用作IL-17调节剂的稠合咪唑衍生物的制作方法

用作il-17调节剂的稠合咪唑衍生物
1.本发明涉及杂环化合物及其在治疗中的应用。更特别地，本发明涉及药理学活性的取代的稠合双环咪唑衍生物，包括苯并咪唑衍生物及其类似物。这些化合物充当il-17活性的调节剂并且相应地具有充当药剂的益处，所述药剂用于治疗和/或预防病理学病症，包括不利的炎性和自身免疫障碍。
2.il-17a(最初命名为ctla-8并且还称为il-17)是促炎性细胞因子和il-17家族的创立成员(rouvier et al.,j.immunol.,1993,150,5445-5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(il-17b至il-17f)，包括最为密切相关的il-17f(ml-1)，其与il-17a共享大约55％氨基酸序列同源性(moseley et al.,cytokine growth factor rev.,2003,14,155-174)。il-17a和il-17f通过最近定义的t辅助细胞自身免疫相关亚型th17表达，它们也表达il-21和il-22签名细胞因子(korn et al.,ann.rev.immunol.,2009,27,485-517)。il-17a和il-17f表示为同型二聚体，但是也可以表示为il-17a/f异二聚体(wright et al.,j.immunol.,2008,181,2799-2805)。il-17a和f通过受体il-17r，il-17rc或il-17ra/rc受体复合物进行信号转导(gaffen,cytokine,2008,43,402-407)。il-17a和il-17f两者已与许多自身免疫性疾病关联。
3.本发明化合物是人il-17活性的有效调节剂，并因此在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
4.另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。从而，本发明化合物可以在测试中用作放射性配体以检测药理学活性化合物。
5.wo 2013/116682和wo 2014/066726涉及不同类别的化合物，其据称调节il-17活性和待用于治疗包括炎性疾病的医学病况。
6.wo 2018/229079描述一类螺环氧代吲哚啉衍生物及其类似物，据称其充当il-17活性的调节剂和从而在治疗包括不利的炎性障碍和自身免疫障碍的病理学病症当中具有益处。
7.同时未决的国际专利申请pct/ep2019/050594(2019年7月18日公开为wo 2019/138017)描述一类稠合的双环咪唑衍生物，包括苯并咪唑衍生物及其类似物，据称其充当il-17活性的调节剂和从而在治疗包括不利的炎性障碍和自身免疫障碍的病理学病症当中具有益处。
8.但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的取代苯并咪唑衍生物及其类似物的精确结构类别。
9.本发明提供式(i)化合物或其n-氧化物，或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]
其中
[0012]
a代表c-r1或n；
[0013]
b代表c-r2或n；
[0014]
d代表c-r3或n；
[0015]
e代表c-r4或n；
[0016]
z代表-ch(r5)n(h)ch2r6，-ch(r5)n(h)s(o)2r6，-c(＝cr
5ar5b
)n(h)c(o)r6，-ch(r5)r7，-ch(r5)n(h)r7或-ch(r5)c(o)n(h)r7；
[0017]
r0代表氢或c
1-6
烷基；
[0018]
r1、r2、r3和r4独立地代表氢，卤素，氰基，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-ora，-sra，-sora，-so2ra，-nrbrc，-nrccord，-nrcco2rd，-nhconrbrc，-nrcso2re，-nhso2nrbrc，-n＝s(o)rbrc，-cord，-co2rd，-conrbrc，-con(ora)rb，-so2nrbrc或-s(o)(nrc)ra；或c
1-6
烷基，c
2-6
烯基，c
2-6
炔基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，c
4-9
环烯基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂-环烯基，c
4-9
杂二环烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
[0019]
r5代表氢；或r5代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，c
4-9
环烯基，c
4-12
二环烷基，c
5-9
螺环烷基，c
5-9
螺环烷基(c
1-6
)烷基，c
8-11
三环烷基，c
8-11
三环烷基(c
1-6
)烷基，c
7-13
二螺环烷基，c
7-13
二螺环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代；
[0020]r5a
代表c
3-7
环烷基，c
4-9
二环烷基，芳基，c
3-7
杂环烷基或杂芳基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；和
[0021]r5b
代表氢或c
1-6
烷基；或
[0022]r5a
和r
5b
在与它们均附着至的碳原子一起的情况下代表c
3-7
环烷基，c
4-9
二环烷基或c
3-7
杂环烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0023]
r6代表-or
6a
或-nr
6ar6b
；或r6代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0024]r6a
代表c
1-6
烷基；或r
6a
代表c
3-9
环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代；
[0025]r6b
代表氢或c
1-6
烷基；
[0026]r6c
代表氢或c
1-6
烷基；
[0027]
r7代表芳基，杂芳基或螺[(c
3-7
)杂环烷基][杂芳基]，所述基团中任意种可以任选
由一个或多个取代基取代；
[0028]
ra代表三氟甲基；或ra代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0029]
rb和rc独立地代表氢或三氟甲基；或c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代；或者
[0030]
rb和rc与它们均连接至的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代；
[0031]
rd代表氢；或rd代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，芳基，c
3-7
杂环烷基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代；和
[0032]
re代表c
1-6
烷基，芳基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0033]
本发明也提供如前文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0034]
本发明也提供如前文所定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗中。
[0035]
本发明也提供如前文所定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防指示给予il-17功能的调节剂的障碍。
[0036]
本发明也提供如上文定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防指示给予il-17功能的调节剂的障碍。
[0037]
本发明也提供治疗和/或预防指示给予il-17功能的调节剂的障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予有效量的如上文定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐。
[0038]
当将以上式(i)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。一般地，所述基团将是未经取代的，或被1、2或3个取代基取代。适宜地，此类基团是未被取代的或者被一个或两个取代基取代。
[0039]
为了用于药物，式(i)化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备式(i)化合物或它们的药学上可接受的盐。选择和制备药学上可接受的盐的基础标准原理描述于例如handbook of pharmaceutical salts:properties,selection and use,ed.p.h.stahl&c.g.wermuth,wiley-vch,2002。式(i)化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(i)化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。
[0040]
本发明也在其范围内包括上述式(i)化合物的共晶。技术术语"共晶"用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见pharmaceutical salts and co-crystals,j.wouters和l.quere编,rsc publishing,2012)。
[0041]
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链c
1-6
烷基，例如c
1-4
烷基。典型实例包括甲基和乙基，和直链的或支化的丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达比如"c
1-6
烷氧基"、"c
1-6
烷硫基"、"c
1-6
烷基磺酰基"和"c
1-6
烷基氨基"有待相应地解释。
[0042]
合适的c
2-6
烯基包括乙烯基和烯丙基。
[0043]
合适的c
2-6
炔基包括乙炔基和炔丙基。
[0044]
本文中使用的术语"c
3-9
环烷基"表示从饱和单环烃衍生出的3-9个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的c
3-9
环烷基包括环丙基，环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基，环庚基，环辛基和环壬烷基。
[0045]
本文中使用的术语"c
4-9
环烯基"表示从不饱和单环烃衍生出的4-9个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。合适的c
4-9
环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
[0046]
本文中使用的术语"c
4-12
二环烷基"表示衍生自饱和二环烃的4-12个碳原子的单价基团。典型的二环烷基包括二环[1.1.1]戊烷基，二环[3.1.0]己烷基，二环[4.1.0]庚烷基和二环[2.2.2]辛烷基。
[0047]
术语"c
5-9
螺环烷基"如本文所用是指含有5至9个碳原子的饱和双环环系，其中两个环通过共有的原子连接。适宜的螺环烷基包括螺[2.3]己基，螺[2.4]庚烷基，螺[3.3]庚烷基，螺[3.4]辛烷基，螺[3.5]壬烷基和螺[4.4]壬烷基。
[0048]
本文中使用的术语"c
8-11
三环烷基"表示从饱和三环烃衍生出的8-11个碳原子的单价基团。典型的三环烷基包括金刚烷基。
[0049]
术语"c
7-13
二螺环烷基"如本文所用是指含有7至13个碳原子的饱和三环环系，其中三个环并入两个螺连接。适宜的二螺环烷基包括二螺[2.0.24.13]庚烷基。
[0050]
本文中使用的术语"芳基"表示衍生自单个芳族环或多个缩合的芳族环的单价碳环芳族基团。适宜的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
[0051]
合适的芳基(c
1-6
)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
[0052]
本文中使用的术语"c
3-7
杂环烷基"表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的杂环烷基包括氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，吡咯烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基，色满基，四氢-噻喃基，哌啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，哌嗪基，1,2,3,4-四氢喹喔啉基，六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基，高哌嗪基，吗啉基，苯并噁嗪基，硫吗啉基，氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
[0053]
本文中使用的术语"c
3-7
杂环烯基"表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的单不饱和的或多不饱和的单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的杂环烯基包括2,5-二氢吡咯基，噻唑啉基，咪唑啉基，二氢吡喃基，二氢噻喃基，1,2-二氢吡啶基，1,2,3,4-四氢吡啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，2,3-二氢-1,4-噁嗪基和6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂基。
[0054]
本文中使用的术语"c
4-9
杂二环烷基"对应于其中一个或多个碳原子已经被一个或
多个选自氧、硫和氮的杂原子替换的c
4-9
二环烷基。典型的杂二环烷基包括6-氧杂二环[3.1.0]己基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基，6-氮杂二环[3.2.0]庚烷基，6-氧杂二环[3.1.1]庚烷基，3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基，3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基，2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基，奎宁环基，2-氧杂-5-氮杂二环-[2.2.2]辛烷基，8-氧杂二环[3.2.1]辛烷基，3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂二环-[3.2.1]辛烷基，3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基，3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷基，3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬烷基，3,7-二氧杂-9-氮杂二环-[3.3.1]壬烷基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷基。
[0055]
术语"杂芳基"如本文所用是指衍生自单环或多个稠环的含有至少5个原子的一价芳族基团，其中一个或多个碳原子已用一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。适宜的杂芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩并[2,3-c]吡唑基，噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己二烯基，二苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吡唑并[1,5-a]吡嗪基，吲唑基，4,5,6,7-四氢吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，异噁唑并[4,5-b]吡啶基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并-[2,1-b]噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[1,2-b]-哒嗪基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，苯并三唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，酞嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，吡嗪基，喹喔啉基，蝶啶基，三嗪基和色烯基。
[0056]
本文中使用的术语"卤素"意图包括氟、氯、溴和碘原子，通常是氟、氯或溴。
[0057]
当式(i)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(i)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(i)的化合物可以作为互变异构体存在，例如互变异构体或互变异构体。除另有说明或展示外，式(i)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
[0058]
应当理解，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为实例，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1h、2h(氘)或3h(氚)原子存在，优选1h。类似地，作为实例，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为
12
c、
13
c或
14
c原子存在，优选
12
c。
[0059]
在一种实施方式中，a代表c-r1。在又一实施方式中，a代表n。
[0060]
在一种实施方式中，b代表c-r2。在又一实施方式中，b代表n。
[0061]
在一种实施方式中，d代表c-r3。在又一实施方式中，d代表n。
[0062]
在一种实施方式中，e代表c-r4。在又一实施方式中，e代表n。
[0063]
在特别的实施方式中，a代表c-r1，b代表c-r2，d代表c-r3和e代表c-r4。
[0064]
在又一实施方式中，a代表c-r1，b代表c-r2，d代表n和e代表c-r4。
[0065]
在又一实施方式中，a代表c-r1，b代表n，d代表c-r3和e代表c-r4。
[0066]
在又一实施方式中，a代表n，b代表c-r2，d代表c-r3和e代表c-r4。
[0067]
在又一实施方式中，a代表n，b代表c-r2，d代表c-r3和e代表n。
[0068]
在又一实施方式中，a代表n，b代表c-r2，d代表n和e代表c-r4。
[0069]
适宜地，本发明提供式(i-1)，(i-2)，(i-3)，(i-4)，(i-5)或(i-6)化合物或其n-氧化物，或其药学上可接受的盐：
[0070][0071]
其中z，r0，r1，r2，r3和r4如前文所定义。
[0072]
有利地，本发明提供如前文所定义的式(i-1)化合物或其n-氧化物，或其药学上可接受的盐。
[0073]
适宜地，r0代表氢或甲基。
[0074]
在特别的实施方式中，r0代表氢。在又一实施方式中，r0代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0075]
一般地，r1、r2、r3和r4独立地代表氢，卤素，氰基，-ora，-sora，-nrbrc，-nrccord或-n＝s(o)rbrc；或c
1-6
烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烯基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取
代。
[0076]
适当地，r1、r2、r3和r4独立地代表氢或卤素；或c
1-6
烷基或c
3-7
杂环烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0077]
适宜地，r1、r2、r3和r4独立地代表氢或卤素；或c
3-7
杂环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0078]
适宜地，r1、r2、r3和r4独立地代表氢，氟，氯，氰基，-ora，-sora，-nrbrc，-nrccord或-n＝s(o)rbrc；或甲基，乙基，丙基，苯基，苄基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，氧氮杂基，吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基，2,5-二氢吡咯基，3,6-二氢-2h-吡喃基，1,2,3,4-四氢-吡啶基，2,3-二氢-1,4-噁嗪基，6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂基，呋喃基，吡唑基，6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0079]
更适宜地，r1、r2、r3和r4独立地代表氢或氟；或乙基，四氢呋喃基，吡咯烷基或四氢吡喃基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0080]
一般地，r1、r2、r3和r4独立地代表氢或氟；或四氢呋喃基或吡咯烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0081]
在r1、r2、r3或r4上任选可以存在的取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，二氟乙基，苯基，氟苯基，苄基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，噁二唑基，(c
1-6
)烷基-噁二唑基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，五氟硫基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，(c
1-6
)烷基(亚氨基)亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羟基(c
1-6
)烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，氯(c
1-6
)烷基氨基-羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)-(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基羰基，(c
1-6
)烷基吡唑基羰基，氨基-磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基，二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基，(c
1-6
)烷基亚砜亚胺基，三氟甲基亚砜亚胺基，[(c
1-6
)烷基][n-(c
1-6
)烷基]亚砜亚胺基，[(c
1-6
)烷基][n-羧基(c
1-6
)烷基]亚砜亚胺基，[n-(c
2-6
)烷氧羰基(c
1-6
)烷基][(c
1-6
)烷基]-亚砜亚胺基，(c
3-7
)环烷基亚砜亚胺基，n-[二(c
1-6
)烷基亚砜]亚胺基和二(c
1-6
)烷基亚砜亚胺基。
[0082]
在r1、r2、r3或r4上可以存在的任选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自苄基和二氟氮杂环丁烷基羰基。
[0083]
r1、r2、r3或r4上可以存在的具体取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，二氟乙基，苯基，氟苯基，苄基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，噁二唑基，甲基噁二唑基，羟基，羟基甲基，羟基异丙基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，五氟硫基，甲硫基，甲基亚磺酰基，(亚氨基)(甲基)亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，乙酰氨基-乙基，甲氧羰基氨基，甲磺
酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羟基乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基-氨基羰基，乙基氨基羰基，氯丙基氨基羰基，二甲基氨基-羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基羰基，乙基吡唑基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，甲基亚砜亚胺基，乙基亚砜亚胺基，三氟甲基-亚砜亚胺基，(甲基)(n-甲基)亚砜亚胺基，(n-羧甲基)(甲基)亚砜亚胺基，(n-叔丁氧羰基甲基)(甲基)亚砜亚胺基，环丙基亚砜亚胺基，n-(二甲基亚砜)亚胺基和二甲基亚砜亚胺基。
[0084]
在r1、r2、r3或r4上的特别取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自苄基和二氟氮杂环丁烷基羰基。
[0085]
r1、r2、r3或r4的具体值包括氢，氟，氯，氰基，-ora，-sora，-nrbrc，-nrccord，-n＝s(o)rbrc，叔丁氧羰基甲基，二甲基-氨基羰基甲基，乙酰氨基乙基，羧乙基，叔丁氧羰基乙基，甲基-氨基羰基乙基，二甲基氨基羰基乙基，乙酰氨基丙基，甲磺酰基-苯基，甲磺酰基氨基苯基，叔丁氧羰基苯基，二甲基氨基羰基-苯基，乙氧基羰基苄基，羧基四氢呋喃基，甲氧羰基四氢-呋喃基，二甲基氨基羰基四氢呋喃基，羟基氮杂环丁烷基羰基四氢-呋喃基，二氟氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，(羟基)(三氟甲基)-氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，吗啉基羰基四氢呋喃基，甲氧基-羰基吡咯烷基，叔丁氧羰基吡咯烷基，二甲基氨基羰基-吡咯烷基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡咯烷基，(乙氧基羰基)(甲磺酰基)-吡咯烷基，(乙酰基)(乙氧基羰基)吡咯烷基，(苄基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)-吡咯烷基，(叔丁氧羰基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)吡咯烷基，四氢吡喃基，乙氧基羰基四氢吡喃基，二甲基氨基羰基-四氢吡喃基，哌啶基，甲基哌啶基，乙酰基哌啶基，羟基乙酰基-哌啶基，甲氧羰基哌啶基，叔丁氧羰基哌啶基，二甲基氨基-羰基哌啶基，乙基吡唑基羰基哌啶基，甲基哌嗪基，吗啉基，甲基噁二唑基吗啉基，甲磺酰基吗啉基，乙酰基吗啉基，羟基乙酰基吗啉基，甲氧羰基吗啉基，乙氧基羰基吗啉基，叔丁氧羰基吗啉基，乙基氨基羰基吗啉基，二氟氮杂环丁烷基-羰基吗啉基，氧氮杂基，叔丁氧羰基氧氮杂基，氧代吡咯烷基甲基，羧基吡咯烷基甲基，甲氧羰基吡咯烷基甲基，二甲基氨基-羰基吡咯烷基甲基，甲磺酰基哌啶基甲基，哌嗪基甲基，甲基哌嗪基甲基，氧杂环丁烷基哌嗪基甲基，甲磺酰基哌嗪基甲基，乙酰基哌嗪基甲基，叔丁氧羰基哌嗪基甲基，(乙酰基)(叔丁氧基-羰基)哌嗪基甲基，吗啉基甲基，(叔丁氧羰基)(二氟-氮杂环丁烷基羰基)-2,5-二氢吡咯基，3,6-二氢-2h-吡喃基，乙氧基羰基-3,6-二氢-2h-吡喃基，二甲基氨基羰基-3,6-二氢-2h-吡喃基，叔丁氧基-羰基-1,2,3,4-四氢吡啶基，叔丁氧羰基-2,3-二氢-1,4-噁嗪基，叔丁氧羰基-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂基，二氟氮杂环丁烷基羰基呋喃基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡唑基，乙酰基-6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡嗪基，(亚氨基)(甲基)亚磺酰基吡啶基，乙氧基羰基吡啶基，氯丙基-氨基羰基吡啶基，二甲基氨基羰基吡啶基，氮杂环丁烷基羰基吡啶基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡啶基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基吡啶基，(二甲基氨基羰基)(氟)吡啶基，二甲基氨基羰基嘧啶基，(二甲基氨基羰基)(甲基)嘧啶基，二甲基氨基羰基吡嗪基，吡啶基甲基，氰基吡啶基甲基，噁二唑基吡啶基甲基，乙氧基羰基-吡啶基甲基，氨基羰基吡啶基甲基，吡啶基乙基和羟基吡啶基-乙基。额外值包括二氟氮杂环丁烷基羰基乙基和二氟氮杂环丁烷基-羰基四氢吡喃基。
[0086]
r1、r2、r3或r4的所选含义包括氢，氟，二氟氮杂环丁烷基-羰基乙基，二氟氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，(苄基)(二氟氮杂环丁烷基-羰基)吡咯烷基和二氟氮杂环丁烷基羰基四氢吡喃基。
[0087]
r1、r2、r3或r4的适宜值包括氢，氟，二氟氮杂环丁烷基-羰基四氢呋喃基和(苄基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)吡咯烷基。
[0088]
适宜地，r1代表氢或卤素。
[0089]
在第一实施方式中，r1代表氢。在第二实施方式中，r1代表卤素。在该实施方式的一个方面中，r1代表氟。在该实施方式的又一方面中，r1代表氯。
[0090]
r1的典型值包括氢和氟，特别是氟。
[0091]
一般地，r2代表氢，氰基，-ora，-sora，-nrbrc，-nrccord或-n＝s(o)rbrc；或r2代表c
1-6
烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烯基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0092]
适当地，r2代表c
1-6
烷基或c
3-7
杂环烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0093]
适宜地，r2代表c
3-7
杂环烷基，该基团可以任选被一个或多个取代基取代。
[0094]
适宜地，r2代表氢，氰基，-ora，-sora，-nrbrc，-nrccord或-n＝s(o)rbrc；或r2代表甲基，乙基，丙基，苯基，苄基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，氧氮杂基，吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基，2,5-二氢吡咯基，3,6-二氢-2h-吡喃基，1,2,3,4-四氢吡啶基，2,3-二氢-1,4-噁嗪基，6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂基，呋喃基，吡唑基，6,8-二氢-5h-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0095]
更适宜地，r2代表乙基，四氢呋喃基，吡咯烷基或四氢-吡喃基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0096]
一般地，r2代表四氢呋喃基或吡咯烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0097]
r2上的可选取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，苄基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，噁二唑基，(c
1-6
)烷基噁二唑基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，(c
1-6
)烷基-(亚氨基)亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)-烷基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧基羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羟基(c
1-6
)烷基-羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，氯-(c
1-6
)烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，(羟基)-(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(甲基)氮杂环丁烷基羰基，吗啉基-羰基，(c
1-6
)烷基吡唑基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基，二-(c
1-6
)烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基亚砜亚胺基。
[0098]
r2上的可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自苄基和二氟氮杂环丁烷基羰基。
[0099]
r2上的特定取代基的示例性实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，
氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氟苯基，苄基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，噁二唑基，甲基-噁二唑基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，(亚氨基)(甲基)亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羟基乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，氯丙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，羟基氮杂环丁烷基羰基，二氟-氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基，(羟基)(甲基)-氮杂环丁烷基羰基，吗啉基羰基，乙基吡唑基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基和二甲基亚砜亚胺基。
[0100]
r2上的具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自苄基和二氟氮杂环丁烷基羰基。
[0101]
r2的示例性值包括氢，氰基，-ora，-sora，-nrbrc，-nrccord，-n＝s(o)rbrc，叔丁氧羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙酰氨基乙基，羧乙基，叔丁氧羰基乙基，甲基氨基羰基乙基，二甲基氨基羰基乙基，乙酰氨基丙基，甲磺酰基苯基，甲磺酰基-氨基苯基，叔丁氧羰基苯基，二甲基氨基羰基苯基，乙氧基-羰基苄基，羧基四氢呋喃基，甲氧羰基四氢呋喃基，二甲基-氨基羰基四氢呋喃基，羟基氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，二氟-氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁烷基羰基-四氢呋喃基，吗啉基羰基四氢呋喃基，甲氧羰基吡咯烷基，叔丁氧羰基吡咯烷基，二甲基氨基羰基吡咯烷基，二氟氮杂环丁烷基-羰基吡咯烷基，(乙氧基羰基)(甲磺酰基)吡咯烷基，(乙酰基)-(乙氧基羰基)吡咯烷基，(苄基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)吡咯烷基，(叔丁氧羰基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)吡咯烷基，四氢吡喃基，乙氧基-羰基四氢吡喃基，二甲基氨基羰基四氢吡喃基，哌啶基，甲基哌啶基，乙酰基哌啶基，羟基乙酰基哌啶基，甲氧羰基-哌啶基，叔丁氧羰基哌啶基，二甲基氨基羰基哌啶基，乙基-吡唑基羰基哌啶基，甲基哌嗪基，吗啉基，甲基噁二唑基-吗啉基，甲磺酰基吗啉基，乙酰基吗啉基，羟基乙酰基吗啉基，甲氧羰基吗啉基，乙氧基羰基吗啉基，叔丁氧羰基-吗啉基，乙基氨基羰基吗啉基，二氟氮杂环丁烷基羰基吗啉基，氧氮杂基，叔丁氧羰基氧氮杂基，氧代吡咯烷基甲基，羧基吡咯烷基-甲基，甲氧羰基吡咯烷基甲基，二甲基氨基羰基吡咯烷基甲基，甲磺酰基哌啶基甲基，哌嗪基甲基，甲基哌嗪基甲基，氧杂环丁烷基哌嗪基甲基，甲磺酰基哌嗪基甲基，乙酰基哌嗪基甲基，叔丁氧羰基哌嗪基甲基，(乙酰基)(叔丁氧羰基)哌嗪基甲基，吗啉基甲基，(叔丁氧羰基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)-2,5-二氢-吡咯基，3,6-二氢-2h-吡喃基，乙氧基羰基-3,6-二氢-2h-吡喃基，二甲基-氨基羰基-3,6-二氢-2h-吡喃基，叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢吡啶基，叔丁氧羰基-2,3-二氢-1,4-噁嗪基，叔丁氧羰基-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂基，二氟氮杂环丁烷基羰基呋喃基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡唑基，乙酰基-6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，(亚氨基)(甲基)亚磺酰基吡啶基，乙氧基-羰基吡啶基，氯丙基氨基羰基吡啶基，二甲基氨基羰基-吡啶基，氮杂环丁烷基羰基吡啶基，二氟氮杂环丁烷基羰基吡啶基，(羟基)-(甲基)氮杂环丁烷基羰基吡啶基，(二甲基氨基羰基)(氟)吡啶基，二甲基氨基羰基嘧啶基，(二甲基氨基羰基)(甲基)嘧啶基，二甲基氨基羰基吡嗪基，吡啶基甲基，氰基吡啶基甲基，噁二唑基-吡啶基甲基，乙氧基羰基吡啶基甲基，氨基羰基吡啶基甲基，吡啶基乙基和羟基吡啶基乙基。额外值
包括二氟氮杂环丁烷基-羰基乙基和二氟氮杂环丁烷基羰基四氢吡喃基。
[0102]
r2的所选含义包括二氟氮杂环丁烷基羰基乙基[特别是1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基羰基)乙基]，二氟氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基，(苄基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)吡咯烷基和二氟氮杂环丁烷基羰基-四氢吡喃基[特别是4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基羰基)四氢吡喃-4-基]。
[0103]
r2的适宜值包括二氟氮杂环丁烷基羰基四氢呋喃基和(苄基)(二氟氮杂环丁烷基羰基)吡咯烷基。
[0104]
一般地，r3代表氢，卤素或-nrbrc；或r3代表c
1-6
烷基，芳基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0105]
适宜地，r3代表氢，氟或-nrbrc；或r3代表乙基，苯基，吗啉基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基或吡啶基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0106]
r3上的可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟-甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，二氟氮杂环丁烷基-羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基。
[0107]
r3上的特定取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，二氟氮杂环丁烷基羰基，氨基磺酰基，甲基-氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
[0108]
r3的示例性值包括氢，氟，-nrbrc，叔丁氧羰基-乙基，二甲基氨基羰基苯基，吗啉基，甲磺酰基哌啶基甲基，甲磺酰基哌嗪基甲基，乙酰基哌嗪基甲基，吗啉基甲基和二氟氮杂环丁烷基羰基吡啶基。
[0109]
在特别的实施方式中，r3代表氢。
[0110]
一般地，r4代表氢，卤素或-ora。
[0111]
在第一实施方式中，r4代表氢。在第二实施方式中，r4代表卤素。在该实施方式的一个方面中，r4代表氟。在该实施方式的又一方面中，r4代表氯。在第三实施方式中，r4代表-ora。
[0112]
r4的典型值包括氢，氟和-ora，特别是氢。
[0113]
在第一实施方式中，z代表-ch(r5)n(h)ch2r6。
[0114]
在第二实施方式中，z代表-ch(r5)n(h)s(o)2r6。
[0115]
在第三实施方式中，z代表-c(＝cr
5ar5b
)n(h)c(o)r6。
[0116]
在第四实施方式中，z代表-ch(r5)r7。
[0117]
在第五实施方式中，z代表-ch(r5)n(h)r7。
[0118]
在第六实施方式中，z代表-ch(r5)c(o)n(h)r7。
[0119]
本发明化合物的第一子类别由式(ia)化合物及其药学上可接受的盐代表：
[0120][0121]
其中
[0122]
a，b，d，e，r0，r5和r6如前文所定义。
[0123]
本发明化合物的第二子类别由式(ib)化合物及其药学上可接受的盐代表：
[0124][0125]
其中
[0126]
a，b，d，e，r0，r5和r6如前文所定义。
[0127]
本发明化合物的第三子类别由式(ic)化合物及其药学上可接受的盐代表：
[0128][0129]
其中
[0130]
a，b，d，e，r0，r5和r7如前文所定义。
[0131]
本发明化合物的第四子类别由式(id)化合物及其药学上可接受的盐代表：
[0132][0133]
其中
[0134]
a，b，d，e，r0，r5和r7如前文所定义。
[0135]
本发明化合物的第五子类别由式(ie)化合物及其药学上可接受的盐代表：
[0136][0137]
其中
[0138]
a，b，d，e，r0，r5和r7如前文所定义。
[0139]
本发明化合物的第六子类别由式(if)化合物及其药学上可接受的盐代表：
[0140][0141]
其中
[0142]
a，b，d，e，r0，r
5a
，r
5b
和r6如前文所定义。
[0143]
一般地，z代表-ch(r5)n(h)s(o)2r6或-ch(r5)n(h)r7。
[0144]
从而，本发明化合物的特别子类由如前文所定义的式(ib)和(ic)化合物及其药学上可接受的盐代表。
[0145]
一般地，r5代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，c
4-9
环烯基，c
4-12
二环烷基，c
5-9
螺环烷基，c
5-9
螺环烷基(c
1-5
)烷基，c
8-11
三环烷基，c
8-11
三环烷基(c
1-6
)烷基，c
7-13
二螺环烷基，芳基，芳基-(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0146]
适宜地，r5代表c
3-9
环烷基，c
4-12
二环烷基，c
5-9
螺环烷基或c
7-13
二螺环烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0147]
适当地，r5代表c
3-9
环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0148]
在第一实施方式中，r5代表氢。在第二实施方式中，r5代表任选经取代的c
1-6
烷基。在第三实施方式中，r5代表任选经取代的c
3-9
环烷基。在第四实施方式中，r5代表任选经取代的c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基。在第五实施方式中，r5代表任选经取代的c
4-9
环烯基。在第六实施方式中，r5代表任选经取代的c
4-9
二环烷基。在第七实施方式中，r5代表任选经取代的c
5-9
螺环烷基。在第八实施方式中，r5代表任选经取代的c
5-9
螺环烷基(c
1-6
)烷基。在第九实施方式中，r5代表任选经取代的c
8-11
三环烷基。在第十实施方式中，r5代表任选经取代的c
8-11
三环烷基(c
1-6
)烷基。在第十一实施方式中，r5代表任选经取代的芳基。在第十二实施方式中，r5代表任选经取代的芳基(c
1-6
)烷基。在第十三实施方式中，r5代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在第十四实施方式中，r5代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)-烷基。在第十五实施方式中，r5代表任选经取代的杂芳基。在第十六实施方式中，r5代表任选经取代的杂芳基(c
1-6
)
烷基。在第十七实施方式中，r5代表任选经取代的c
7-13
二螺环烷基。在第十八实施方式中，r5代表任选经取代的c
7-13
二螺环烷基-(c
1-6
)烷基。
[0149]
在特别的实施方式中，r5不是氢。
[0150]
r5的典型值包括甲基，异丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环丙基，环戊基，茚满基，环己基，环庚基，环辛基，环己基甲基，环辛烯基，二环[4.1.0]庚烷基，螺[3.3]庚烷基，螺[2.5]辛烷基，螺[3.3]-庚烷基甲基，金刚烷基，金刚烷基甲基，二螺[2.0.24.13]庚烷基，苯基，苄基，苯基乙基，萘基甲基，噻吩基，吲哚基，吡啶基，噻吩基甲基，吲哚基-甲基和吡啶基甲基，所述基团中任何一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0151]
r5的示例性值包括环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[4.1.0]庚烷基，螺[2.5]辛烷基和二螺[2.0.24.13]庚烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0152]
r5的适宜值包括环戊基和环己基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0153]
r5上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，苯基，羟基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基-氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基-氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基。
[0154]
r5上的可选取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，c
1-6
烷基和三氟甲基。
[0155]
r5上可选取代基的适宜实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自c
1-6
烷基和三氟甲基。
[0156]
r5上具体取代基的具体实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，羟基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基-磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
[0157]
r5上的具体取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，甲基和三氟甲基。
[0158]
在r5上的特定取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自甲基和三氟甲基。
[0159]
r5的具体值的示例性实例包括氢，甲基，异丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环丙基，环戊基，茚满基，环己基，甲基-环己基，三氟甲基环己基，二氟环己基，二甲基环己基，环庚基，环辛基，环己基甲基，环辛烯基，二环[4.1.0]庚烷基，螺-[3.3]庚烷基，螺[2.5]辛烷基，二螺[2.0.24.13]庚烷基，苯基，氯苯基，苄基，氟苄基，氯苄基，(氯)(氟)苄基，二氯苄基，溴苄基，氰基-苄基，甲基苄基，三氟甲基苄基，苯基苄基，羟基苄基，甲氧基-苄基，叔丁氧基苄基，氨基羰基苄基，苯基乙基，氯苯基乙基，萘基甲基，噻吩基甲基，吲哚基甲基和吡啶基甲基。
