应用的纳米颗粒尺寸的严格控制。
30.所公开的系统和方法进一步有利地允许操作参数(如雷诺数和溶剂性质)之间的相互作用，其可以同时改变以获得用于合成用于各种应用的不同种类的纳米颗粒的最佳操作区。
31.所公开的系统和方法还有利地允许用于合成具有定制尺寸、高均匀性、高再现性和高产量的聚合物纳米颗粒的增强混合。
32.定义
33.本文使用的以下词语和术语应具有所示的含义：
34.如本文所用，术语“反溶剂”是指所讨论的物质的不良溶剂，当将其加入到物质的溶液中时，会导致物质沉淀或结晶。
35.如本文所用，术语“轴向”、“轴向地”或“同轴”是指沿着或基本上平行于中心轴线的方向。此外，如本文所用，术语“径向”或“径向地”是指基本上垂直于中心轴线的方向。
36.如本文所用，术语“正交”和“垂直”可互换使用，并且是指与中心轴线成90
°
的角度。
37.如本文所用，术语“基本上正交”和“基本上垂直”包括绝对正交/垂直对齐(即与中心轴线成90
°
的角度)和与垂直对齐0.1
°‑
20
°
的偏差。
38.如本文所用，术语“导管”是指能够将流体从一点输送到另一点的任何结构。
39.如本文所用，术语“混合区”是指其中两种溶液或流体可以混合的体积或空间区域。特别地，混合区可以包括至少两种流或流体的初始混合(例如，其中第二流体最初被引入第一流体中)和其中两种流体继续混合在一起的任何延伸体积。
40.如本文所用，术语“流体”和“流”可互换使用并且是指流体的移动体积。
41.词语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”y的组合物可以完全不含y。必要时，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。
42.除非另有说明，否则术语“包含(comprising)”和“包含(comprise)”及其语法变体旨在表示“开放式”或“包容性”语言，使得它们包括所记载的要素，但也允许包括另外的未记载的要素。
43.如本文所用，在制剂的组分浓度的上下文中，术语“约”典型地指所述值的 /-5％，更典型地所述值的 /-4％，更典型地所述值的 /-3％，更典型地所述值的 /-2％，甚至更典型地所述值的 /-1％，并且甚至更典型地所述值的 /-0.5％。
44.贯穿本公开，某些实施方案可以范围形式公开。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对所公开范围的范围的不灵活的限制。因此，范围的描述应被认为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，诸如1-6的范围的描述应被认为具有具体公开的子范围，诸如1-3、1-4、1-5、2-4、2-6、3-6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何，这都适用。
45.某些实施方案也可以在本文中被广义地和一般性地描述。落入一般公开内容内的每个较窄的种类和亚属分组也形成本公开内容的一部分。这包括具有从属中去除任何主题的附带条件或否定限制的实施方案的一般性描述，无论此处是否具体记载了所切除的材料。
46.实施方案详述
47.在过去的几十年中，纳米技术研究已经为诸如保健、能源、环境和电子等对人类繁荣具有重要意义的不同领域提供了解决方案。研究人员极大地推进了该领域，并成功地开发了许多具有优异性能的新化合物，除了许多化合物由于高疏水性而不能溶于水。这可以通过引入保护性聚合物壳以形成用于生物应用的稳定且不同尺寸的纳米颗粒来解决。
48.纳米沉淀是用于制备包封疏水性分子的此类聚合物壳纳米颗粒的便捷技术之一。但是，将化合物从有机溶剂转移到水的现有系统是不通用的，这导致产生具有低均匀性、生产量和再现性水平的纳米颗粒。合成高度可重复批次的精确设计的水分散性纳米颗粒的能
力是安全制造药物和获得监管批准的重要参数之一。
49.纳米沉淀是一种溶剂置换方法，其中聚合物和核组分溶解在可与水混溶的有机溶剂中。混合到反溶剂中的有机溶剂的快速注射引起纳米颗粒的自发形成。核和壳之间的疏水性和亲水性力的相互作用有助于在水性环境中形成稳定的胶束。大块纳米沉淀是在间歇式反应器中通过使用溶剂置换技术合成纳米颗粒的一种方式。尽管间歇法是生产纳米颗粒的简单方法，但其具有多种缺点，例如工业可扩展性、批次间差异和纳米颗粒尺寸的不良控制。这些问题可归因于合成条件的差异和制备过程中混合方法的不当控制，这导致产生具有宽尺寸分布的纳米颗粒。
50.在本发明中，本发明人开发了一种先进且高度多功能的技术，其克服了将多种疏水性化合物(例如，小分子染料、抗癌药物、无机纳米颗粒和缀合聚合物)包封到具有高通量和高再现性的可控尺寸的聚合物纳米颗粒中的上述问题。由于内部和外部溶剂的独特逆流混合，在系统中产生高强度。该系统是高度多功能的，并且可以调节参数(诸如雷诺数和溶剂的性质)以在宽范围内以高均匀性定制纳米颗粒的尺寸。
51.本发明可以有利地有助于各种纳米颗粒的放大生产，同时严格控制纳米颗粒的尺寸并具有高均匀性和高再现性。
52.现在将公开用于制造根据本发明的纳米颗粒的方法和系统的示例性、非限制性实施方案。
53.用于制造纳米颗粒的系统
54.本发明提供用于制造纳米颗粒的系统，所述系统包含：
55.混合区；
56.第一导管，其被配置成允许第一溶剂沿第一流动方向流到所述混合区；
57.第二导管，其被配置成允许第二溶剂流到所述混合区，其中：
58.所述第二导管同轴延伸到所述第一导管中；
59.所述第二导管包含基本上正交于所述第一流动方向的开口，并且其中所述开口被配置为在所述混合区以第二流动方向引入所述第二溶剂流；
60.其中所述第二流动方向基本上正交于所述第一流动方向；并且
61.其中所述第一溶剂或所述第二溶剂之一含有纳米颗粒前体。
62.第二导管上的开口可以与第一溶剂的第一流动方向基本上正交，其中所述开口被配置成在混合区处沿与第一流动方向基本上正交或垂直的第二流动方向引入第二溶剂流。第二导管可以包括在与第一流动方向成90
°
的位置处的开口。开口的位置可以与第一流动方向的中心轴线成大约90
°
，或者可以与该垂直对齐偏差约0.1
°‑
约20
°
。与垂直对齐的偏差可以为约0.1-约20
°
、约1-约20
°
、约2-约20
°
、约3-约20
°
、约4-约20
°
、约5-约20
°
、约10-约20
°
、约15-约20
°
、约0.1-约15
°
、约0.1-约10
°
、约0.1-约5
°
、约0.1-约4
°
、约0.1-约3
°
、约0.1-约2
°
、约0.1-约1
°
、或约0.1
°
、约0.2
°
、约0.3
°
、约0.4
°
、约0.5
°
、约0.6
°
、约0.7
°
、约0.8
°
、约0.9
°
、约1.0
°
、约1.1
°
、约1.2
°
、约1.3
°
、约1.4
°
、约1.5
°
、约1.6
°
、约1.7
°
、约1.8
°
、约1.9
°
、约2.0
°
、约2.1
°
、约2.2
°
、约2.3
°
、约2.4
°
、约2.5
°
、约2.6
°
、约2.7
°
、约2.8
°
、约2.9
°
、约3.0
°
、约3.1
°
、约3.2
°
、约3.3
°
、约3.4
°
、约3.5
°
、约3.6
°
、约3.7
°
、约3.8
°
、约3.9
°
、约4.0
°
、约4.1
°
、约4.2
°
、约4.3
°
、约4.4
°
、约4.5
°
、约4.6
°
、约4.7
°
、约4.8
°
、约4.9
°
、约5.0
°
、约5.1
°
、约5.2
°
、约5.3
°
、约5.4
°
、约5.5
°
、约5.6
°
、约5.7
°
、约5.8
°
、约5.9
°
、约6.0
°
、约6.1
°
、约6.2
°
、约
6.3
°
、约6.4
°
、约6.5
°
、约6.6
°
、约6.7
°
、约6.8
°
、约6.9
°
、约7.0
°
、约7.1
°
、约7.2
°
、约7.3
°
、约7.4
°
、约7.5
°
、约7.6
°
、约7.7
°
、约7.8
°
、约7.9
°
、约8.0
°
、约8.1
°
、约8.2
°
、约8.3
°
、约8.4
°
、约8.5
°
、约8.6
°
、约8.7
°
、约8.8
°
、约8.9
°
、约9.0
°
、约9.1
°
、约9.2
°
、约9.3
°
、约9.4
°
、约9.5
°
、约9.6
°
、约9.7
°
、约9.8
°
、约9.9
°
、约10.0
°
、约11.0
°
、约12.0
°
、约13.0
°
、约14.0
°
、约15.0
°
、约16.0
°
、约17.0
°
、约18.0
°
、约19.0
°
、约20.0
°
或其中的任何值或范围。
63.该系统可用于通过将第二溶剂流引入第一溶剂流中或引入第一溶剂流内来制备或制造纳米颗粒，其中将第二溶剂流以与第一溶剂流基本上正交的方向引入第一溶剂流中。第二流动方向可以与第一流动方向成90
°
。第二流动方向可与第一流动方向的中心轴线成约90
°
，或可与该垂直对齐偏差约0.1
°‑
约20
°
。与垂直对齐的偏差可以为约0.1-约20
°
、约1-约20
°
、约2-约20
°
、约3-约20
°
、约4-约20
°
、约5-约20
°
、约10-约20
°
、约15-约20
°
、约0.1-约15
°
、约0.1-约10
°
、约0.1-约5
°
、约0.1-约4
°
、约0.1-约3
°
、约0.1-约2
°
、约0.1-约1
°
、或约0.1
°
、约0.2
°
、约0.3
°
、约0.4
°
、约0.5
°
、约0.6
°
、约0.7
°
、约0.8
°
、约0.9
°
、约1.0
°
、约1.1
°
、约1.2
°
、约1.3
°
、约1.4
°
、约1.5
°
、约1.6
°
、约1.7
°
、约1.8
°
、约1.9
°
、约2.0
°
、约2.1
°
、约2.2
°
、约2.3
°
、约2.4
°
、约2.5
°
、约2.6
°
、约2.7
°
、约2.8
°
、约2.9
°
、约3.0
°
、约3.1
°
、约3.2
°
、约3.3
°
、约3.4
°
、约3.5
°
、约3.6
°
、约3.7
°
、约3.8
°
、约3.9
°
、约4.0
°
、约4.1
°
、约4.2
°
、约4.3
°
、约4.4
°
、约4.5
°
、约4.6
°
、约4.7
°
、约4.8
°
、约4.9
°
、约5.0
°
、约5.1
°
、约5.2
°
、约5.3
°
、约5.4
°
、约5.5
°
、约5.6
°
、约5.7
°
、约5.8
°
、约5.9
°
、约6.0
°
、约6.1
°
、约6.2
°
、约6.3
°
、约6.4
°
、约6.5
°
、约6.6
°
、约6.7
°
、约6.8
°
、约6.9
°
、约7.0
°
、约7.1
°
、约7.2
°
、约7.3
°
、约7.4
°
、约7.5
°
、约7.6
°
、约7.7
°
、约7.8
°
、约7.9
°
、约8.0
°
、约8.1
°
、约8.2
°
、约8.3
°
、约8.4
°
、约8.5
°
、约8.6
°
、约8.7
°
、约8.8
°
、约8.9
°
、约9.0
°
、约9.1
°
、约9.2
°
、约9.3
°
、约9.4
°
、约9.5
°
、约9.6
°
、约9.7
°
、约9.8
°
、约9.9
°
、约10.0
°
、约11.0
°
、约12.0
°
、约13.0
°
、约14.0
°
、约15.0
°
、约16.0
°
、约17.0
°
、约18.0
°
、约19.0
°
、约20.0
°
或其中的任何值或范围。
64.第一溶剂或第二溶剂中的至少一个包含纳米颗粒前体。第一溶剂可以是反溶剂，并且第二溶剂可以是有机溶剂。在另一个实施方案中，第一溶剂可以是有机溶剂并且第二溶剂可以是反溶剂。有机溶剂可包含纳米颗粒前体。
65.当将第二溶剂流以与第一溶剂流基本上正交的方向引入第一溶剂流中或第一溶剂流动内时，由于第二溶剂(内部溶剂)和第一溶剂(外部溶剂)的逆流混合，可以在系统中产生高强度或高湍流。纳米颗粒可以通过沉淀或结晶产生。高强度或高湍流混合可以有利地导致对于所有尺寸范围具有高均匀性的纳米颗粒的合成。
66.可以优化混合区的雷诺数以控制合成的纳米颗粒的尺寸。例如，通过增加雷诺数，可以减小合成的纳米颗粒的平均直径。这可能是由于混合随着雷诺数的增加而增加，从而导致快速和均匀的纳米沉淀。对于所有雷诺数，可以获得具有低多分散指数(pdi)的均匀尺寸分布。对纳米颗粒尺寸的严格控制可用于许多不同的生物应用。系统的混合区的平均雷诺数为约400-约12,000、约400-约11,000、约400-约10,000、约400-约9,000、约400-约8,000、约400-约7,000、约400-约6,000、约400-约5,000、约400-约4,000、约400-约3,000、约400-约2,000、约400-约1,000、约1,000-约12,000、约2,000-约12,000、约3,000-约12,000、约4,000-约12,000、约5,000-约12,000、约6,000-约12,000、约7,000-约12,000、约8,000-约12,000、约9,000-约12,000、约10,000-约12,000、约11,000-约12,000、约500-约9,898、或约400、约500、约1,000、约2,000、约3,000、约4,000、约5,000、约6,000、约7,000、约8,
000、约9,000、约9,898、约10,000、约11,000、约12,000或其中的任何值或范围。
67.有利地，本发明的系统的配置包括同轴延伸到第一导管中的第二导管，并且其中第二导管包含与第一流动方向基本上正交的开口，用于将第二溶剂流以与第一溶剂流动基本上正交的方向引入第一溶剂流中，导致第一和第二溶剂之间的逆流混合。与通过同轴混合发生混合(即其中将第二溶剂流以与第一溶剂流同轴的方向引入第一溶剂流)的系统相比，与在相同雷诺数下的同轴混合相比，由本系统实现的逆流混合产生更高的湍流。更有利的是，即使在低雷诺数下，也可以通过逆流混合实现高强度和高湍流混合。本系统产生的较高湍流有利地产生比通过同轴混合产生的纳米颗粒具有更高均匀性的纳米颗粒。
68.在所公开的系统中，第二导管插入第一导管中并且同轴突出到第一导管中，使得混合区出现在第一导管的下游。有利地，这是因为第二导管同轴插入到第一导管中，所以由第二导管的存在引起的对第一溶剂流动的干扰最小。因此，在该系统中产生的湍流可能仅归因于第二溶剂流与第一溶剂流的逆流混合，这有利地导致第一和第二溶剂的高强度或高湍流混合以及具有高均匀性的纳米颗粒的合成。
69.在可能具有垂直突出到第一导管中以在第一溶剂流之间引入第二溶剂的垂直流的第二导管的其他系统中，突出到第一导管中的第二导管的存在不利地干扰了第一溶剂的流动。因此，在该系统中产生的湍流主要是由于突出的第二导管的存在，而不是由于逆流混合，这不利地导致第一和第二溶剂的不均匀混合，从而导致更不均匀的纳米颗粒。
70.第一导管的外径可以为约2.5mm-约3.5mm。第一导管的外径可以为约2.5mm-约3.5mm、约2.5mm-约3.5mm、约2.6mm-约3.5mm、约2.7mm-约3.5mm、约2.8mm-约3.5mm、约2.9mm-约3.5mm、约3.0mm-约3.5mm、约3.1mm-约3.5mm、约3.125mm-约3.5mm、约3.2mm-约3.5mm、约3.3mm-约3.5mm、约3.4mm-约3.5mm、约2.5mm-约3.4mm、约2.5mm-约3.3mm、约2.5mm-约3.2mm、约2.5mm-约3.125mm、约2.5mm-约3.1mm、约2.5mm-约3.0mm、约2.5mm-约2.9mm、约2.5mm-约2.8mm、约2.5mm-约2.7mm、约2.5mm-约2.6mm、约2.5mm、约2.6mm、约2.7mm、约2.8mm、约2.9mm、约3.0mm、约3.1mm、约3.125mm、约3.2mm、约3.3mm、约3.4mm、约3.5mm或其中的任何值或范围。
71.第一导管的内径可以为约1.0mm-约2.0mm。第一导管的内径可以为约1.0mm-约2.0mm、约1.1mm-约2.0mm、约1.2mm-约2.0mm、约1.3mm-约2.0mm、约1.4mm-约2.0mm、约1.5mm-约2.0mm、约1.6mm-约2.0mm、约1.7mm-约2.0mm、约1.8mm-约2.0mm、约1.9mm-约2.0mm、约1.0mm-约1.9mm、约1.0mm-约1.8mm、约1.0mm-约1.7mm、约1.0mm-约1.6mm、约1.0mm-约1.5mm、约1.0mm-约1.4mm、约1.0mm-约1.3mm、约1.0mm-约1.2mm、约1.0mm-约1.1mm、或约1.0mm、约1.1mm、约1.2mm、约1.3mm、约1.4mm、约1.5mm、约1.6mm、约1.7mm、约1.8mm、约1.9mm、约2.0mm或其中的任何值或范围。
72.在混合区，第一和第二溶剂混合。混合区包括第一和第二溶剂的初始混合区域以及两种流体继续混合在一起的任何延伸体积或距离。延伸距离可以为50mm或更大的任何长度。延伸距离可以为约50mm-约100mm、约55mm-约100mm、约60mm-约100mm、约65mm-约100mm、约70mm-约100mm、约75mm-约100mm、约80mm-约100mm、约85mm-约100mm、约90mm-约100mm、约95mm-约100mm、约50mm-约95mm、约50mm-约90mm、约50mm-约85mm、约50mm-约80mm、约50mm-约75mm、约50mm-约70mm、约50mm-约65mm、约50mm-约60mm、约50mm-约55mm、或约50mm、约55mm、约60mm、约65mm、约70mm、约75mm、约80mm、约85mm、约90mm、约95mm、约100mm或其中的
任何值或范围。有利地，增加的混合距离可以导致第一和第二溶剂的更完全混合。
73.第一溶剂流的横截面积可以为第一导管的横截面积的约70％-约100％，或可以为第一导管的横截面积的约75％-约100％、约80％-约100％、约85％-约100％、约90％-约100％、约95％-约100％、约96％-约100％、约97％-约100％、约98％-约100％、约99％-约100％、约70％-约99％、约70％-约98％、约70％-约97％、约70％-约96％、约70％-约95％、约70％-约90％、约70％-约85％、约70％-约80％、约70％-约75％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％或其中的任何值或范围。
74.有利地，可以通过调节第一导管的内径来调节雷诺数。通过能够调节雷诺数，可以进行雷诺数的优化以获得不同应用(例如生物应用)所需的颗粒尺寸。
75.第一导管可以是具有两个或更多个开口端的任何管状元件。第一导管可包含圆柱形管。第一流动方向可包含管的轴向，并且第二流动方向可包含圆柱形管的径向。