[0160]
r5的特定值的适当实例包括环戊基，环己基，甲基环己基，三氟甲基环己基，二氟环己基，二甲基环己基，环庚基，环辛基，二环[4.1.0]庚烷基，螺[2.5]辛烷基和二螺[2.0.24.13]-庚烷基。
[0161]
r5的特定值的所选实例包括环戊基，甲基环己基，三氟甲基环己基和二氟环己基。
[0162]
r5的特定值的代表性实例包括环戊基，甲基-环己基和三氟甲基环己基。
[0163]
在第一实施方式中，r5代表环戊基。在第二实施方式中，r5代表甲基环己基，特别是4-甲基环己基。在第三实施方式中，r5代表三氟甲基环己基，特别是4-(三氟甲基)环己基。在第四实施方式中，r5代表二氟环己基，特别是4,4-二氟环己基。
[0164]
在第一实施方式中，r
5a
代表任选经取代的c
3-7
环烷基。在第二实施方式中，r
5a
代表任选经取代的c
4-9
二环烷基。在第三实施方式中，r
5a
代表任选经取代的芳基。在第四实施方式中，r
5a
代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在第五实施方式中，r
5a
代表任选经取代的杂芳基。
[0165]r5a
的典型值包括环丁基，环戊基，二环[1.1.1]戊烷基，苯基，二氢苯并呋喃基和吡咯基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0166]r5a
上可选取代基的典型实例包括c
1-6
烷基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，c
1-6
烷氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，c
2-6
烷基羰基，氨基，c
1-6
烷基氨基和二(c
1-6
)烷基-氨基。
[0167]r5a
上可选取代基的所选实例包括c
1-6
烷基和卤素。
[0168]r5a
上具体取代基的典型实例包括甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基。
[0169]r5a
上具体取代基的所选实例包括甲基和氯。
[0170]r5a
的所选值包括环丁基，环戊基，二环[1.1.1]戊烷基，苯基，氯苯基，二氢苯并呋喃基和甲基吡咯基。
[0171]
适宜地，r
5b
代表氢，甲基或乙基。
[0172]
在第一实施方式中，r
5b
代表氢。在第二实施方式中，r
5b
代表c
1-6
烷基，特别是甲基或乙基。
[0173]
另选地，r
5a
和r
5b
在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以代表c
3-7
环烷基，c
4-9
二环烷基或c
3-7
杂环烷基，所述基团中任意种可以是未经取代的，或被一个或多个取代基、一般是一个或两个取代基取代。
[0174]
在第一实施方式中，r
5a
和r
5b
在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以适宜地代表任选经取代的c
3-7
环烷基。实例包括环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基，四氢萘基，环庚烷基，苯并环庚烯基，环辛烷基和环壬烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0175]
在第二实施方式中，r
5a
和r
5b
在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以适宜地代表任选经取代的c
4-9
二环烷基。实例包括二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]庚烷基和二环[3.2.1]辛烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0176]
在第三实施方式中，r
5a
和r
5b
在与它们均附着至的碳原子一起的情况下可以适宜地代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。实例包括四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中任一可以任选由一个或多个取代基取代。
[0177]
所述基团上可选取代基的典型实例包括c
1-6
烷基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，c
1-6
烷氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，c
2-6
烷基羰基，氨基，c
1-6
烷基氨基和二(c
1-6
)烷基氨基。
[0178]
所述基团上可选取代基的所选实例包括c
1-6
烷基，卤素，三氟甲基，三氟乙基，苯基和c
1-6
烷氧基。
[0179]
所述基团上具体取代基的典型实例包括甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟乙基，苯基，羟基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基。
[0180]
所述基团上具体取代基的所选实例包括甲基，氯，三氟甲基，三氟乙基，苯基和甲氧基。
[0181]r5a
和r
5b
的所选值在与它们均附着至的碳原子一起的情况下包括甲基环丁基，二甲基环丁基，苯基环丁基，苯并环丁烯基，甲基苯并环丁烯基，氯苯并环丁烯基，甲氧基-苯并环丁烯基，环戊基，甲基环戊基，茚满基，氯茚满基，环己基，甲基环己基，二甲基环己基，三氟甲基环己基，四氢-萘基，环庚烷基，苯并环庚烯基，环辛烷基，环壬烷基，二环[3.1.0]己基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[3.2.1]辛烷基，四甲基-四氢吡喃基和三氟乙基哌啶基。
[0182]
一般地，r6代表-or
6a
或-nr
6ar6b
；或r6代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基-(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0183]
适宜地，r6代表-or
6a
；或r6代表c
1-6
烷基，芳基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0184]
更适宜地，r6代表c
1-6
烷基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0185]
适当地，r6代表-or
6a
；或r6代表杂芳基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0186]
在第一实施方式中，r6代表任选经取代的c
1-6
烷基。在第二实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-9
环烷基。在第三实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基。在第四实施方式中，r6代表任选经取代的芳基。在第五实施方式中，r6代表任选经取代的芳基(c
1-6
)烷基。在第六实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在第七实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基。在第八实施方式中，r6代表任选经取代的杂芳基。在第九实施方式中，r6代表任选经取代的杂芳基(c
1-6
)烷基。在第十实施方式中，r6代表-or
6a
。在第十一实施方式中，r6代表-nr
6ar6b
。
[0187]
r6的典型值包括-or
6a
或-nr
6ar6b
；和甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，环丙基，环丁基，环己基，环己基甲基，苯基，苄基，苯基乙基，吡唑基，异噁唑基，咪唑基，噁二唑基，三唑基，吡啶基，三唑基甲基，苯并三唑基甲基或吡啶基甲基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。额外值包括呋喃基和噻唑基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0188]
r6的示例性值包括-or
6a
；和甲基，苯基，吡唑基，异噁唑基，咪唑基，噁二唑基或三唑基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0189]
r6的所选含义包括2-甲基丙基，呋喃基，吡唑基和噻唑基，所述基团中任一个可以
任选由一个或多个取代基取代。
[0190]
r6的适宜值包括吡唑基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0191]r6c
上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基-羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基，二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基和二-(c
1-6
)烷基亚砜亚胺基。
[0192]
r6上的可选取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素和c
1-6
烷基。
[0193]
在r6上的可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自c
1-6
烷基。
[0194]
r6上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基-氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，乙酰氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基-氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基和二甲基亚砜亚胺基。
[0195]
r6上具体取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氯，甲基和乙基。
[0196]
在r6上的特定取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自乙基。
[0197]
r6的具体值的示例性实例包括甲基，二氟甲基，甲磺酰基甲基，氨基甲基，甲基氨基甲基，二氟乙基，羧乙基，二氟丙基，2-甲基丙基，丁基，氰基环丙基，甲基环丙基，乙基-环丙基，二甲基环丙基，三氟甲基环丙基，苯基环丙基，氟苯基环丙基，羟基环丙基，氨基环丙基，环丁基，三氟甲基环丁基，环己基，环己基甲基，苯基，氟苯基，氯-苯基，氰基苯基，甲基苯基，羟基苯基，甲磺酰基苯基，二甲基-亚砜亚胺基苯基，苄基，氟苄基，二氟苄基，氯苄基，(氯)(氟)-苄基，二氯苄基，(氯)(二氟)苄基，溴苄基，氰基苄基，甲基-苄基，二甲基苄基，三氟甲基苄基，苯基苄基，羟基苄基，羟基甲基苄基，苯甲酰基，甲氧基苄基，二甲氧基苄基，三氟甲氧基-苄基，甲磺酰基苄基，氨基甲基苄基，氨基乙基苄基，二甲基氨基-苄基，吡咯烷基苄基，(二甲基)(吡咯烷基)苄基，吗啉基苄基，(二甲基)(吗啉基)苄基，哌嗪基苄基，乙酰氨基乙基苄基，苯基乙基，氯苯基乙基，甲基吡唑基，乙基吡唑基，(甲基)(四氢吡喃基)吡唑基，甲基异噁唑基，乙基异噁唑基，甲基咪唑基，二甲基咪唑基，甲基-噁二唑基，乙基噁二唑基，甲基三唑基，乙基三唑基，吡啶基，三唑基甲基，苯并三唑基甲基，吡啶基甲基和氨基吡啶基甲基。额外的实例包括二甲基呋喃基，二甲基吡唑基和氯噻唑基。
[0198]
r6的具体值的所选实例包括2-甲基丙基，二甲基-呋喃基，乙基吡唑基，二甲基吡唑基和氯噻唑基。
[0199]
r6的具体值的典型实例包括乙基吡唑基。
[0200]
一般地，r
6a
代表c
1-6
烷基。
[0201]
在第一实施方式中，r
6a
代表c
1-6
烷基。在第二实施方式中，r
6a
代表任选经取代的c
3-9
环烷基。
[0202]
一般地，r
6a
代表c
1-6
烷基；或r
6a
代表环丁基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0203]r6a
上的可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟-甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基。
[0204]r6a
上的可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素。
[0205]r6a
上的特定取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基-氨基磺酰基。
[0206]r6a
上的特定取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟。
[0207]r6a
的特定值的示例性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基和二氟环丁基。
[0208]r6a
的特定值的适宜实例包括叔丁基和二氟环丁基。
[0209]
一般地，r
6a
代表叔丁基。
[0210]
一般地，r
6b
代表氢或甲基。
[0211]
在第一实施方式中，r
6b
代表氢。在第二实施方式中，r
6b
代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0212]
一般地，r
6c
代表氢或甲基。
[0213]
在第一实施方式中，r
6c
代表氢。在第二实施方式中，r
6c
代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0214]
在第一实施方式中，r7代表芳基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。在第二实施方式中，r7代表杂芳基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。在第三实施方式中，r7代表螺[(c
3-7
)杂环烷基][杂芳基]，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0215]
r7的典型值包括苯基，吡唑并[1,5-a]吡嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，咪唑并[1,2-c]嘧啶基，嘌呤基，吡啶基，哒嗪基，噌啉基，嘧啶基，吡嗪基和螺[四氢-吡喃基][吲哚]，所述基团中任何一个可以任选由一个或多个取代基取代。额外值包括异噁唑并[4,5-b]吡啶基和噁二唑基。
[0216]
r7的所选值包括异噁唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[1,2-c]嘧啶基，噁二唑基，吡啶基，哒嗪基和吡嗪基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0217]
r7的适宜值包括咪唑并[1,2-c]嘧啶基和哒嗪基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0218]
r7上可选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，二氟甲基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基。额外的实例包括四氢吡喃基。
[0219]
r7上可选取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自c
1-6
烷基，二氟甲基和四氢吡喃基。
[0220]
r7上的可选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自二氟甲基。
[0221]
r7上具体取代基的典型实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，二氟甲基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，异丙氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，乙酰氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基-氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。额外的实例包括四氢吡喃基。
[0222]
r7上的具体取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基，异丙基，二氟甲基和四氢吡喃基。
[0223]
在r7上的特定取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，其独立地选自二氟甲基。
[0224]
r7的示例性值包括苯基，吡唑并[1,5-a]吡嗪基，苯并噁唑基，氟苯并噁唑基，甲基苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，氟-苯并咪唑基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，咪唑并[1,2-c]嘧啶基，嘌呤基，吡啶基，氰基吡啶基，甲基吡啶基，甲氧基吡啶基，哒嗪基，氯哒嗪基，氰基哒嗪基，甲基哒嗪基，乙基哒嗪基，异丙基哒嗪基，二氟-甲基哒嗪基，三氟甲基哒嗪基，甲氧基哒嗪基，异丙氧基-哒嗪基，二氟甲氧基哒嗪基，二甲基氨基哒嗪基，噌啉基，嘧啶基，吡嗪基，甲基吡嗪基和螺[四氢吡喃基][氧代吲哚]。额外值包括异噁唑并[4,5-b]吡啶基，甲基噁二唑基，异丙基-噁二唑基，四氢吡喃基噁二唑基和二氟甲基吡啶基。
[0225]
r7的有利值包括异噁唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[1,2-c]-嘧啶基，甲基噁二唑基，异丙基噁二唑基，四氢吡喃基噁二唑基，吡啶基，二氟甲基吡啶基，二氟甲基哒嗪基和吡嗪基。
[0226]
r7的代表性值包括咪唑并[1,2-c]嘧啶基和二氟-甲基哒嗪基。
[0227]
在ra、rb、rc、rd或re上或在杂环部分-nrbrc上的适宜取代基的典型实例包括卤素，c
1-6
烷基，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷氧基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氨基(c
1-6
)烷基，氰基，三氟甲基，氧代，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，c
2-6
烷基羰氧基，氨基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，苯基氨基，吡啶基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基和二(c
1-6
)烷基氨基羰基。
[0228]
在ra、rb、rc、rd或re上或在杂环部分-nrbrc上的特定取代基的典型实例包括氟，氯，
溴，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，甲硫基，乙硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，氨基甲基，氰基，三氟甲基，氧代，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，乙酰氧基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，苯基氨基，吡啶基氨基，乙酰氨基，叔丁氧基羰基氨基，乙酰氨基甲基，甲基磺酰基氨基，氨基羰基，甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
[0229]
通常，ra代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0230]
适当地，ra代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，芳基，c
3-7
杂环烷基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0231]
适宜地，ra代表c
1-6
烷基，芳基(c
1-6
)烷基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0232]
ra的示例性值包括甲基，乙基，环丙基，苯基，苄基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，哌啶基，吡啶基，哒嗪基和异吲哚基丙基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0233]
ra的代表性值包括甲基，环戊基，苯基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，哌啶基，吡啶基和哒嗪基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0234]
ra的所选值包括甲基，乙基，苄基和异吲哚基丙基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0235]
在ra上的适宜取代基的所选实例包括c
1-6
烷氧基，氧代和c
1-6
烷基磺酰基。
[0236]
在ra上的特定取代基的所选实例包括甲氧基，氧代和甲基-磺酰基。
[0237]
在一种实施方式中，ra代表任选经取代的c
1-6
烷基。在该实施方式的一个方面中，ra理想地代表未经取代的c
1-6
烷基，特别是甲基。在该实施方式的又一方面中，ra理想地代表取代的c
1-6
烷基，例如甲氧基乙基。在又一实施方式中，ra代表任选经取代的芳基。在该实施方式的一个方面中，ra代表未经取代的芳基，特别是苯基。在该实施方式的又一方面中，ra代表一取代的芳基，特别是甲基苯基。在又一实施方式中，ra代表任选经取代的芳基(c
1-6
)烷基，理想地未经取代的芳基(c
1-6
)烷基，特别是苄基。在又一实施方式中，ra代表任选经取代的杂芳基。在进一步的实施方式中，ra代表任选经取代的杂芳基(c
1-6
)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。在进一步的实施方式中，ra代表任选经取代的c
3-9
环烷基，例如环戊基。在进一步的实施方式中，ra代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。
[0238]
ra的具体值包括甲基，甲氧基乙基，环戊基，苯基，苄基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，甲磺酰基哌啶基，二氧代异吲哚基丙基，吡啶基和哒嗪基。
[0239]
在特别的方面，rb代表氢或三氟甲基；或c
1-6
烷基，c
3-7
环烷基，c
3-7
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0240]
rb的所选值包括氢；或c
1-6
烷基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基或c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0241]
rb的典型值包括氢和c
1-6
烷基。
[0242]
示例性地，rb代表氢或三氟甲基；或甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-甲基丙基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基
甲基，环己基甲基，苯基，苄基，苯基乙基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，吗啉基，氮杂环丁烷基甲基，四氢呋喃基甲基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，噻唑烷基甲基，咪唑烷基乙基，哌啶基甲基，哌啶基乙基，四氢喹啉基甲基，哌嗪基丙基，吗啉基甲基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，吡啶基，吲哚基甲基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，苯并咪唑基甲基，三唑基甲基，吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0243]
rb的代表性值包括氢；或甲基，乙基，正丙基，苄基，吡咯烷基或吗啉基丙基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0244]
在rb上的适宜取代基的所选实例包括c
1-6
烷氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，羟基，氰基，c
2-6
烷氧羰基，二-(c
1-6
)烷基氨基和c
2-6
烷氧羰基氨基。
[0245]
在rb上的特定取代基的所选实例包括甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，羟基，氰基，叔丁氧基羰基，二甲基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
[0246]
rb的特定值包括氢，甲基，甲氧基乙基，甲硫基乙基，甲基亚磺酰基乙基，甲基磺酰基乙基，羟基乙基，氰基乙基，二甲基氨基-乙基，叔丁氧基羰基氨基乙基，二羟基丙基，苄基，吡咯烷基，叔丁氧基羰基吡咯烷基和吗啉基丙基。
[0247]
在一种实施方式中，rb代表氢。在又一实施方式中，rb代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0248]
rc的所选值包括氢；或c
1-6
烷基，c
3-7
环烷基或c
3-7
杂环烷基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0249]
有利地，rc代表c
3-7
杂环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0250]
在特别的方面，rc代表氢，c
1-6
烷基或c
3-7
环烷基。
[0251]
rc的代表性值包括氢；或甲基，环丁基，环戊基，环己基，四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0252]
rc的所选值包括四氢吡喃基和哌啶基，所述基团中任一个可以任选由一个或多个取代基取代。
[0253]
在rc上的适宜取代基的所选实例包括c
1-6
烷基磺酰基，c
2-6
烷基羰基和c
2-6
烷氧羰基。
[0254]
在rc上的特定取代基的所选实例包括甲基磺酰基，乙酰基和叔丁氧基羰基。
[0255]
rc的特定值包括氢，甲基，环丁基，环戊基，环己基，四氢吡喃基，甲磺酰基哌啶基，乙酰基哌啶基和叔丁氧基羰基哌啶基。
[0256]
rc的特别值包括四氢吡喃基和甲磺酰基哌啶基。
[0257]
适宜地，rc代表氢或c
1-6
烷基。在一种实施方式中，rc是氢。在又一实施方式中，rc代表c
1-6
烷基，特别是甲基或乙基，特别甲基。在又一实施方式中，rc代表c
3-7
环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
[0258]
另选地，部分-nrbrc可以适宜地代表氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0259]
在部分-nrbrc上的适宜取代基的所选实例杂环包括c
1-6
烷基，c
1-6
烷基磺酰基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氨基(c
1-6
)烷基，氰基，氧代，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基，c2-6
烷基羰基-氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基-磺酰基氨基和氨基羰基。
[0260]
在部分-nrbrc上的特定取代基的所选实例杂环包括甲基，甲磺酰基，羟基，羟基甲基，氨基甲基，氰基，氧代，乙酰基，羧基，乙氧基羰基，氨基，乙酰氨基，乙酰氨基甲基，叔丁氧基-羰基氨基，甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
[0261]
部分-nrbrc的特定值包括氮杂环丁烷-1-基，羟基氮杂环丁烷-1-基，羟基甲基氮杂环丁烷-1-基，(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基，氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基，氰基氮杂环丁烷-1-基，羧基氮杂环丁烷-1-基，氨基氮杂环丁烷-1-基，氨基羰基氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，氨基甲基吡咯烷-1-基，氧代吡咯烷-1-基，乙酰氨基甲基吡咯烷-1-基，叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基，氧代-噁唑烷-3-基，羟基异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，氧代噻唑烷-3-基，二氧代-异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，羟基哌啶-1-基，羟基甲基哌啶-1-基，氨基哌啶-1-基，乙酰氨基哌啶-1-基，叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基，甲基磺酰基氨基哌啶-1-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，甲基哌嗪-1-基，甲基磺酰基哌嗪-1-基，氧代哌嗪-1-基，乙酰基哌嗪-1-基，乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
[0262]
适宜地，rd代表氢；或c
1-6
烷基，芳基或杂芳基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0263]
rd适宜值的所选实例包括氢，甲基，乙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，苯基，噻唑烷基，噻吩基，咪唑基和噻唑基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0264]
在rd上的适宜取代基的所选实例包括卤素，c
1-6
烷基，c
1-6
烷氧基，氧代，c
2-6
烷基羰氧基和二(c
1-6
)烷基氨基。
[0265]
在rd上的特定取代基的所选实例包括氟，甲基，甲氧基，氧代，乙酰氧基和二甲基氨基。
[0266]
在一种实施方式中，rd代表氢。在又一实施方式中，rd代表任选经取代的c
1-6
烷基。在该实施方式的一个方面中，rd理想地代表未经取代的c
1-6
烷基，例如甲基，乙基，异丙基，2-甲基丙基或叔丁基，特别是甲基。在该实施方式的又一方面中，rd理想地代表取代的c
1-6
烷基，例如取代的甲基或取代的乙基，包括乙酰氧基甲基，二甲基氨基甲基和三氟乙基。在又一实施方式中，rd代表任选经取代的芳基。在该实施方式的一个方面中，rd代表未经取代的芳基，特别是苯基。在该实施方式的又一方面中，rd代表一取代的芳基，特别是甲基苯基。在该实施方式的又一方面中，rd代表二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在又一实施方式中，rd代表任选经取代的杂芳基，例如噻吩基，氯噻吩基，甲基噻吩基，甲基咪唑基或噻唑基。在又一实施方式中，rd代表任选经取代的c
3-7
环烷基，例如环丙基或环丁基。在又一实施方式中，rd代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代-噻唑烷基。
[0267]
rd特定值的所选实例包括氢，甲基，乙酰氧基-甲基，二甲基氨基甲基，乙基，三氟乙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，苯基，二甲氧基苯基，噻唑烷基，氧代噻唑烷基，噻吩基，氯噻吩基，甲基噻吩基，甲基咪唑基和噻唑基。
[0268]
适宜地，re代表c
1-6
烷基或芳基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0269]
在re上的适宜取代基的所选实例包括c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0270]
在一种实施方式中，re代表任选经取代的c
1-6
烷基，理想地未经取代的c
1-6
烷基，例如甲基或丙基，特别是甲基。在又一实施方式中，re代表任选经取代的芳基。在该实施方式的一个方面中，re代表未经取代的芳基，特别是苯基。在该实施方式的又一方面中，re代表一取代的芳基，特别是甲基苯基。在又一实施方式中，re代表任选经取代的杂芳基。
[0271]
re的所选值包括甲基，丙基和甲基苯基。
[0272]
本发明化合物的第一子类由式(iia)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0273][0274]
其中d，e，r2，r5和r6如前文所定义。
[0275]
本发明化合物的第二子类由式(iib)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0276][0277]
其中d，e，r2，r5和r7如前文所定义。
[0278]
按照本发明的具体新化合物包括其制备描述于所附实施例的每个化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0279]
本发明化合物在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
[0280]
本发明化合物用于治疗和/或预防由促炎性il-17细胞因子介导的或与促炎性il-17细胞因子的增加水平有关的病理学障碍。一般来说，病理学病症选自感染(病毒、细菌、真菌和寄生物)，与感染有关的内毒素休克，关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，全身发作性幼年特发性关节炎(jia)，系统性红斑狼疮(sle)，哮喘，慢性阻塞性气道病(coad)，慢性阻塞性肺病(copd)，急性肺损伤，盆腔炎性疾病，阿尔茨海默病，克罗恩病，炎性肠病，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，castleman病，强直性脊柱炎和其它脊椎关节病，皮肤肌炎，心肌炎，葡萄膜炎，突眼，自身免疫性甲状腺炎，佩罗尼氏病，腹腔病，胆囊病，潜毛性疾病，腹膜炎，牛皮癣，特应性皮炎，血管炎，手术粘连，卒中，自身免疫糖尿病，i型糖尿病，莱姆关节炎，脑膜脑炎，免疫介导的中枢和周围神经系统炎性病症比如多发性硬化和格-巴二氏综
合征，其它自身免疫障碍，胰腺炎，创伤(手术)，移植物抗宿主病，移植排斥，纤维化障碍包括肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，硬皮病或系统性硬化症，癌症(实体肿瘤比如黑色素瘤，肝胚细胞瘤，肉瘤，鳞状细胞癌，移行细胞癌，卵巢癌和血液学恶性和尤其是急性髓性白血病，慢性髓性白血病，慢性淋巴性白血病，胃癌和结肠癌)，心脏病包括缺血疾病比如心肌梗死以及动脉粥样硬化，血管内凝血，骨吸收，骨质疏松症，牙周炎，胃酸过少和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。
[0281]
wo 2009/089036揭示可以给予il-17活性的调节剂来抑制眼炎性病症、尤其是眼表炎性病症包括干眼综合征(des)或降低其严重性。因而，本发明化合物用于治疗和/或预防il-17-介导的眼炎性障碍，尤其是il-17-介导的眼表炎性障碍包括干眼综合征。眼表炎性病症包括干眼综合征，穿透角膜移植术，角膜移植，层间或部分厚度移植，选择性内皮移植，角膜新血管形成，人工角膜手术，角膜眼表炎性病况，结膜瘢痕形成障碍，眼自身免疫病况，类天疱疮综合征，史-约综合征，眼变态反应，严重变应性(特应性)眼病，结膜炎和微生物性角膜炎。具体类别的干眼综合征包括干燥性角结膜炎(kcs)，斯耶格伦氏综合征，斯耶格伦氏综合征相关性干燥性角结膜炎，非斯耶格伦氏综合征相关性干燥性角结膜炎，干性角膜炎，干燥综合征，干眼症，泪膜障碍，减少的眼泪产生，水液性泪液不足(atd)，睑板腺功能障碍和蒸发损失。
[0282]
示例性地，本发明化合物可以用于治疗和/或预防选自下述的病理学障碍：关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，全身发作性幼年特发性关节炎(jia)，系统性红斑狼疮(sle)，哮喘，慢性阻塞性呼吸道病，慢性阻塞性肺病，特应性皮炎，硬皮病，系统性硬化症，肺纤维化，炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)，强直性脊柱炎和其它脊椎关节病，癌症和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。
[0283]
适宜地，本发明化合物用于治疗和/或预防牛皮癣，牛皮癣性关节炎或强直性脊柱炎。
[0284]
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0285]
根据本发明的药物组合物可以呈适于口服，颊，肠胃外，鼻，局部，眼或直肠给药的形式，或适于吸入或吹入法给药的形式。
[0286]
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂比如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法包覆。口服给药的液体制剂可以呈例如溶液、糖浆剂或悬浮液形式，或者它们可以作为在使用前用水或其它适宜媒介物构造的干燥产品存在。所述液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂比如助悬剂，乳化剂，非水媒介物或防腐剂来制备。制剂还可以酌情含有缓冲剂盐，调味剂，着色剂或甜味剂。
[0287]
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的控释。
[0288]
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0289]
可以将本发明化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的配制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多剂量容器例如玻璃小瓶
中。用于注射的组合物可以呈比如油性或水性媒介物中的悬浮液，溶液或乳液形式，并且可以含有配制用试剂比如助悬剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂。另选地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用前用适宜媒介物例如无菌无热原水构造。
[0290]
除了上述的制剂以外，还可以将本发明化合物配制为贮库制剂。所述长效配制剂可以通过植入或通过肌内注射给予。
[0291]
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
[0292]
如果希望，组合物可以呈包装或分配装置，其可以含有含活性成分的一种或多种单元剂型。包装或分配装置可以伴随给药指导。
[0293]
对于局部施用，本发明化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特别的载体包括例如矿物油，液体石油，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯，乳化蜡和水。备择地，本发明化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特别的载体包括例如矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，苯甲醇，2-辛基十二烷醇和水。
[0294]
对于眼施用，本发明化合物可以方便地配制为在等渗的、调过ph的无菌盐水中的微粉化混悬液，用或不用防腐剂比如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。备择地，对于眼施用，可以将本发明化合物配制在软膏剂比如矿脂中。
[0295]
对于直肠施用，本发明化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。所述物质包括例如可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
[0296]
预防或治疗特定病症所需要的本发明化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
[0297]
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子)一起共同施用。
[0298]
上述式(ia)化合物可以通过两步程序制备，所述程序包括：(i)将式r
6-cho化合物与式(iii)化合物反应：
[0299][0300]
其中a，b，d，e，r0，r5和r6如前文所定义；和(ii)用还原剂处理由此获得的物质。
[0301]
步骤(i)在环境温度在乙酸存在下在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃中方便地实现。
[0302]
适宜地，步骤(ii)中所用的还原剂包含氰基硼氢化物盐。典型的氰基硼氢化物盐包括大孔聚合物负载的氰基硼氢化物(mp-bh3cn)，在该情况下反应在环境温度在适宜的溶剂例如c
1-4
烷醇比如乙醇中方便地进行。
[0303]
上述式(ib)化合物可以通过包括下述的过程制备：将如前文所定义的式(iii)化合物与式l
1-s(o)2r6化合物反应，其中r6如前文所定义，和l1代表适宜的离去基团。
[0304]
离去基团l1适宜地是卤素原子，例如氯。
[0305]
反应在环境温度在吡啶存在下方便地进行。另选地，反应可以在环境温度在碱例如有机胺比如n,n-二异丙基乙胺存在下，在适宜的溶剂例如氯化的溶剂比如二氯甲烷中进行。
[0306]
上述式(ic)化合物可以通过包括下述的过程制备：将如前文所定义的式(iii)化合物与式l
2-r7化合物反应，其中r7如前文所定义，和l2代表适宜的离去基团。
[0307]
离去基团l2适宜地是卤素原子，例如氯或溴。
[0308]
反应在碱存在下方便地进行。适宜的碱包括有机胺，例如三烷基胺比如n,n-二异丙基乙胺。反应一般在升高的温度在适宜溶剂例如环醚比如1,4-二噁烷或者环状酰胺比如1-甲基-2-吡咯烷酮或者有机亚砜比如二甲亚砜中进行。
[0309]
另选地，反应可以在过渡金属催化剂存在下进行。该程序中有用的适宜的过渡金属催化剂包括下述：
[0310]
·
[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)甲磺酸盐(tbubrettphos pd g3)
[0311]
·
[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基-1,1
′‑
联苯)-2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]钯(ii)甲磺酸盐(brettphos pd g3)，一般与2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基-1,1
′‑
联苯(brettphos)组合；
[0312]
·
二{[2-(二金刚烷基膦基)-3-甲氧基-2,4,6-三异丙基-3-(2,3,5,6-四氟-4-丁基苯基)-1,1-联苯]钯(0)}1,5-环辛二烯(alphos钯复合物)；
[0313]
·
{[2
′
,6
′‑
二(二甲基氨基)-2-(叔丁基)(苯基)膦基-1,1
′‑
联苯]-2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)}钯(ii)甲磺酸盐[(tbu)phcphos pd g3]；
[0314]
·
{[2
′
,6
′‑
二(二甲基氨基)-2-(叔丁基)(苯基)膦基-1,1
′‑
联苯]-2-(2
′‑
甲基氨基-1,1
′‑
联苯)}钯(ii)甲磺酸盐[(tbu)phcphos pd g4]；和
[0315]
·
碘化铜(i)，一般与磷酸钾组合。
[0316]
反应在升高的温度在碱存在下方便地进行。适宜的碱包括下述：
[0317]
·
叔丁醇盐比如叔丁醇钾或叔丁醇钠；
[0318]
·
二(三甲基甲硅烷基)氨基锂；和
[0319]
·
1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(dbu)。
[0320]
此外，反应在适宜的溶剂或溶剂混合物中方便地进行。一种或多种溶剂可以适宜地选自环醚比如1,4-二噁烷或四氢呋喃；二烷基醚比如叔丁基甲基醚；c
1-6
烷醇比如n-丁醇；低级烷二醇比如乙二醇；和亚砜溶剂比如二甲亚砜。
[0321]
在具体程序中，其中r7代表5-取代的1,2,4-噁二唑-3-基部分的上述式(ic)化合
物可以通过三步过程制备，所述过程包括下述步骤：
[0322]
(i)将如前文所定义的式(iii)化合物与溴化氰反应；
[0323]
(ii)将所得物质与氯化羟基铵反应；和
[0324]
(iii)将由此获得的物质与适当的羧酰氯衍生物反应。
[0325]
步骤(i)在碱例如碱金属碳酸氢盐比如碳酸氢钠存在下方便地进行。
[0326]
步骤(ii)在升高的温度在碱例如碱金属碳酸盐比如碳酸钠存在下方便地进行。
[0327]
步骤(iii)在吡啶存在下方便地实现。
[0328]
其中r0代表氢的上述式(iii)中间体可以通过三步程序制备，所述程序包括下述步骤：
[0329]
(i)将式(iv)化合物与式(v)化合物反应：
[0330][0331]
其中a、b、d、e和r5如前文所定义，和r
p
代表n-保护基团；
[0332]
(ii)环化所得物质；和
[0333]
(iii)除去n-保护基团r
p
。
[0334]
n-保护基团r
p
将适宜地是叔丁氧羰基(boc)。另选地，n-保护基团r
p
可以是苄氧基羰基。
[0335]
步骤(i)在偶联剂和碱存在下方便地实现。适宜的偶联剂包括1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)；和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物。适宜的碱包括有机胺，例如三烷基胺比如n,n-二异丙基乙胺。反应在环境温度或升高的温度在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃，或偶极非质子溶剂比如n,n-二甲基甲酰胺，或氯化的溶剂比如二氯甲烷中方便地进行。
[0336]
环化步骤(ii)通过在适宜的介质例如乙酸中加热方便地进行。
[0337]
在n-保护基团r
p
是boc的情况下，其在步骤(iii)中的除去可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理而方便地引起。
[0338]
在n-保护基团r
p
是苄氧基羰基的情况下，其在步骤(iii)中的除去可以通过催化氢化方便地进行，一般用氢气或甲酸铵在氢化催化剂例如钯/炭或氢氧化钯/炭存在下处理。
[0339]
另选地，其中r0代表氢的上文式(iii)中间体可以通过包括下述步骤的程序制备：
[0340]
(i)将式(vi)化合物与式(vii)化合物反应：
[0341][0342]
其中a，b，d，e和r5如前文所定义，和rq代表n-保护基团；提供式(viii)化合物：
[0343][0344]
其中a，b，d，e，r5和rq如前文所定义；和
[0345]
(ii)从化合物(viii)除去叔丁基亚磺酰基基团和n-保护基团rq。
[0346]
n-保护基团rq适宜地是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。
[0347]
步骤(i)适宜地通过用碱例如有机碱比如正丁基锂处理化合物(vi)随后与化合物(vii)反应引起。该反应在适宜溶剂例如环醚比如四氢呋喃中方便地实现。
[0348]
在n-保护基团rq是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基的情况下，步骤(ii)中从化合物(viii)除去叔丁基亚磺酰基基团和n-保护基团rq均可以通过用酸例如无机酸比如盐酸处理实现。
[0349]
在n-保护基团rq是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基的情况下，上述式(vi)中间体可以通过包括下述步骤的程序制备：
[0350]
(i)将如前文所定义的式(iv)化合物与甲酸反应；和
[0351]
(ii)将由此获得的物质与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯反应。
[0352]
步骤(i)在升高的温度方便地进行。
[0353]
步骤(ii)通过用碱例如无机碱比如氢化钠或有机碱比如n,n-二异丙基乙胺处理反应物适宜地进行。
[0354]
上述式(vii)中间体可以制备如下：将式r
5-cho醛衍生物与2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺反应。该反应适宜地在吡啶鎓对-甲苯磺酸盐和硫酸镁存在下引起。反应在环境温度、在适宜溶剂例如氯化溶剂比如二氯甲烷中方便地引起。