76.第二导管包含用于在混合区将第二溶剂流引入第一溶剂流内的开口。
77.开口可以是位于第二导管上以允许第二溶剂流通过的空间或间隙，而不是开口所在的突出喷口或喷嘴。有利地，使开口与第二导管齐平意味着由第二导管的存在引起的第一溶剂流的中断被保持在最小。这有助于确保系统中产生的高强度或高湍流是由于第一溶剂和第二溶剂的逆流混合造成的，并且不会因第二导管的存在而中断。
78.第二导管可以具有小于第一导管的内径的任何外径。这使得第二导管可以以同轴方向插入到第一导管中。
79.第二导管的内径可以为约0.20mm-约0.90mm。第二导管的内径可以为约0.20mm-约0.90mm、约0.25mm-约0.90mm、约0.26mm-约0.90mm、约0.30mm-约0.90mm、约0.35mm-约0.90mm、约0.40mm-约0.90mm、约0.45mm-约0.90mm、约0.50mm-约0.90mm、约0.55mm-约0.90mm、约0.60mm-约0.90mm、约0.65mm-约0.90mm、约0.70mm-约0.90mm、约0.75mm-约0.90mm、约0.80mm-约0.90mm、约0.85mm-约0.90mm、约0.20mm-约0.85mm、约0.20mm-约0.84mm、约0.20mm-约0.80mm、约0.20mm-约0.75mm、约0.20mm-约0.70mm、约0.20mm-约0.65mm、约0.20mm-约0.60mm、约0.20mm-约0.55mm、约0.20mm-约0.50mm、约0.20mm-约0.45mm、约0.20mm-约0.40mm、约0.20mm-约0.35mm、约0.20mm-约0.30mm、约0.20mm-约0.25mm、约0.26mm-约0.84mm、或约0.20mm、约0.25mm、约0.26mm、约0.30mm、约0.35mm、约0.40mm、约0.45mm、约0.50mm、约0.55mm、约0.60mm、约0.65mm、约0.70mm、约0.75mm、约0.80mm、约0.84mm、约0.85mm、约0.90mm或其中的任何值或范围。
80.第二导管上的开口的直径可以小于第二导管的内径。第二导管上的开口的直径可以为约0.10mm-约0.40mm。第二导管上的开口的直径可以为约0.10mm-约0.40mm、约0.10mm-约0.35mm、约0.10mm-约0.30mm、约0.10mm-约0.25mm、约0.10mm-约0.20mm、约0.10mm-约0.15mm、约0.15mm-约0.40mm、约0.20mm-约0.40mm、约0.25mm-约0.40mm、约0.30mm-约0.40mm、约0.35mm-约0.40mm、或约0.10mm、约0.15mm、约0.20mm、约0.25mm、约0.30mm、约0.35mm、约0.40mm或其中的任何值或范围。
81.第二溶剂流的横截面积可以为第一溶剂流的横截面积的约1％-约10％。第二溶剂流的横截面积可以为第一溶剂流的横截面积的约1％-约10％、约1.5％-约10％、约2％-约10％、约2.5％-约10％、约3％-约10％、约3.5％-约10％、约4％-约10％、约4.5％-约10％、约5％-约10％、约5.45％-约10％、约5.5％-约10％、约6％-约10％、约6.5％-约10％、约
7％-约10％、约7.5％-约10％、约8％-约10％、约8.5％-约10％、约9％-约10％、约9.5％-约10％、约1％-约9.5％、约1％-约9％、约1％-约8.5％、约1％-约8％、约1％-约7.5％、约1％-约7％、约1％-约6.5％、约1％-约6％、约1％-约5.5％、约1％-约5.45％,约1％-约5％、约1％-约4.5％、约1％-约4％、约1％-约3％、约1％-约2.5％、约1％-约2％、约1％-约1.5％、或约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.45％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％或其中的任何值或范围。
82.第二导管可以包含多个开口，用于在混合区将第二溶剂流引入第一溶剂流内。第二导管可具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个开口，用于在混合区将第二溶剂流引入第一溶剂流内。开口可以围绕第二流体导管周向地间隔开。开口可以围绕第二流体导管周向地间隔开并且等距分开。
83.第二导管可具有两个开口，用于在混合区将第二溶剂流引入第一溶剂流内。两个开口可以在第二导管的相对侧上。这种布置的对称性可以有利地导致第一和第二溶剂的更均匀混合，这可以导致具有更均匀的形状和尺寸的纳米颗粒。
84.第二导管的直径可以小于第一导管的直径，使得第二导管可以同轴插入到第一导管中。第二导管可以突出到第一导管中的距离为约10mm-约30mm、15mm-约30mm、20mm-约30mm、25mm-约30mm、10mm-约25mm、10mm-约20mm、10mm-约15mm、或约10mm、约15mm、约20mm、约25mm、约30mm或其中的任何值或范围。
85.第二导管可以是具有两个或更多个开口端的任何管状元件。第二导管可以包含具有侧开口的针，其中所述侧开口面向第一导管(圆柱形管)的径向方向。侧开口可以是位于针上以允许溶剂流通过的空间或间隙，而不是侧开口所在的突出喷口或喷嘴。有利地，使开口与针齐平意味着由于针的存在而导致的第一溶剂流动的中断被保持在最小。
86.针规格可以为18-25。规格是指针的内径。内径可以为约0.26mm-约0.84mm。
87.针上的侧开口或侧孔的直径可以为约0.1mm-约0.75mm。
88.针可以以管的轴向方向插入到圆柱形管中。针可以同轴突出到管中，使得混合区出现在管的下游。针上的侧开口或侧孔面向管的径向方向，用于将溶剂流以管的径向引入反溶剂流中。
89.所公开的系统还可以包含：
90.第一入口，其被配置为允许第一反溶剂流；
91.第二入口，其被配置成允许第二反溶剂流，
92.其中第一和第二流的流动是径向的；并且
93.其中第一导管被配置成允许第一和第二流组合流到混合区。
94.所公开的系统还可包含一个或多个泵，用于控制第一溶剂和第二溶剂的流速。在一个实施方案中，该系统包含用于控制第一溶剂流速的泵和用于控制第二溶剂流速的泵。
95.第一溶剂的流速可以是第二溶剂的流速的约5倍-约15倍。第一溶剂的流速可以是第二溶剂的流速的约5倍-约15倍、约6倍-约15倍、约7倍-约15倍、约8倍-约15倍、约9倍-约15倍、约10倍-约15倍、约11倍-约15倍、约12倍-约15倍、约13倍-约15倍、约14倍-约15倍、约5倍-约14倍、约5倍-约13倍、约5倍-约12倍、约5倍-约11倍、约5倍-约10倍、约5倍-约9倍、约5倍-约8倍、约5倍-约7倍、约5倍-约6倍、或约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约11
倍、约12倍、约13倍、约14倍、约15倍或其中的任何值或范围。
96.第一溶剂的流速可以为约32.5ml/min-约650ml/min、约50ml/min-约650ml/min、约100ml/min-约650ml/min、约150ml/min-约650ml/min、约200ml/min-约650ml/min、约250ml/min-约650ml/min、约300ml/min-约650ml/min、约350ml/min-约650ml/min、约400ml/min-约650ml/min、约450ml/min-约650ml/min、约500ml/min-约650ml/min、约550ml/min-约650ml/min、约600ml/min-约650ml/min、约32.5ml/min-约600ml/min、约32.5ml/min-约550ml/min、约32.5ml/min-约500ml/min、约32.5ml/min-约450ml/min、约32.5ml/min-约400ml/min、约32.5ml/min-约350ml/min、约32.5ml/min-约300ml/min、约32.5ml/min-约250ml/min、约32.5ml/min-约200ml/min、约32.5ml/min-约150ml/min、约32.5ml/min-约100ml/min、约32.5ml/min-约50ml/min、或约32.5ml/min、约50ml/min、约100ml/min、约150ml/min、约200ml/min、约250ml/min、约300ml/min、约350ml/min、约400ml/min、约450ml/min、约500ml/min、约550ml/min、约600ml/min、约650ml/min或其中的任何值或范围。
97.第二溶剂的流速可以为约3.25ml/min-约65ml/min、约5ml/min-约65ml/min、约10ml/min-约65ml/min、约15ml/min-约65ml/min、约20ml/min-约65ml/min、约25ml/min-约65ml/min、约30ml/min-约65ml/min、约35ml/min-约65ml/min、约40ml/min-约65ml/min、约45ml/min-约65ml/min、约50ml/min-约65ml/min、约55ml/min-约65ml/min、约60ml/min-约65ml/min、约3.25ml/min-约60ml/min、约3.25ml/min-约55ml/min、约3.25ml/min-约50ml/min、约3.25ml/min-约45ml/min、约3.25ml/min-约40ml/min、约3.25ml/min-约35ml/min、约3.25ml/min-约30ml/min、约3.25ml/min-约25ml/min、约3.25ml/min-约20ml/min、约3.25ml/min-约15ml/min、约3.25ml/min-约10ml/min、约3.25ml/min-约5ml/min、或约3.25ml/min、约5ml/min、约10ml/min、约15ml/min、约20ml/min、约25ml/min、约30ml/min、约35ml/min、约40ml/min、约45ml/min、约50ml/min、约55ml/min、约60ml/min、约65ml/min或其中的任何值或范围。
98.该系统可以是微流体系统。该系统可以被称为高强度微流体系统(hims)。
99.可以控制所公开系统中的至少一个参数以控制纳米颗粒分散体中纳米颗粒的尺寸和/或该系统的纳米颗粒制造速率，其中所述至少一个参数选自下组：雷诺数、流速、反溶剂与溶剂的比率、前体浓度和前体组成。
100.纳米颗粒的形成可以是完全连续的。有利地，由于系统可以连续模式运行，合成的纳米颗粒的理化性质可以独立于相同参数的批次大小。因此，所公开的系统可用于以高生产率合成种类繁多的纳米颗粒，而不会影响系统的再现性。
101.用于制造纳米颗粒的方法
102.本发明还提供制造纳米颗粒的方法，所述方法包含：
103.(i)将第一溶剂流以第一流动方向通过第一导管供应到混合区；
104.(ii)将第二溶剂流通过第二导管供应到混合区，其中所述第二导管同轴延伸至所述第一导管中，用于将所述第二溶剂流引入所述第一溶剂流内，
105.其中所述第一溶剂或第二溶剂中的至少一种含有纳米颗粒前体；
106.(iii)将所述第二溶剂流以第二流动方向引入所述第一溶剂流中，其中所述第二流动方向基本上正交于所述第一流动方向；和
107.(iv)将所述第一溶剂流和第二溶剂流混合以形成包含基于纳米颗粒前体的纳米颗粒分散体的混合流。
108.第一溶剂可以是反溶剂，并且第二溶剂可以是有机溶剂。在另一个实施方案中，第一溶剂可以是有机溶剂并且第二溶剂可以是反溶剂。
109.有机溶剂可包含纳米颗粒前体。反溶剂可以是对于纳米颗粒前体而言是不良溶剂的任何溶剂。有机溶剂可以是其中纳米颗粒前体完全或基本上可溶的任何溶剂。当将有机溶剂流引入反溶剂流中时，通过沉淀形成纳米颗粒。
110.反溶剂可选自下组：水、醇及其混合物。反溶剂可选自下组：水、甲醇、乙醇及其混合物。
111.有机溶剂可与水混溶。有机溶剂可以与水完全混溶。
112.有机溶剂可选自下组：醇、酯、醛、酮、胺和硝化烃。
113.有机溶剂可选自下组：乙醛、乙酸、丙酮、乙腈、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、丁酸、氯仿、二乙醇胺、二亚乙基三胺、1,2-二甲氧基乙烷(glyme,dme)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)、1,4-二恶烷、乙醇、乙胺、乙二醇、甲酸、糠醇、甘油、甲醇、甲基二乙醇胺、甲基异氰、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、1-丙醇、2-丙醇、1,3-丙二醇、丙二醇、吡啶、四氢呋喃(thf)和三甘醇。
114.有机溶剂可选自下组：thf、丙酮、甲醇、氯仿或乙醇。
115.反溶剂与溶剂的比率使得系统位于ouzo区内。“ouzo区”是指溶质/溶剂/反溶剂三元相图中的一个小的亚稳态区域，其中两亲聚合物形成稳定的小尺寸胶束。ouzo区中纳米颗粒稳定的原因是系统实现的最小总能量，这阻止了纳米颗粒进一步凝聚。在具有高溶剂与反溶剂比率的组合物中，只有少数溶质分子会经历过饱和并形成核。这些原子核不是彼此相遇，而是通过积聚附近所有孤立的溶质分子来生长，并通过成核生长机制合成大聚集体。在ouzo区之外，纳米沉淀会产生高于特定溶剂比例和聚合物浓度的大聚集体，这可能导致合成尺寸不受控制的高度多分散颗粒。总体而言，在反溶剂、溶剂和溶质部分方面存在一个最佳区域，称为ouzo区，可产生稳定的小尺寸纳米颗粒。
116.在本发明的一个实施方案中，与溶剂相比，存在大量的反溶剂。这是因为在相对于反溶剂的大量溶剂下，纳米颗粒可能会溶解在溶剂中，导致纳米颗粒不稳定，因为系统位于ouzo区之外。
117.反溶剂与有机溶剂的比率可以为5:1-15:1，或约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1或其中的任何值或范围。有利地，在反溶剂与有机溶剂的这些比率下，系统位于ouzo区内。
118.所公开方法的步骤(iv)可以包含逆流混合或由逆流混合组成。
119.所公开方法的步骤(iii)可以发生在第一导管的下游。
120.混合流的雷诺数可以为约400-约12,000。混合流的平均雷诺数可以为约400-约12,000、约400-约11,000、约400-约10,000、约400-约9,000、约400-约8,000、约400-约7,000、约400-约6,000、约400-约5,000、约400-约4,000、约400-约3,000、约400-约2,000、约400-约1,000、约1,000-约12,000、约2,000-约12,000、约3,000-约12,000、约4,000-约12,000、约5,000-约12,000、约6,000-约12,000、约7,000-约12,000、约8,000-约12,000、约9,000-约12,000、约10,000-约12,000、约11,000-约12,000、约500-约9,898、或约400、约500、
约1,000、约2,000、约3,000、约4,000、约5,000、约6,000、约7,000、约8,000、约9,000、约9,898、约10,000、约11,000、约12,000或其中的任何值或范围。
121.混合流的总流速可以为30ml/min-约700ml/min、约35.5ml/min-约700ml/min、约50ml/min-约700ml/min、约150ml/min-约700ml/min、约200ml/min-约700ml/min、约250ml/min-约700ml/min、约300ml/min-约700ml/min、约350ml/min-约700ml/min、约400ml/min-约700ml/min、约450ml/min-约700ml/min、约500ml/min-约700ml/min、约550ml/min-约700ml/min、约600ml/min-约700ml/min、约650ml/min-约700ml/min、约30ml/min-约650ml/min、约30ml/min-约600ml/min、约30ml/min-约550ml/min、约30ml/min-约500ml/min、约30ml/min-约450ml/min、约30ml/min-约400ml/min、约30ml/min-约350ml/min、约30ml/min-约300ml/min、约30ml/min-约250ml/min、约30ml/min-约200ml/min、约30ml/min-约150ml/min、约30ml/min-约100ml/min、约30ml/min-约50ml/min、约30ml/min-约35.5ml/min、或约30ml/min、约35.5ml/min、约50ml/min、约100ml/min、约150ml/min、约200ml/min、约250ml/min、约300ml/min、约350ml/min、约400ml/min、约450ml/min、约500ml/min、约550ml/min、约600ml/min、约650ml/min、约700ml/min或其中的任何值或范围。
122.该方法可以在室温下进行。
123.第一和第二溶剂的流动可以处于相似的温度。第一和第二溶剂流的温度可以是室温。
124.第一溶剂流的温度可以为约20℃-约35℃、约21℃-约35℃、约22℃-约35℃、约23℃-约35℃、约24℃-约35℃、约25℃-约35℃、约6℃-约35℃、约27℃-约35℃、约28℃-约35℃、约29℃-约35℃、约30℃-约35℃、约31℃-约35℃、约32℃-约35℃、约33℃-约35℃、约34℃-约35℃、约20℃-约34℃、约20℃-约33℃、约20℃-约32℃、约20℃-约31℃、约20℃-约30℃、约20℃-约29℃、约20℃-约28℃、约20℃-约27℃、约20℃-约26℃、约20℃-约25℃、约20℃-约24℃、约20℃-约23℃、约20℃-约22℃、约20℃-约21℃、或约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、约30℃、约31℃、约32℃、约33℃、约34℃、约35℃或其中的任何值或范围。