[0355]
上述式(id)化合物可以通过包括将式r
7-nh2化合物与式(ix)化合物反应的过程制备：
[0356][0357]
其中a，b，d，e，r0，r5和r7如前文所定义；其条件类似于上文对化合物(iv)与(v)的反应描述的那些。
[0358]
上述式(ix)中间体可以通过两步程序制备，其包括：(i)将如前文所定义的式(iv)化合物与式(x)化合物或其盐例如其锂盐反应：
[0359][0360]
其中r5如前文所定义，和alk1代表c
1-6
烷基例如甲基；其条件类似于上文对化合物(iv)与(v)的反应描述的那些；和(ii)通过用碱处理来皂化所得物质。
[0361]
步骤(ii)的皂化反应将一般地通过用碱处理引起。适宜的碱包括无机氢氧化物，例如碱金属氢氧化物比如氢氧化锂。在上述程序步骤(ii)使用氢氧化锂的情况下，产品可以是式(ix)羧酸的锂盐。
[0362]
步骤(ii)在环境温度在水和适宜的有机溶剂例如c
1-4
烷醇比如乙醇中方便地引起。
[0363]
上述式(ie)化合物可以通过下述过程制备，其包括将如前文所定义的式(iv)化合物与式(xi)化合物反应：
[0364][0365]
其中r5和r7如前文所定义；其反应条件类似上文对化合物(iv)与(v)的反应描述的那些条件。
[0366]
上述式(if)化合物可以通过下述制备，其包括将如前文所定义的式(iv)化合物与式(xii)化合物反应：
[0367][0368]
其中r
5a
，r
5b
和r6如前文所定义。
[0369]
反应将一般在乙酸存在下进行。反应方便地在升高的温度、在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃中进行。
[0370]
上述式(xii)中间体可以制备如下：将式r
5a
c(o)r
5b
化合物与式(xiii)化合物反应：
[0371][0372]
其中r
5a
，r
5b
和r6如前文所定义。
[0373]
反应通过用四氯化钛处理试剂方便地引起；随后用吡啶处理所得物质。
[0374]
在它们不可商购的情况下，式(iv)，(v)，(x)，(xi)和(xiii)原料可以通过类似所附实施例中描述的那些的方法制备，或者通过本领域熟知的标准方法制备。
[0375]
应理解的是，最初得自任何上述过程的任何式(i)化合物可以酌情随后通过本领域已知的技术加工为另一种式(i)化合物。举例来说，包含n-boc部分(其中boc是叔丁氧羰基的缩写)的式(i)化合物可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理来转化为包含n-h部分的相应化合物。
[0376]
包含n-h官能团的式(i)化合物可以被烷基化例如甲基化：用适宜烷基卤例如碘甲烷处理，一般在碱例如无机碳酸盐比如碳酸钠存在下进行。
[0377]
包含n-h官能团的式(i)化合物可以被酰化例如乙酰化：用适宜酰卤例如乙酰氯处理，一般在碱例如有机碱比如n,n-二异丙基乙胺或三乙胺存在下进行。类似地，包含n-h官能团的式(i)化合物可以被酰化例如乙酰化：用适宜酸酐例如乙酸酐处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。
[0378]
类似地，包含n-h官能团的式(i)化合物可以被转化为包含n-s(o)2alk1官能团(其中alk1如前文所定义)的相应化合物：用适当c
1-4
烷基磺酰氯试剂例如甲基磺酰氯处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。
[0379]
类似地，包含n-h官能团的式(i)化合物可以被转化为包含氨基甲酸酯或脲部分的相应化合物：分别用适当氯甲酸酯或氨基甲酰氯试剂处理，一般在碱例如有机碱比如三乙
胺存在下进行。另选地，包含n-h官能团的式(i)化合物可以被转化为包含脲部分的相应化合物：用适当胺取代的(3-甲基咪唑-3-鎓-1-基)甲酮碘化物衍生物处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。另选地，包含n-h官能团的式(i)化合物可以被转化为包含脲部分n-c(o)n(h)alk1(其中alk1如前文所定义)的相应化合物：用适当异氰酸酯衍生物alk
1-n＝c＝o处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。
[0380]
包含n-h官能团的式(i)化合物可以被转化为包含n-c(h)官能团的相应化合物：用适当醛或酮处理，在还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行。
[0381]
包含c
1-4
烷氧羰基部分-co2alk1(其中alk1如前文所定义)的式(i)化合物可以被转化为包含羧酸(-co2h)部分的相应化合物：用碱例如碱金属氢氧化物盐比如氢氧化锂处理。另选地，包含叔丁氧羰基部分的式(i)化合物可以被转化为包含羧酸(-co2h)部分的相应化合物：用三氟乙酸处理。
[0382]
包含羧酸(-co2h)部分的式(i)化合物可以被转化为包含酰胺部分的相应化合物：用适当胺处理，其条件类似于上文对化合物(iv)与(v)的反应步骤(i)描述的那些。
[0383]
包含c
1-4
烷氧羰基部分-co2alk1(其中alk1如前文所定义)的式(i)化合物可以被转化为包含羟基甲基(-ch2oh)部分的相应化合物：用还原剂比如氢化铝锂处理。
[0384]
包含c
1-4
烷基羰氧基部分-oc(o)alk1(其中alk1如前文所定义)例如乙酰氧基的式(i)化合物可以被转化为包含羟基(-oh)部分的相应化合物：用碱例如碱金属氢氧化物盐比如氢氧化钠处理。
[0385]
包含卤素原子例如溴的式(i)化合物可以被转化为包含任选经取代的芳基、杂环烯基或杂芳基部分的相应化合物：用适当取代的芳基、杂环烯基或杂芳基取代硼酸或其与有机二醇例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的环状酯处理。该反应一般在过渡金属催化剂和碱存在下引起。过渡金属催化剂可以是[1,1
′‑
二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)。备择地，过渡金属催化剂可以是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，其可以有利地与2-二环己基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯(xphos)结合使用。适宜地，碱可以是无机碱比如碳酸钠或碳酸钾。
[0386]
包含卤素原子例如溴的式(i)化合物可以经由两步程序被转化为包含任选经取代的芳基或杂芳基部分的相应化合物，其包括：(i)与二(频哪醇基)二硼反应；和(ii)将由此获得的化合物与适当取代的溴芳基或溴杂芳基衍生物反应。步骤(i)在过渡金属催化剂比如[1,1
′‑
二-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)和乙酸钾存在下方便地引起。步骤(ii)在过渡金属催化剂比如[1,1
′‑
二-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)和碱例如无机碱比如碳酸钠或碳酸钾存在下方便地引起。
[0387]
包含氰基(-cn)部分的式(i)化合物可以通过两步过程被转化为包含1-氨基乙基部分的相应化合物，其包括：(i)与甲基氯化镁反应，理想地在异丙醇钛(iv)存在下进行；和(ii)用还原剂比如硼氢化钠处理所得物质。如果步骤(i)中使用了过量的甲基氯化镁，则可以获得包含1-氨基-1-甲基乙基部分的相应化合物。
[0388]
包含部分-s-的式(i)化合物可以被转化为包含部分-s(o)(nh)-的相应化合物：用(二乙酰氧基碘)苯和氨基甲酸铵处理。
[0389]
包含c＝c双键的式(i)化合物可以被转化为包含ch-ch单键的相应化合物：在氢化催化剂例如钯/炭存在下用气态氢处理。
[0390]
包含芳族氮原子的式(i)化合物可以被转化为包含n-氧化物部分的相应化合物：用适宜氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸处理。
[0391]
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是比如制备型hplc；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
[0392]
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(i)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任何合适的拆分对映异构体的常规程序从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(i)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性hplc可以分离式(i)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。备择地，可以如下得到特定对映异构体：执行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构地纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离程序。
[0393]
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基团实现，比如描述于greene's protective groups in organic synthesis,ed.p.g.m.wuts,john wiley&sons,5
th edition,2014的那些。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
[0394]
本发明化合物有效地抑制il-17a结合至il-17ra的能力。在描述如下的il-17fret测试中进行测试的情况下，本发明化合物展示的ic
50
值是10μm或更低，一般是5μm或更低，通常是1μm或更低，典型是500nm或更低，适宜是100nm或更低，理想是50nm或更低，和优选是25nm或更低(技术人员将理解ic
50
值越低表示化合物活性越高)。
[0395]
此外，某些本发明化合物有效地抑制il-17诱导il-6从人真皮成纤维细胞释放。实际上，在描述如下的hdf细胞系测试中测试的情况下，本发明化合物展示的ic
50
值是10μm或更低，一般是5μm或更低，通常是1μm或更低，典型是500nm或更低，适宜是100nm或更低，理想是50nm或更低，和优选是25nm或更低(同上，技术人员将理解ic
50
值越低表示化合物活性越高)。
[0396]
il-17fret测试
[0397]
该测试的意图是试验化合物破坏il-17a和可溶的il-17受体a(il-17ra)之间相互作用的能力。在该测试中测量化合物抑制il-17a结合至il-17ra的能力。
[0398]
il-17aa-tev-人类fc构建体在cho sxe细胞系统中表达并通过蛋白质a色谱法和尺寸排阻纯化。该蛋白质用胺反应性的alexafluor 647染料(thermo fisher#a20006)按照生产商指示标记。
[0399]
可溶的il-17ra(33-317)-hkh-tev-fc在expi hek293细胞系统中表达并通过蛋白质a色谱法和尺寸排阻纯化。fc标签通过tev裂解，产生il-17ra(33-317)-hkh，该蛋白质用胺反应性铽(thermo fisher#pv3581)标记。
[0400]
在测试缓冲剂[dulbecco pbs(sigma#14190-094)，0.05％p20(thermo scientific#28320)，1mg/ml bsa(sigma#a2153-500g)]中制备下述溶液：
[0401]
对于il-17a测试
[0402]
·
il-17a-fc-af647，于5nm
[0403]
·
il-17ra-hkh-tb，于5nm
[0404]
化合物在dmso中系列稀释，随后接受水性稀释而进入384孔稀释板(greiner#781281)，提供25％dmso溶液。
[0405]
将il-17a(10μl)加入黑色低体积测试板(costar#4511)并从含水稀释板转移稀释的化合物(5μl)。允许细胞因子和化合物温育1小时，然后加入il-17ra(10μl)。将板包裹在箔材中，在室温下温育18-20小时并同时温和振摇(《400rpm)，随后在perkin elmer envision读板器(激发：330nm；发射615/645nm)上读数。
[0406]
最终测试浓度是il-17a-af647 2nm和il-17ra-tb 2nm，5％dmso。
[0407]
在il-17fret测试中测试的情况下，所附实施例的化合物全部经实测展示10μm或更佳的ic
50
值。
[0408]
在il-17fret测试中测试的情况下，所附实施例的化合物展示的ic
50
值一般是约0.01nm至约10μm，通常是约0.01nm至约5μm，典型是约0.01nm至约1μm，适宜是约0.01nm至约500nm，适当是约0.01nm至约100nm，理想是约0.01nm至约50nm，和优选是约0.01nm至约25nm。
[0409]
对il-17a诱导的il-6从真皮成纤维细胞细胞系释放的抑制
[0410]
该测试的意图是试验在人原代细胞系统中对il-17蛋白质的中和能力。用il-17单独刺激正常人真皮成纤维细胞(hdf)仅产生很弱的信号，但与某些其它细胞因子比如tnfα组合进行刺激则能观察到在炎性细胞因子即il-6的产生中的增效效果。
[0411]
用il-17a(50pm)和与之组合的tnf-α(25pm)刺激hdf。然后用cisbio的均匀时间分辨fret试剂盒测量所产生的il-6应答。该试剂盒使用两种单克隆抗体，一种标记eu-crypate(供体)和第二种标记d2或xl665(受体)。信号强度与样品中存在的il-6浓度成比例(665/620x104计算比率)。
[0412]
在该测试中测量化合物抑制il-17诱导的il-6从人真皮成纤维细胞释放的能力。
[0413]
hdf细胞(sigma#106-05n)在完全培养基(dmem 10％fcs 2mm l-谷氨酰胺)中培养和保持在组织培养烧瓶中，使用标准技术。在测试的上午用tryple(invitrogen#12605036)从组织培养烧瓶收获细胞。tryple用完全培养基(45ml)中和，细胞于300x g离心3分钟。将细胞再悬浮于完全培养基(5ml)，计数并调节至3.125x104细胞/ml的浓度，随后加至384孔测试板(corning#3701)，40μl每孔。在37℃/5％co2将细胞放置最少3小时，使之贴壁至板。
[0414]
化合物在dmso中系列稀释，随后接受水性稀释而进入384孔稀释板(greiner#781281)，其中将5μl从滴定板转移至45μl完全培养基并混合以提供含有10％dmso的溶液。
[0415]
在完全培养基中制备tnfα和il-17细胞因子的混合物，最终浓度为tnfα25pm/il-17a 50pm，然后将30μl该溶液加至384孔试剂板(greiner#781281)。
[0416]
将10μl从含水稀释板转移至含有30μl稀释的细胞因子的试剂板，提供2.5％dmso溶液。在37℃将化合物与细胞因子混合物温育1小时。在温育之后，将10μl转移至测试板，提供0.5％dmso溶液，然后在37℃/5％co2温育18-20小时。
[0417]
从cisbio il-6 fret试剂盒(cisbio#62il6peb)将铕穴状化合物和alexa 665在重构缓冲剂中稀释并1:1混合，按照试剂盒说明进行。向白色低体积384孔板(greiner#784075)加入fret试剂(10μl)，然后将上清液(10μl)从测试板转移至greiner试剂板。混合物在室温下温育3小时并温和振摇(《400rpm)，随后在synergy neo 2读板器(激发：330nm；发射：615/645nm)上读数。
[0418]
在上述测试中测试的情况下，所附实施例的化合物经实测展示10μm或更佳的ic
50
值。
[0419]
在上述测试中测试时，所附实施例的化合物展示的ic
50
值一般是约0.01nm至约10μm，通常是约0.01nm至约5μm，典型是约0.01nm至约1μm，适宜是约0.01nm至约500nm，适当是约0.01nm至约100nm，理想是约0.01nm至约50nm，和优选是约0.01nm至约25nm。
[0420]
下述实施例举例说明了根据本发明的化合物的制备。
实施例
[0421]
缩写
[0422]
dcm：二氯甲烷
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
[0423]
meoh：甲醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
thf：四氢呋喃
[0424]
dmso：二甲亚砜
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
dipea：n,n-二异丙基乙胺
[0425]
etoac：乙酸乙酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
tfa：三氟乙酸
[0426]
etoh：乙醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
acoh：乙酸
[0427]
nmp：1-甲基-2-吡咯烷酮 dma：n,n-二甲基乙酰胺
[0428]
tbme：叔丁基甲基醚 dbu：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯
[0429]
hatu：1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
[0430]
xphos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
[0431]
brettphos：2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基-1,1
′‑
联苯
[0432]
pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0433]
pd(dppf)cl2.dcm：[1,1
′‑
二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)的二氯甲烷复合物
[0434]
brettphos pd g3：[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基-1,1
′‑
联苯)-2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]钯(ii)甲磺酸盐
[0435]
alphos钯复合物：二{[2-(二金刚烷基膦基)-3-甲氧基-2,4,6-三异丙基-3-(2,3,5,6-四氟-4-丁基苯基)-1,1-联苯]钯(0)}1,5-环辛二烯
[0436]
(tbu)phcphos pd g3：{[2
′
,6
′‑
二(二甲基氨基)-2-(叔丁基)(苯基)膦基-1,1
′‑
联苯]-2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)}钯(ii)甲磺酸盐
[0437]
(tbu)phcphos pd g4：{[2
′
,6
′‑
二(二甲基氨基)-2-(叔丁基)(苯基)膦基-1,1
′‑
联苯]-2-(2
′‑
甲基氨基-1,1
′‑
联苯)}钯(ii)甲磺酸盐
[0438]
h：小时
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
r.t.：室温
[0439]
m：质量
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
rt：保留时间
[0440]
hplc：高效液相色谱
[0441]
lcms：液相色谱法质谱
[0442]
分析条件
[0443]
牵涉空气或水分敏感试剂的全部反应在氮气氛下用干燥溶剂和玻璃仪器进行。
[0444]
hplc-ms在agilent 1200-6120lc-ms系统上进行，其与uv检测(230至400nm和215nm)和质谱检测agilent 6120质谱(es)m/z 120至800联用(除非在下文详述的方法部分另有说明)。
[0445]
方法1
[0446]
x-bridge c18 waters 2.1x20mm，2.5μm柱
[0447]
流动相a：5mm甲酸铵/水 0.1％氨溶液
[0448]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0449]
梯度程序：流速1ml/分
[0450][0451]
方法2
[0452]
x-bridge c18 waters 2.1x30mm，2.5μm柱
[0453]
流动相a：5mm甲酸铵/水 0.1％氨溶液
[0454]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0455]
梯度程序：流速1ml/分
[0456][0457]
方法3
[0458]
固定相：x-bridge c18 waters(2.1x20mm，2.5μm柱)
[0459]
柱温：40℃
[0460]
流动相a：10mm甲酸铵/水 0.1％甲酸
[0461]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％甲酸
[0462]
流速：1ml/分
[0463]
梯度程序：
[0464][0465]
方法4
[0466]
msq1/msq2低ph uplc-met-uhplc-ab-101，7分钟运行。
[0467]
固定相：phenomenex kinetix-xb c18(2.1x100mm，1.7μm柱)
[0468]
柱温：40℃
[0469]
流动相a：水 0.1％甲酸
[0470]
流动相b：乙腈 0.1％甲酸
[0471]
流速：0.6ml/分
[0472]
梯度程序：
[0473][0474]
方法5
[0475]
固定相：phenomenex gemini nx-c18(2x20mm，3μm柱)
[0476]
流动相a：10mm甲酸铵/水 0.1％氨溶液
[0477]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0478]
流速：1ml/分
[0479]
梯度程序：
[0480][0481]
方法6
[0482]
固定相：waters acquity uplc beh c18(2.1x50mm，1.7μm柱)
[0483]
流动相a：10mm甲酸铵/水 0.1％氨溶液
[0484]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0485]
流速：1.5ml/分
[0486]
梯度程序：
[0487][0488]
方法7
[0489]
固定相：waters acquity uplc beh c18(2.1x50mm，1.7μm柱)
[0490]
流动相a：10mm甲酸铵/水 0.1％甲酸
[0491]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％甲酸
[0492]
流速：1.5ml/分
[0493]
梯度程序：
[0494][0495]
方法8
[0496]
固定相：phenomenex gemini nx-c18(2x20mm，3μm柱)
[0497]
流动相a：10mm甲酸铵/水 0.1％氨溶液
[0498]
流动相b：乙腈 5％水 0.1％氨溶液
[0499]
流速：1ml/分
[0500]
梯度程序：
[0501][0502]
方法9
[0503]
固定相：waters acquity h型uplc c18(2.1x50mm，1.8μm柱)(acquity uplc hss t3)
[0504]
流动相a：水/乙腈/甲酸(95:5:750μl/l)
[0505]
流动相b：水/乙腈/甲酸(5:95:500μl/l)
[0506]
流速：0.8ml/分
[0507]
梯度程序：
[0508][0509]
中间体1
[0510]
3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1,2-二胺
[0511]
将4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(5.0g，24.39mmol)，二(频哪醇基)二硼(6.5g，26mmol)和乙酸钾(7.2g，73mmol)的1,4-二噁烷(50ml)溶液用n2脱气10分钟，然后加入pd(dppf)cl2.dcm(1.3g，1.58mmol)。混合物再用n2脱气10分钟，然后反应混合物在105℃加热过夜。冷却反应混合物和过滤通过c塞用etoac洗涤。减压浓缩滤液，然后将残余物在dcm与水之间分配。有机层在na2so4上干燥和减压浓缩，然后通过快速色谱法纯化，用etoac/己烷(0-65％梯度)洗脱，提供标题化合物(3.7g，60％)，是褐色固体。lcms(方法1)：[m h]

m/z 253，rt 1.02分钟。
[0512]
中间体2
[0513]
4-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-2,5-二氢呋喃-3-羧酸甲酯
[0514]
向4-氧代四氢呋喃-3-羧酸甲酯(2.0g，13.18mmol)溶于dcm(28ml)且在n2下冷却至-78℃的溶液加入dipea(15.8mmol)。在n2下搅拌反应混合物，然后加入1m的三氟甲磺酸酐的dcm(14.50mmol)溶液。在-78℃搅拌反应混合物30分钟，然后温热至室温和搅拌4小时。加入饱和nahco3水溶液(30ml)。混合物在室温快速搅拌5分钟，然后过滤。减压浓缩有机层。所得褐色油状物分散于1,4-二噁烷(28ml)，然后加入中间体1(2.69g，10.70mmol)，k2co3(5.54g，40.1mmol)和水(90ml)。混合物通n2。加入pd(dppf)cl2.dcm(10.3g，1.34mmol)，混合物进一步通n2，然后在100℃加热过夜。冷却混合物和减压浓缩，然后残余物在dcm与水之间分配。分离有机层和减压浓缩。粗制残余物通过快速色谱法纯化，用etoac/己烷(0-100％梯度)洗脱，产生标题化合物(1.65g，49％)，是橙色固体。lcms(方法1)：[m h]