125.第二溶剂流的温度可以为约20℃-约35℃、约21℃-约35℃、约22℃-约35℃、约23℃-约35℃、约24℃-约35℃、约25℃-约35℃、约6℃-约35℃、约27℃-约35℃、约28℃-约35℃、约29℃-约35℃、约30℃-约35℃、约31℃-约35℃、约32℃-约35℃、约33℃-约35℃、约34℃-约35℃、约20℃-约34℃、约20℃-约33℃、约20℃-约32℃、约20℃-约31℃、约20℃-约30℃、约20℃-约29℃、约20℃-约28℃、约20℃-约27℃、约20℃-约26℃、约20℃-约25℃、约20℃-约24℃、约20℃-约23℃、约20℃-约22℃、约20℃-约21℃、或约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃、约30℃、约31℃、约32℃、约33℃、约34℃、约35℃或其中的任何值或范围。
126.有利地，本方法不受第一和第二溶剂之间不同温度的影响或受影响最小。
127.通过所公开的方法制造的纳米颗粒的尺寸可以基本均匀。纳米颗粒的多分散指数(pdi)可以为约≤0.15。纳米颗粒的多分散指数(pdi)可以为约≤0.15、约≤0.14、约≤0.13、约≤0.12、约≤0.11、约≤0.10、约≤0.09、约≤0.08或约≤0.07。纳米颗粒的多分散指数(pdi)可以为约0.07-约0.15、约0.08-约0.15、约0.09-约0.15、约0.10-约0.15、约0.11-约0.15、约0.11-约0.15、约0.12-约0.15、约0.13-约0.15、约0.14-约0.15、约0.07-约
0.14、约0.07-约0.13、约0.07-约0.12、约0.07-约0.11、约0.07-约0.10、约0.07-约0.09、约0.07-约0.08、或约0.07、约0.08、约0.09、约0.10、约0.11、约0.12、约0.13、约0.14、约0.15或其中的任何值或范围。
128.纳米颗粒前体可选自下组：有机分子、药物分子、金属氧化物、染料、聚合物、缀合聚合物、蛋白质、生物分子、荧光分子、金属氧化物和脂质囊泡。
129.纳米颗粒前体可选自下组：4,7-双[4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基]苯并-2,1,3-噻二唑(btpebt)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇(dspe-peg)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-[氨基(聚乙二醇)](dspe-peg-nh2)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇-羧酸(dspe-peg-cooh)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-[马来酰亚胺(聚乙二醇)](dspe-peg-mal)、聚(丙交酯-共-乙醇酸)(plga)、聚苯乙烯(ps)、他莫昔芬(tam)、多柔比星(dox)、喜树碱(cpt)、缀合聚合物(cp)、氧化铁(io)、聚(二酮吡咯并吡咯-三噻吩)(pdpp3t)和4,6-二苯基-2-咔唑基-1,3,5-三嗪(dphczt)。
[0130][0131]
纳米颗粒可以是核-壳纳米颗粒，其中核选自下组：4,7-双[4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基]苯并-2,1,3-噻二唑(btpebt)、他莫昔芬(tam)、多柔比星(dox)、喜树碱(cpt)、缀合聚合物(cp)、氧化铁(io)和聚(二酮吡咯并吡咯-三噻吩)(pdpp3t)；和4,6-二苯基-2-咔唑基-1,3,5-三嗪(dphczt)，并且
[0132]
所述壳选自下组：1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇(dspe-peg)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-[氨基(聚乙二醇)](dspe-peg-nh2)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇-羧酸(dspe-peg-cooh)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-[马来酰亚胺(聚乙二醇)](dspe-peg-mal)、聚(丙交酯-共-乙醇酸)(plga)和聚苯乙烯(ps)。
[0133]
壳前体的量可以大于核前体的量。壳纳米颗粒前体与核纳米颗粒前体的比率可以为约1:1-约4:1。壳纳米颗粒前体与核纳米颗粒前体的比率可以为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1或其中的任何值或范围。
[0134]
通过所公开的方法制造的纳米颗粒可以选自下组：
[0135]
(i)由1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇(dspe-peg)包封的4,7-双[4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基]苯并-2,1,3-噻二唑(btpebt)；
[0136]
(ii)由1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-[氨基(聚乙二醇)](dspe-peg-nh2)包封的btpebt；
[0137]
(iii)由1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇-羧酸(dspe-peg-cooh)包封的btpebt；
[0138]
(iv)由1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-[马来酰亚胺(聚乙二醇)](dspe-peg-mal)包封的btpebt；
[0139]
(v)由聚(丙交酯-共-乙醇酸)(plga)包封的btpebt；
[0140]
(vi)由聚苯乙烯(ps)包封的btpebt；
[0141]
(vii)由dspe-peg包封的他莫昔芬(tam)；
[0142]
(viii)由plga包封的tam；
[0143]
(ix)由ps包封的tam；
[0144]
(x)由dspe-peg包封的多柔比星(dox)
[0145]
(xi)由plga包封的dox；
[0146]
(xii)由ps包封的dox；
[0147]
(xiii)由dspe-peg包封的喜树碱(cpt)；
[0148]
(xiv)由plga包封的cpt；
[0149]
(xv)由dspe-peg包封的聚(二酮吡咯并吡咯-三噻吩)(pdpp3t)；
[0150]
(xvi)由plga包封的cp；
[0151]
(xvii)由dspe-peg包封的氧化铁(io)和pdpp3t；
[0152]
(xviii)由plga包封的io和pdpp3t；和
[0153]
(xix)由dspe-peg包封的dphczt。
[0154]
通过所公开的方法制造的纳米颗粒的尺寸可以为约10nm-约400nm、约50nm-约400nm、约100nm-约400nm、约150nm-约400nm、约200nm-约400nm、约250nm-约400nm、约300nm-约400nm、约350nm-约400nm、约10nm-约350nm、约10nm-约300nm、约10nm-约250nm、约10nm-约200nm、约10nm-约150nm、约10nm-约100nm、约10nm-约50nm、约10nm、约50nm、约100nm、约150nm、约200nm、约250nm、约300nm、约350nm、约400nm或其中的任何值或范围。
[0155]
所公开的方法可以有利地用于制造大量纳米颗粒。制造的纳米颗粒的量可以取决于有机溶剂中纳米颗粒前体的浓度。纳米颗粒前体浓度可以为约2mg/ml-约100mg/ml、约5mg/ml-约100mg/ml、约10mg/ml-约100mg/ml、约15mg/ml-约100mg/ml、约20mg/ml-约100mg/ml、约25mg/ml-约100mg/ml、约30mg/ml-约100mg/ml、约35mg/ml-约100mg/ml、约40mg/ml-约100mg/ml、约45mg/ml-约100mg/ml、约50mg/ml-约100mg/ml、约55mg/ml-约100mg/ml、约60mg/ml-约100mg/ml、约65mg/ml-约100mg/ml、约70mg/ml-约100mg/ml、约75mg/ml-约100mg/ml、约80mg/ml-约100mg/ml、约85mg/ml-约100mg/ml、约90mg/ml-约100mg/ml、约95mg/ml-约100mg/ml、约2mg/ml-约95mg/ml、约2mg/ml-约90mg/ml、约2mg/ml-约85mg/ml、约2mg/ml-约80mg/ml、约2mg/ml-约75mg/ml、约2mg/ml-约70mg/ml、约2mg/ml-约65mg/ml、约2mg/ml-约60mg/ml、约2mg/ml-约55mg/ml、约2mg/ml-约50mg/ml、约2mg/ml-约45mg/ml、约2mg/ml-约40mg/ml、约2mg/ml-约35mg/ml、约2mg/ml-约30mg/ml、约2mg/ml-约25mg/ml、约2mg/ml-约20mg/ml、约2mg/ml-约15mg/ml、约2mg/ml-约10mg/ml、约2mg/ml-约5mg/ml、约2mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约85mg/ml、约90mg/ml、约95mg/ml、约100mg/ml或其中的任何值或范围。
[0156]
合成的纳米颗粒的浓度可以为约0.002mg/ml-约2.00mg/ml、约0.005mg/ml-约2.00mg/ml、约0.010mg/ml-约2.00mg/ml、约0.050mg/ml-约2.00mg/ml、约0.100mg/ml-约2.00mg/ml、约0.200mg/ml-约2.00mg/ml、约0.400mg/ml-约2.00mg/ml、约0.600mg/ml-约
2.00mg/ml、约0.800mg/ml-约2.00mg/ml、约1.00mg/ml-约2.00mg/ml、约1.20mg/ml-约2.00mg/ml、约1.40mg/ml-约2.00mg/ml、约1.60mg/ml-约2.00mg/ml、约1.80mg/ml-约2.00mg/ml、约0.002mg/ml-约1.80mg/ml、约0.002mg/ml-约1.60mg/ml、约0.002mg/ml-约1.40mg/ml、约0.002mg/ml-约1.20mg/ml、约0.002mg/ml-约1.00mg/ml、约0.002mg/ml-约0.800mg/ml、约0.002mg/ml-约0.600mg/ml、约0.002mg/ml-约0.400mg/ml、约0.002mg/ml-约0.200mg/ml、约0.002mg/ml-约0.100mg/ml、约0.002mg/ml-约0.050mg/ml、约0.002mg/ml-约0.010mg/ml、约0.002mg/ml-约0.005mg/ml、或约0.002mg/ml、约0.005mg/ml、约0.010mg/ml、约0.050mg/ml、约0.100mg/ml、约0.200mg/ml、约0.400mg/ml、约0.600mg/ml、约0.800mg/ml、约1.00mg/ml、约1.20mg/ml、约1.40mg/ml、约1.60mg/ml、约1.80mg/ml、约2.00mg/ml或其中的任何值或范围。
[0157]
所公开的方法可以制造超过1kg/天的纳米颗粒。所公开的方法可以制造约1kg/天-约10kg/天的纳米颗粒，或约1kg/天-约9kg/天、约1kg/天-约8kg/天、约1kg/天-约7kg/天、约1kg/天-约6kg/天、约1kg/天-约5kg/天、约1kg/天-约4kg/天、约1kg/天-约3kg/天、约1kg/天-约2kg/天、约2kg/天-约10kg/天、约3kg/天-约10kg/天、约4kg/天-约10kg/天、约5kg/天-约10kg/天、约6kg/天-约10kg/天、约7kg/天-约10kg/天、约8kg/天-约10kg/天、约9kg/天-约10kg/天、约1kg/天、约2kg/天、约3kg/天、约4kg/天、约5kg/天、约6kg/天、约7kg/天、约8kg/天、约9kg/天、约10kg/天或其中的任何值或范围的纳米颗粒。
[0158]
本发明还涉及本发明的系统在本发明的方法中的用途。
[0159]
本发明进一步涉及通过本发明的方法生产的纳米颗粒。
[0160]
本发明的系统是多功能平台并且有利地可用于具有可控尺寸和高再现性的聚合物纳米颗粒的高通量合成(》1kg/天)。本发明的系统可以有利地允许通过定制壳(例如，fda批准的聚合物、dspe-peg、plga和ps)和在其中的核(例如，分子、纳米颗粒、药物、蛋白质)来制造用于各种应用的多种纳米颗粒。雷诺数的增加可以有利地减少混合时间尺度并实现均匀成核。较小的纳米颗粒可以在高雷诺数(例如，9898)下形成。使用本发明的系统和方法，可以表征许多药物和染料的行为，并且可以获得高通量的纳米颗粒生产。总体上，本发明的系统和方法可以是一种多功能且高通量的平台，用于以可再现的方式合成用于不同应用的染料、药物或无机纳米颗粒负载的聚合物纳米颗粒，这些纳米颗粒具有均匀的尺寸分布(例如，pdi《0.13)和所需的尺寸。
[0161]
附图简要说明
[0162]
附图图示了公开的实施方案并且用于解释公开的实施方案的原理。但是，应当理解的是，附图仅用于说明的目的，而不是作为对本发明的限制的定义。
[0163]
[图1a]是本发明的系统的实施方案的示意图。[图1b]是示出描绘流体路径的本发明的系统的实施方案的示意图。[图1c]是图1b的示意图，示出了系统的尺寸(以mm计)。
[0164]
[图2a]是显示雷诺数(re)对通过本发明的方法通过将re从500改变至9898合成的负载btpebt的dspe-mpeg纳米颗粒的数均直径的影响的图。[图2b]显示了在re 500和9898(比例尺200nm)下合成的不同尺寸和均匀尺寸分布的btpebt-dspe-mpeg
2000
纳米颗粒的透射电子显微镜(tem)图像。
[0165]
[图3a]是显示通过本发明的方法通过将re从500改变至9898合成的负载tam的dspe-peg纳米颗粒的数均直径和多分散指数(pdi)的图。[图3b]显示re对通过本发明的方
法合成的负载tam的plga纳米颗粒的数均直径和pdi的影响。
[0166]
[图4a]是显示re对通过本发明的方法合成的负载缀合聚合物的dspe-peg纳米颗粒的数均直径和pdi的影响的图。[图4b]显示在re9898合成的负载cp的dspe-peg纳米颗粒的tem图像(比例尺：200nm)。
[0167]
[图5a]是显示re对通过本发明的方法合成的负载io-cp的dspe-peg纳米颗粒的数均直径和pdi的影响的图。[图5b]显示了在re9898合成的负载io-cp的dspe-peg np的tem图像。
[0168]
[图6a]是uv-vis吸收光谱，比较了由超声处理方法与本发明方法获得的dphczt纳米晶体的吸光度。[图6b]是光致发光(pl)光谱，比较了由超声处理方法与本发明方法获得的dphczt纳米晶体的pl强度。[图6c]是使用超声法合成的dphczt纳米晶体的tem图像。[图6d]是在re500下使用本发明的方法合成的dphczt纳米晶体的tem图像。[图6e]是在re 1000下使用本发明的方法合成的dphczt纳米晶体的tem图像。[图6f]是在re 1500下使用本发明的方法合成的dphczt纳米晶体的tem图像。[图6g]是在re 2500下使用本发明的方法合成的dphczt纳米晶体的tem图像。[图6h]是在re 2500下使用本发明的方法合成的聚合物dspe-peg包封的dphczt纳米晶体的tem图像。
[0169]
[图7]是显示在5次不同运行中合成的纳米颗粒的数均直径的图，并且使用相同的re 9898来验证本发明的方法的再现性。
[0170]
[图8]是显示使用计算流体动力学(cfd)捕获的在同轴混合和逆流混合之间实现的湍流动能之间的比较的图。
[0171]
附图详细说明
[0172]
参考图1a，反溶剂(4)和含有纳米颗粒前体(5)的有机溶剂通过导管(8a、8b)流入本发明的系统(1)。泵a(2)用于控制反溶剂的流速，并且泵b(3)用于控制含有纳米颗粒前体的有机溶剂的流速。反溶剂(4)和有机溶剂(5)在系统(1)中混合以形成包含基于纳米颗粒前体的纳米颗粒分散体的混合流(6)，其被收集在容器(7)中。
[0173]
参考图1b，示出了本发明的系统(1)的示意图。该系统包含具有三个入口(10a、10b、10c)的混合三通(9)。每个入口都与聚四氟乙烯管相连，其中流由泵a(2)(未示出)和泵b(3)(未示出)控制。泵a(2)(未示出)用于控制通过导管a(12)的两个入口(10a、10b)的反溶剂(4)的流速。箭头a1、a2、a3、a4描绘了反溶剂(4)的流动路径。泵b(3)(未示出)通过导管b(13)控制一个入口(10c)的有机溶剂(5)的流速。箭头b1和b2描绘了有机溶剂(5)的流动路径。导管(b)(13)插入导管(a)(12)并同轴突出到导管a(12)中，使得混合区(11)出现在导管b(13)的下游。导管b(13)包括侧孔(14)，侧孔(14)基本上面向正交于反溶剂(4)的流动路径(箭头a3、a4)。在混合区(11)处，有机溶剂(5)以基本上正交的方向(箭头b2)被引入或注入反溶剂(5)的流内(箭头a3、a4)。在混合区(11)中，含有纳米颗粒前体(5)的有机溶剂与反溶剂(4)快速混合，通过自组装过程(称为纳米沉淀)产生包含纳米颗粒分散体的混合流(6)。
具体实施方式
[0174]
本发明的非限制性实施例将通过参考具体实施例和比较例进一步更详细地描述，其不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
[0175]
实施例1-高强度微流体系统(hims)的制造
[0176]
参考图1a和1b。系统(1)或平台由带有三个入口(10a、10b、10c)的混合三通组成(图1b)。每个入口(10a、10b、10c)都与特氟龙管相连，其中流速由可编程蠕动泵控制。泵a(masterflex
tm
蠕动泵)(2)用于控制两个入口(10a、10b)(图1a和1b)的反溶剂(4)(例如水)的流，而泵b(masterflex
tm
蠕动泵)(3)控制含有纳米颗粒前体(例如，分子、纳米颗粒、药物、蛋白质、fda批准的聚合物)的有机溶剂(例如，thf、丙酮、甲醇、氯仿或乙醇)的流(5)。
[0177]
在混合区(11)中，有机溶剂与反溶剂(4)快速混合，通过自组装过程(称为纳米沉淀)产生纳米颗粒。使用该系统(1)，通过从35.5到700ml min-1