m/z 253，rt 0.80分钟。
[0515]
中间体3
[0516]
4-(3,4-二氨基-2-氟苯基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯
[0517]
向中间体2(0.56mmol)的etoh(8ml)溶液加入10％pd/c(130mg)。在氢气氛下搅拌反应混合物3天，然后过滤通过c(1g)，用dcm洗涤。减压浓缩残余物，提供标题化合物(顺式异构体的1:1混合物)(定量)，是褐色固体。lcms(方法1)：[m h]

m/z 255，rt 0.63分钟。
[0518]
中间体4(一般方法1)
[0519]
n-[(s)-(5-溴-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基)(4-甲基环己基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(反式异构体)
[0520]
向反式-(2s)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲基环-己基)乙酸(5g，18.42mmol)的dcm溶液加入4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(3.97g，19.4mmol)，hatu(8.67g，22.1mmol)和dipea(6.4ml，37mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后在dcm与水之间分配。有机层在na2so4上干燥，然后减压浓缩。残余物分散于acoh(40ml)和在回流温度下加热过夜，然后倾倒至饱和nahco3水溶液和在etoac与水之间分配。有机层用盐水洗涤，在na2so4上干燥和减压浓缩。粗制残余物通过快速色谱法纯化，用etoac/己烷(0-50％梯度)洗脱，提供标题化合物(7.04g，87％总共)。lcms(方法1)：[m h]

m/z 442，rt 1.52分钟。
[0521]
中间体5
[0522]
4-{2-[(s)-(叔丁氧羰基氨基)(环戊基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢呋喃-3-羧酸甲酯
[0523]
标题化合物(272mg，41％)制备自中间体3(321mg，1.26mmol)和(2s)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环戊基乙酸(310mg，1.21mmol)，按照一般方法1进行。lcms(方法1)：[m h]

m/z 462，rt 1.20分钟。
[0524]
中间体6(一般方法2)
[0525]
4-{2-[(s)-(叔丁氧羰基氨基)(环戊基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢呋喃-3-羧酸
[0526]
将lioh.h2o(20mg，0.84mmol)的水(0.5ml)溶液加入中间体5(318mg，0.69mmol)的etoh(2ml)溶液。在室温搅拌反应混合物3.5小时，然后减压浓缩，提供标题化合物(309mg，定量)。lcms(方法1)：[m h]

m/z 448，rt 0.89分钟。
[0527]
中间体7(一般方法3)
[0528]
(4-{2-[(s)-氨基(环戊基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢呋喃-3-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0529]
向中间体6(309mg，0.69mmol)，3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(145mg，1.40mmol)和dipea(2.1mmol)的dmf(2ml)溶液加入hatu(0.90mmol)。在室温搅拌反应混合物48小时，然后在dcm与水之间分配。分离有机相和干燥，然后减压浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法(0-100％etoac/己烷)纯化。回收的物质分散于dcm(4ml)，和加入4n hcl/1,4-二噁烷(0.26ml)。搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。残余物溶于meoh(2ml)和洗脱至isolute scx-2柱(5g)上，用meoh(20ml)洗涤。残余物用7m nh3的meoh溶液(20ml)处理，然后减压浓缩，提供标题化合物(234mg，80％)。lcms(方法1)：[m h]

m/z 423，rt 0.93分钟。
[0530]
中间体8
[0531]
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
[0532]
在氮下用冰浴将3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(6.16g，47.54mmol)的dcm(50ml)溶液冷却至0℃，然后加入dipea(18ml，103.52mmol)。搅拌混合物5分钟，然后加入丙烯酰氯(4.2ml，49mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温过夜。加入1m hcl(50ml)，水层用dcm(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、nahco3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后过滤通过分相柱和减压浓缩。残余的橙色固体与庚烷研磨，然后减压干燥，产生标题化合物(5.23g，74.8％)。δh(400mhz，dmso-d6)6.33(dd，j 17.0，10.2hz，1h)，6.17(dd，j 17.0，2.1hz，1h)，5.76(dd，j 10.3，2.1hz，1h)，4.70(t，j 12.5hz，2h)，4.36(t，j 12.7hz，2h)。
[0533]
中间体9
[0534]
n-[(s)-{5-[(e)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
[0535]
在110℃将中间体4(500mg，1.14mmol)，中间体8(175mg，1.19mmol)，乙酸钯(ii)(13mg，0.06mmol)和三-o-甲苯基膦(138mg，0.45mmol)的dipea(2ml)和dmf(2ml)混合物溶液搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，然后通过硅胶色谱法纯化(用0-80％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，提供标题化合物(390mg，67％)，是无色固体。lcms(方法1)：[m h]