(re 500-9898)改变总流速来合成不同尺寸的单分散纳米颗粒。
[0178]
三通混合器(9)使用特氟龙三通、管和配件(chemikalie pte ltd.)组装。带有侧孔(14)(垂直于流动方向)的21号不锈钢注射器针(13)安装在三通(9)中。使用内径为1.5mm的管，并使用配件安装到三通(9)中。有机溶剂(5)通过不锈钢注射器(13)注入混合器。通过柔性聚二甲基硅氧烷(pdms)管将反溶剂(例如，水)注入两个三通入口(10a、10b)。
[0179]
下面的表1显示了本发明的系统和方法的操作参数及其数值范围。
[0180]
表1
[0181][0182][0183]
实施例2-雷诺数(re)和流速的计算
[0184]
系统中的总流速从35.5ml min-1
到700ml min-1
变化。流速(u)和体积流速(q)之间的关系由等式1定义。
[0185][0186]
其中，di是管道的内径(1.5mm)。
[0187]
系统中的re根据总流速使用以下等式2变化。
[0188][0189]
其中，μ表示流体的粘度，ρ表示流体的密度，并且l是特征线性尺寸(m)。对于圆形管道，特征线性尺寸与水力直径(管道内径)相同。等式3表示re和流速之间的关系。
[0190][0191]
表2显示了使用本发明的系统和方法时re相对于流速的变化。
[0192]
表2
[0193][0194][0195]
实施例3-各种纳米颗粒的制备
[0196]
实施例3a-用于生物成像的包封aie的plga和dspe-peg纳米颗粒
[0197]
聚集诱导发射(aie)染料通常具有转子样结构，与显示聚集导致猝灭的其他有机染料相反，它们以其聚集状态下的高荧光发射而闻名。它们已成功应用于细胞追踪、血管成像、细胞器特异性成像和作为开启探针。高量子产率aie染料具有卓越的光稳定性和生物相容性。aie染料典型地是小分子(300-800kda)，与大多数疏水性药物小分子一样，它们会在水性介质中自发聚集。因此，通过纳米沉淀对其进行包封是一种合适的技术。
[0198]
aie染料，4,7-双[4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基]苯并-2,1,3-噻二唑(btpebt)，通过纳米沉淀被包封到不同类型的磷脂聚合物(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇(dspe-peg)，fda批准的生物相容性两亲聚合物聚(丙交酯-共-乙醇酸)(plga)和聚苯乙烯(ps))中。
[0199]
将疏水性aie染料、btpebt和两亲性聚合物基质dspe-peg溶解在有机溶剂四氢呋喃(thf)中。然后，在小横截面积的管中将有机相与大量水混合。thf是水溶性的，并且它的扩散会导致疏水染料成核。
[0200]
根据经典成核理论，当疏水分子由于过饱和而发生自发成核时，就会发生纳米沉淀过程。过饱和已被描述为纳米颗粒合成过程中的主要驱动力。整个混合区的高且均匀的过饱和度使小尺寸纳米颗粒具有高均匀性。如果在聚集过程中混合不完全或缓慢，就会形成不均匀的大纳米颗粒。液相的缓慢混合导致不均匀和低水平的局部过饱和，这导致不均匀和大尺寸纳米颗粒的合成。但是，如果在纳米颗粒聚集之前快速和完全混合，那么前体会经历均匀和高水平的过饱和，这会产生具有更小直径和更窄尺寸分布的纳米颗粒。因此，需要控制混合以确保溶剂迅速扩散到水中以及聚合物-染料相互作用以合成均匀的纳米颗粒。在本方法中，通过优化最关键的流动参数之一雷诺数(re)来控制混合。
[0201]
对于包封btpebt的dspe-mpeg
2000
纳米颗粒的合成，在聚合物与染料比(pdr)2和水与溶剂比(wsr)10下，re从500变化至9898。通过将re从500变化至9898，平均btpebt-dspe-peg np的直径从95nm减少至15nm(图2a)。这可以归因于混合随着re的增加而增加，从而导致快速和均匀的纳米沉淀。对于所有re数，均获得了具有低pdi的均匀尺寸分布。从动态光散射(dls)分析(图2a)获得的np的数均直径与所有re的tem图像(图2b)非常一致。
[0202]
通过本发明的方法，通过在pdr 2和wsr 10将re从500变化至9898，btpebt也被包封到dspe-peg-nh2、dspe-peg-cooh、dspe-peg-mal、plga和ps中(表3)。对于所有聚合物基质，纳米颗粒尺寸模式的变化是相同的。由于增强的混合，对于不同re下的所有聚合物基质，注意到具有低pdi的纳米颗粒的均匀尺寸分布。这表明hims是用于合成具有均匀尺寸分布和生物成像应用所需尺寸的负载aie染料的聚合物纳米颗粒的高通量平台。
[0203]
表3.具有不同聚合物壳的均匀和定制尺寸的aie(btpebt)纳米颗粒的合成。
[0204]
聚合物(壳)尺寸范围(最小-最大,nm)多分散性(pdi)
dspe-peg-nh221-980.08-0.11dspe-peg-cooh18-950.07-0.10dspe-peg-mal17-910.08-0.12plga20-1100.08-0.13ps72-1860.10-0.13
[0205]
实施例3b-用于化学疗法的包封药物的plga和dspe-peg纳米颗粒
[0206]
为了检查本发明方法的多功能性，通过改变re合成了几种不同尺寸的包封药物的聚合物纳米颗粒(表4)。例如，合成了具有不同官能团(甲氧基、胺、羧基和马来酰亚胺)的负载他莫昔芬(tam)的dspe-peg np和负载tam的plga纳米颗粒。通过将re从500增加至9898，负载tam的dspe-peg np的平均直径为270-132nm，其中pdi为0.08-0.10(图3a)。在负载tam的plga纳米颗粒的情况下，随着re从500增加至9898和pdi为0.075-0.11，纳米颗粒的尺寸从255减小至105nm(图3b)。化疗药物多柔比星(dox)和喜树碱(cpt)也通过本发明的方法包封到具有定制尺寸和均匀尺寸分布的聚合物纳米颗粒中(表4)。与先前报道的批量合成和可控微流体生产相比，本平台有利地生产了尺寸范围可调的更小且更窄分布的包封药物的聚合物纳米颗粒。
[0207]
表4.具有不同核壳的均匀和定制尺寸的抗癌药物纳米颗粒的合成。
[0208][0209]
实施例3c-用于光热疗法的包封缀合聚合物的聚合物纳米颗粒
[0210]
缀合聚合物(cp)已成功用于许多生物医学应用，诸如荧光和光声成像、光动力和光热疗法(ptt)。它们具有交替的双(sp2)和单(sp1)键以及在其骨架之间离域的π电子。这有助于他们通过分子工程实现大的光吸收率、可调谐的吸收波长以及激子耗散途径，包括非辐射衰减、荧光和磷光发射，以及与周围分子反应以产生活性氧。
[0211]
ptt是一种很有前途的非侵入性癌症治疗方法，其中光吸收剂将近红外光(nir)能量转化为热能以提高局部温度，从而诱导肿瘤细胞坏死和凋亡。由于ptt的时空控制方式和可忽略不计的耐药性，用于不同肿瘤类型ptt的纳米颗粒在体外和体内得到了广泛的应用。
例如，a)已开发出通过乙炔桥包含交替卟啉供体(d)和苯并噻二唑(bt)受体(a)的卟啉cp用于光热疗法；b)含有交替的4h-二噻吩并[3,2-b:2,3-d]吡咯(dtp)和二酮吡咯并吡咯(dpp)的cp已被有效地用于光声成像和光热治疗；c)聚(1,2-双(4-((6-溴己基)氧基)苯基)-1,2-二苯基乙烯-co-alt-9,10-蒽醌)(ptpeaq)已成功应用于通过aie发射使用图像引导的消融的光动力治疗。
[0212]
通过本发明的方法，通过将re从500增加至9898，合成了粒径分布均匀的负载cp的dspe-peg和负载cp的plga np。负载cp的dspe-peg np的平均直径从135nm减小至42nm，其中pdi为0.08-0.11(图4a)。在负载cp的plganp的情况下，随着re从500增加至9898和pdi为0.07-0.10，np的尺寸从148nm减小至53nm。
[0213]
实施例3d-无机氧化铁纳米颗粒和包封缀合聚合物的聚合物纳米颗粒
[0214]
用于非侵入性生物医学成像的基于纳米颗粒的诊断剂正在成为癌症早期诊断的有前途的范例。虽然传统的生物医学成像技术在临床前和临床癌症诊断中发挥了关键作用，但单一成像方式提供的有价值的信息通常是有限和不足的。因此，将不同的成像模式集成到单个纳米制剂中，有望获得补充信息，以提高肿瘤诊断的准确性、准确性和有效性。
[0215]
通过本发明的方法，使用dspe-peg或plga作为聚合物基质将无机氧化铁(io)纳米颗粒和缀合聚合物(cp)整合到一种单一纳米复合材料中。在过去的几十年中，无机io纳米颗粒作为具有高横向弛豫率的生物相容性负mri造影剂得到了广泛的研究。具有固有长波长吸收和大消光系数的基于cp的纳米颗粒由于其高光稳定性、优异的pa信号强度和良好的生物相容性而在光声(pa)成像方面引起了越来越多的关注。已经开发了各种工程策略以产生具有优异成像性能的基于io或cp的纳米颗粒，用于脑血管成像、靶向肿瘤成像、活性氧成像等。通过将这两种类型的纳米材料包封到一个单一的纳米制剂中，可以实现使用多模态肿瘤成像技术的更全面的成像性能。
[0216]
选择基于二酮吡咯并吡咯(dpp)的缀合聚合物聚(二酮吡咯并吡咯-三噻吩)(pdpp3t)作为pa活性成分，因为它具有高pa亮度和生物惰性。所用cp的分子量为31,000，多分散性约为3.0，以促进其在四氢呋喃(thf)中的良好溶解性。采用热分解法制备了表面包衣一层疏水性油酸的氧化铁纳米颗粒，并将其用作mri活性成分。通过控制re，通过hims系统制造了包封cp-io纳米复合材料的聚合物纳米颗粒。以dspe-peg或plga作为聚合物基质进行了实验，通过亲水性peg基团赋予所制备的cp-io纳米复合材料优异的水分散性和生物相容性，使其可以进一步开发用于不同的生物应用。通过将re从500增加至9898，负载cp-io的dspe-peg np的平均直径从153nm减少至49nm，其中pdi为0.08-0.12(图5a)。在负载cp-io的plga np的情况下，随着re从500增加至9898和pdi为0.09-0.12，纳米颗粒的尺寸从165nm减小至55nm。从dls分析中获得的纳米颗粒的数均直径(图5a)与tem图像(图5b)非常吻合。
[0217]
实施例3e-dphczt纳米晶体和由dspe-peg包封的dphczt纳米晶体的制备
[0218]
在过去十年中，由于室温磷光(rtp)的持续寿命成像范围从几毫秒到几秒不等，因此通过室温磷光(rtp)进行生物成像逐渐成为一个活跃的研究领域。这种长期且持久发射的独特特性提供了广泛的应用，诸如用于高级数据安全的防伪标签、分子传感和时间分辨磷光生物成像。
[0219]
大多数磷光化合物具有较高的分子间和分子内运动(非辐射过程)，这限制了它们的rtp行为。通过这些分子从非晶态到结晶态的转变，观察到rtp显著增强，因为它锁定了分
子内运动并减少了受激分子的振动弛豫路径。
[0220]
但是，到目前为止，还没有简单而可靠的方法可用于合成尺寸为约100nm的小而均匀的纳米晶体。目前可用的方法涉及通过超声处理将磷光化合物从无定形状态转变为结晶状态，这不利地导致形成微米级和不均匀的纳米晶体。
[0221]
本发明的方法克服了这种限制。作为这方面的证据，本发明的方法用于合成4,6-二苯基-2-咔唑基-1,3,5-三嗪(dphczt)磷光纳米晶体并将结果与超声处理技术进行比较。结果示于图6a-6h中。
[0222]
在超声处理方法中，反溶剂(水)与有机溶剂的体积比保持为10，用于通过超声处理结晶dphczt。将dphczt染料以2mg/ml的浓度溶解在四氢呋喃(thf)中，并通过探针超声处理与水混合1分钟。超声处理后，保持混合物蒸发溶剂。根据透射电子显微镜(tem)分析，形成了具有大微米尺寸和高多分散性的大dphczt聚集体(图6c)。
[0223]
在本发明的方法中，通过使用本发明的hims系统在不同re下将dphczt溶剂混合物与水混合。通过hims，可以看到dphczt纳米晶体的尺寸显著减小(从几微米到100nm)，其中re从500增加至2500(图6d-6g)。下表5显示了在不同re下使用超声处理方法与本发明方法获得的颗粒尺寸差异：
[0224]
表5
[0225]
方法颗粒尺寸(nm)超声处理方法(图6c)1429nmhims(re 500)(图6d)921nmhims(re 1000)(图6e)329nmhims(re 1500)(图6f)184nmhims(re 2500)(图6g)62nm
[0226]
另外，参考图6a，可以看出dphczt分子可以在晶体形式的短波长范围(约310nm)中被激发。参考图6b，可以看出结晶后的dphczt分子在448、476和506nm处显示出多个发射峰，表明由非晶态形成结晶dphczt。此外，在生物应用过程中，可以在峰值点捕获强发射。
[0227]
由于dphczt染料本质上是疏水的，因此合成的纳米晶体在奥斯瓦尔德熟化过程中随着时间的推移易于聚集。因此，通过使用hims，也可以合成具有dspe-mpeg壳的dphczt纳米晶体，以用于生物应用。使用本发明的方法，将dspe-peg和dphczt一起溶解在pdr4的thf中，其中溶剂中染料浓度为2mg/ml，并通过hims与水混合，保持wsr10。如图6h所示，使用hims合成了高度均匀和包封小尺寸聚合物(51nm)的dphczt纳米晶体。
[0228]
实施例4-再现性和生产
[0229]
为了检查本发明系统的可靠性，使用相同的流动参数(re 9898和wsr 10)对不同种类的纳米颗粒进行5次实验来合成纳米颗粒(图7)。在不同的运行中，np的数均平均直径在平均粒径
±
3nm下可再现，表明该平台在尺寸方面具有高再现性。对于所有运行，合成的颗粒具有均匀的尺寸分布，其中pdi小于0.13。在np尺寸及其分布方面的这种高度再现性使本发明的系统成为用于合成聚合物纳米颗粒的简单、多功能和可再现的平台。
[0230]
由于本系统以高流速运行，它在运行期间提供高产量(1.01kg 天-1
)的纳米颗粒(表6)。典型地，本系统中的流速范围为35.4ml min-1-700ml min-1
，其中re为500-9898(表1)。假设泵入系统的所有纳米颗粒前体都转化为纳米颗粒。用于合成纳米颗粒的有机溶剂
中前体的最大浓度为10mg ml-1，这导致在wsr 10下溶剂蒸发后产生浓度为1mg ml-1
的纳米颗粒。因此，在高re(9898)或流速(700ml min-1
)下，纳米颗粒的制备可以达到1.01kg天-1
(表6)。用于临床研究的预期纳米颗粒合成速率约为0.1kg天-1
并且工业规模要求的预期为1kg天-1
，这可以通过改变流动参数和聚合物浓度在本发明的系统中轻松满足。由于系统使用蠕动泵以连续模式运行，因此纳米颗粒的理化性质也与相同参数的批次大小无关。因此，本发明的系统可用于以高生产率合成多种纳米颗粒，而不会影响系统中的再现性。
[0231]
表6
[0232]
雷诺数5009898总流速(ml min-1
)35.5700生产速度a*(kg天-1
)0.0090.20生产速度b*(kg天-1
)0.0451.01
[0233]
*速度a和速度b的前体浓度为2mg ml-1
和10mg ml-1
。
[0234]
对比实施例
[0235]
对比例1-同轴和逆流混合之间的湍流比较
[0236]
计算流体动力学(cfd)用于通过比较同轴(或并向流)和逆流系统实现的湍流来捕获有机溶剂(例如，thf)与反溶剂(例如，水)的混合。在高re数下，可以通过系统中实现的湍流量来计算混合(图8)。系统的湍流动能(m2/s2)表示与流动中存在的涡流相关的每单位质量的平均动能。更多的湍流动能在系统中消散意味着更多的涡流导致纳米颗粒前体的快速混合和自组装均匀。根据cfd模拟，在re 2500处，逆流混合中耗散的湍流动能远高于同轴流混合(图8)。
[0237]
为了进行cfd研究，使用ansys fluent 18.2软件求解低re的层流模型和高re(过渡到湍流区域)的k-epsilon(2方程)模型。除了动量方程模型，我们还包括了稀释物质扩散和对流的物质传输模型。捕获具有平滑阴影和线条的有机溶剂质量分数的轮廓，以研究在不同re和水溶剂比(wsr)下同轴和逆流混合的混合过程。对于高re，还获得了湍流动能的轮廓以比较在同轴和逆流混合中产生的涡流(图8)。
[0238]
在图8中，根据位于图底部的键(标记1-25，范围为10-6
m2/s
2-9x10-2
m2/s2)勾勒并标记了湍流动能的轮廓。对于同轴混合，清楚地表明实现了低得多的湍流动能(m2/s2)，其中最高的湍流动能仅为7-8。相比之下，对于逆流混合，实现了更高的湍流动能(m2/s2)，其中最高湍流动能约为21-25。此外，与同轴混合的最高湍流区相比，逆流混合的最高湍流区的面积要大得多。如上所述，更高的湍流有利地导致更高程度的混合，这导致高度均匀的纳米颗粒的产生。因此，表明用于纳米颗粒制造的逆流混合优于用于纳米颗粒制造的同轴混合。
[0239]
工业应用性
[0240]
所公开的系统和方法可用于制造纳米颗粒。所公开的系统和方法可导致第一溶剂和第二溶剂的高强度混合。这种高强度的混合可以通过第一和第二溶剂的逆流混合产生。这种高强度的混合可以有利地导致合成所有尺寸范围均具有高均匀性的纳米颗粒。
[0241]
进一步有利地，所公开的系统和方法可以导致纳米颗粒的高通量以满足工业需求。
[0242]
同样有利的是，所公开的系统和方法可以通过调节溶剂性质以包封传统方法难以实现的大分子来容易地优化。由于所公开的系统和方法产生的高强度混合，连同能够调节
所用溶剂的性质，大尺寸的缀合聚合物分子可以很容易地包封在美国食品和药物管理局(fda)批准的聚合物内，用于荧光和光声成像、光动力和光热治疗应用。
[0243]
所公开的系统和方法还可以通过允许制造用于不同工业和研究应用的超过一百种纳米颗粒而有利地提供高多功能性。对于核-壳纳米颗粒的生产，所公开的系统和方法可有利地用于定制壳和核。
[0244]
所公开的系统和方法还有利地允许雷诺数的优化以获得不同的颗粒尺寸。这可以有利地导致用于不同生物应用的纳米颗粒尺寸的严格控制。
[0245]
所公开的系统和方法进一步有利地允许操作参数(如雷诺数)和溶剂性质之间的相互作用，其可以同时改变以获得用于合成用于各种应用的不同种类的纳米颗粒的最佳操作区。
[0246]
所公开的系统和方法还有利地允许用于合成具有定制尺寸、高均匀性、高再现性和高产量的聚合物纳米颗粒的增强混合。
[0247]
所公开的系统和方法有助于扩大各种纳米颗粒的生产，同时能够以高均匀性和高再现性严格控制纳米颗粒的尺寸。
[0248]
显然，本领域技术人员在阅读了上述公开内容后，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，对本发明的各种其他修改和调整将是显而易见的，并且所有这些修改和调整都在所附权利要求的范围内。