m/z 507，rt 1.38分钟。
[0536]
中间体10
[0537]
n-[(s)-{5-[1-苄基-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4-甲基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
[0538]
在室温将中间体9(250mg，0.49mmol)，n-(甲氧基甲基)-1-苯基-n-(三甲基甲硅烷基甲基)甲胺(0.76ml，2.96mmol)和tfa(0.037ml，0.05mmol)的dcm(4ml)溶液搅拌过夜。减压浓缩混合物，残余物然后通过硅胶色谱法纯化(用20-100％etoac/己烷梯度洗脱)，提供标题化合物(225mg，72％)，是黄色沫状物。lcms(方法1)：[m h]

m/z 640，rt 1.51分钟。
[0539]
中间体11
[0540]
(4-{2-[(s)-氨基(4-甲基环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-1-苄基吡咯烷-3-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0541]
将tfa(1ml)加入中间体10(200mg，0.31mmol)的dcm(4ml)溶液。混合物在室温搅拌3小时，然后减压浓缩。残余物借助通过scx柱用7m nh3/meoh纯化，然后减压除去溶剂，提供
标题化合物(160mg，95％)，是无色固体。lcms(方法1)：[m h]

m/z 540，rt 1.10分钟。
[0542]
中间体12
[0543]
(3sr,4rs)-4-(2-{(s)-(叔丁氧羰基氨基)[4-(三氟甲基)环己基]-甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯
[0544]
标题化合物(3.49g，98％)制备自中间体3(1.75g，6.87mmol)和(2s)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-[4-(三氟甲基)环己基]乙酸(2.13g，6.55mmol)，按照一般方法1进行。lcms(方法1)：[m h]

m/z 544，rt 1.37分钟。
[0545]
中间体13
[0546]
(3sr,4rs)-4-(2-{(s)-(叔丁氧羰基氨基)[4-(三氟甲基)环己基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)四氢呋喃-3-羧酸
[0547]
标题化合物(1.97g，定量)制备自中间体12(2.0g，3.68mmol)，按照一般方法2进行。lcms(方法1)：[m h]

m/z 530，rt 0.98分钟。
[0548]
中间体14
[0549]
[(3sr,4rs)-4-(2-{(s)-(氨基)[4-(三氟甲基)环己基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)四氢呋喃-3-基](3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0550]
标题化合物(0.83g，41％)制备自中间体13(1.97g，3.68mmol)，按照一般方法3进行。lcms(方法1)：[m h]

m/z 505，rt 1.16分钟。
[0551]
中间体15
[0552]
(2s)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸
[0553]
在0℃向搅拌的(2s)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙酸盐酸盐(1.61g，6.66mmol)和三乙胺(3.25ml，23.3mmol)的dcm(26.6ml)溶液加入n-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(1.61g，6.33mmol)。反应混合物温热至室温和搅拌4小时，然后用dcm(25ml)稀释和用5％盐酸(50ml)和水(50ml)洗涤。合并有机萃取物，通过分相器和浓缩。与己烷(50ml)研磨，提供标题化合物(1.99g，91％)，是白色固体。δh(300mhz，dmso-d6)12.70(s，1h)，7.09(d，j 8.7hz，1h)，7.43-7.26(m，5h)，5.04(s，2h)，4.00(dd，j 8.7，6.0hz，1h)，2.12-1.55(m，7h)，1.52-1.19(m，2h)。
[0554]
中间体16
[0555]
(2s)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸
[0556]
向搅拌的(2s)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙酸盐酸盐(2.0g，8.71mmol)的dcm(10ml)溶液加入三乙胺(4.3ml，30.5mmol)和n-(叔丁氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(1.72g，7.83mmol)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用dcm(200ml)、5％盐酸(2x100ml)和水(100ml)稀释。合并有机萃取物，通过分相器和浓缩。与己烷(100ml)研磨，提供标题化合物(2.0g，78％)，是白色固体。δh(300mhz，dmso-d6)12.60(s，1h)，7.09(d，j 8.7hz，1h)，3.91(dd，j 8.5，6.2hz，1h)，2.08-1.92(m，2h)，1.92-1.54(m，5h)，1.51-1.16(m，11h)。
[0557]
中间体17
[0558]
溴(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)锌
[0559]
在1小时内将2-溴乙酸叔丁酯(45.0ml，0.31mol)滴加至60℃的活化锌(30.2g，0.46mol)的thf(400ml)浆料。观察到放热。在65℃搅拌反应混合物1小时，然后冷却至室温，过量锌沉淀。转化率推定是100％，所得黄色溶液推定是0.77m的thf溶液。
[0560]
中间体18
[0561]
n,n-二苄基-3-溴-2-氟-6-硝基苯胺
[0562]
向搅拌的1-溴-2,3-二氟-4-硝基苯(23.0g，96.6mmol)和碳酸钾(16.0g，116mmol)的乙腈(250ml)悬浮液加入n-苄基-1-苯基甲胺(20.0ml，106mmol)。悬浮液在80℃搅拌16小时，然后用n-苄基-1-苯基甲胺(2.0ml，10.4mmol)再处理和在80℃搅拌1小时。过滤混合物，然后浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(40.9g，85％)，是橙色固体。δh(400mhz，dmso-d6)7.64(dd，j8.8，6.5hz，1h)，7.54(dd，j 8.8，1.6hz，1h)，7.33-7.18(m，10h)，4.15(s，4h)。lcms(方法3)：[m h]

m/z 415，417，rt 2.25分钟。
[0563]
中间体19
[0564]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]乙酸叔丁酯
[0565]
在氮下向搅拌的中间体18(63.0g，0.15mol)，xphos(4.17g，8.74mmol)和烯丙基(氯)钯二聚体(1.61g，4.37mmol)的thf(400ml)溶液滴加中间体17(0.77m，378ml，0.29mol)。混合物在50℃搅拌45分钟，然后冷却至30℃和用饱和nh4cl水溶液(200ml)猝灭，保持温度为20℃至30℃。经合并的混合物用etoac(200ml)稀释，分相。水相用etoac(50ml)萃取。合并有机级分，在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用dcm/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(65g，94％)，是黄色粉末。δh(400mhz，dmso-d6)7.47(dd，j 8.3，1.1hz，1h)，7.30-7.18(m，11h)，4.11(s，4h)，3.68(d，j 1.3hz，2h)，1.41(s，9h)。lcms(方法3)：[m h]

m/z 451，rt 2.27分钟。
[0566]
中间体20
[0567]
4-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]四氢吡喃-4-羧酸叔丁酯
[0568]
在5℃向搅拌的nah(60％纯度，9.23g，0.23mol)的dma(400ml)溶液分批加入中间体19(40g，88.8mmol)。搅拌混合物10分钟，然后滴加1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷(14ml，0.10mol)。所得混合物在室温搅拌16小时，然后在冰浴中冷却和用饱和nh4cl水溶液猝灭。混合物用tbme(2x300ml)萃取。合并有机级分和用饱和盐水(50ml)洗涤，然后在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(37.6g，67％)，是黄色固体。δh(500mhz，cdcl3)7.36(dd，j 8.7，1.4hz，1h)，7.30-7.17(m，10h)，7.15-7.10(m，1h)，4.21-4.15(m，4h)，3.86-3.76(m，4h)，2.33(d，j 13.5hz，2h)，2.01-1.92(m，2h)，1.44(s，9h)。lcms(方法3)：[m h]

m/z 521，rt 2.26分钟。
[0569]
中间体21
[0570]
4-[4-氨基-3-(二苄基氨基)-2-氟苯基]四氢吡喃-4-羧酸叔丁酯
[0571]
将中间体20(36.9g，65.9mmol)溶于etoh(700ml)和etoac(300ml)，和加入10％pd/c(50％润湿，21.1g，9.89mmol)。在氢气氛下在室温将反应混合物冲洗和激烈搅拌20小时。反应混合物过滤通过c垫，然后用etoh(2x100ml)洗涤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(21.6g，67％)，是米白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)7.28-7.16(m，10h)，6.78(t，j 8.6hz，1h)，6.32(d，j 8.5hz，1h)，5.03(s，2h)，4.11-3.90(m，4h)，3.70-3.49(m，4h)，2.15-2.05(m，2h)，1.86-1.75(m，2h)，1.33(s，9h)。lcms(方法3)：[m h]

m/z 491，rt 2.19分钟。
[0572]
中间体22
[0573]
4-(3,4-二氨基-2-氟苯基)四氢吡喃-4-羧酸叔丁酯
[0574]
将中间体21(21.6g，44.0mmol)溶于etoh(300ml)和加入10％pd/c(50％润湿，9.37g，4.40mmol)。在氢气氛下在室温将反应混合物冲洗和激烈搅拌16小时。反应混合物过滤通过c垫，然后用etoh(2x100ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(12.93g，90％)，是淡粉色粉末。δh(400mhz，dmso-d6)6.38-6.27(m，2h)，4.59(s，4h)，3.71(dt，j 11.5，3.9hz，2h)，3.59-3.48(m，2h)，2.23-2.11(m，2h)，1.92-1.78(m，2h)，1.35(s，9h)。lcms(方法3)：[m-t
bu h]

m/z 255，rt 1.63分钟。
[0575]
中间体23
[0576]
4-(3-氨基-4-{[(2s)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)-乙酰基]氨基}-2-氟苯基)四氢吡喃-4-羧酸叔丁酯
[0577]
在室温将hatu(6.89g，18.1mmol)分批加入搅拌的中间体15(5.19g，15.8mmol)，中间体22(4.93g，15.1mmol)和dipea(5.3ml，30.2mmol)的dcm(50ml)溶液。搅拌反应混合物2小时，然后用水(25ml)洗涤。水层用dcm(15ml)萃取。合并有机层，通过分相器和真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法纯化，用etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(9.5g，91％)，是淡粉色固体。δh(500mhz，dmso-d6)9.49(s，1h)，7.68(d，j 8.1hz，1h)，7.39-7.29(m，5h)，7.07(d，j 8.5hz，1h)，6.57(t，j 8.4hz，1h)，5.05(s，2h)，4.84(s，2h)，4.14(t，j 8.0hz，1h)，3.77-3.69(m，2h)，3.64-3.56(m，2h)，2.20(d，j 13.5hz，2h)，2.10-1.99(m，2h)，1.97-1.67(m，7h)，1.46-1.30(m，11h)。lcms(方法3)：[m h]

m/z 620，rt 2.03分钟。
[0578]
中间体24
[0579]
4-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢吡喃-4-羧酸叔丁酯
[0580]
在75℃将中间体23(17.08g，27.6mmol)在乙酸(170ml)中搅拌4小时，然后将混合物冷却至室温和减压浓缩。所得胶状物在饱和nahco3水溶液(150ml)与etoac(200ml)间分配。分相，水层进一步用etoac(200ml)萃取。合并有机级分，用饱和盐水(50ml)洗涤和减压浓缩。残余物悬浮于1:1etoac:庚烷，过滤和用庚烷洗涤。减压浓缩滤液和通过快速柱色谱法纯化，用etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(13.29g，80％)，是白色粉末。δh(400mhz，dmso-d6)12.79(s，1h)，7.96(d，j 8.3hz，1h)，7.44-7.24(m，5h)，7.23-7.14(m，1h)，5.10-4.97(m，2h)，4.72(t，j 8.2hz，1h)，3.82-3.72(m，2h)，3.61(t，j 10.2hz，2h)，2.32(d，j 12.4hz，2h)，2.16-1.64(m，8h)，1.54-1.42(m，1h)，1.36(s，10h)，1.27-1.21(m，1h)。lcms(方法4)：[m h]

m/z 602.3，rt 3.82分钟。
[0581]
中间体25
[0582]
n-[(s)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)四氢吡喃-4-基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸苄酯
[0583]
将tfa(17.0ml，225mmol)加入中间体24(9.04g，15.0mmol)的dcm(75ml)溶液。在室温搅拌反应混合物16小时，然后减压浓缩。将所得油状物再溶于tbme(75ml)和用水(3x50ml)洗涤。有机层通过分相器和减压浓缩。向所得米白色沫状物，3,3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐(2.34g，18.1mmol)和dipea(15.7ml，90.3mmol)的dcm(75ml)溶液加入hatu(7.08g，18.1mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5小时，然后用饱和nh4cl水溶液(2x75ml)洗涤。经合并的水层用dcm(2x30ml)萃取。合并有机层，通过分相器和减压浓缩。残余物通过快
7.2hz，1h)，1.45-1.39(m，12h)。lcms(方法3)：[m h]

m/z 465，rt 2.32分钟。
[0605]
中间体33
[0606]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
[0607]
将中间体32(7.20g，15.5mmol)在dcm(30ml)和tfa(30ml)中搅拌18小时。减压浓缩反应混合物。所得褐色油状物分散于dcm(100ml)。加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.40g，18.6mmol)，dipea(11ml，61.9mmol)和hatu(7.06g，18.6mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后用水(2x50ml)和盐水(30ml)洗涤，在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-40％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(7.7g，99％)，是橙色油状物。δh(400mhz，dmso-d6)7.52(dd，j 8.5，1.2hz，1h)，7.31-7.13(m，11h)，4.65(q，j 11.8hz，1h)，4.38-4.20(m，2h)，4.17(s，4h)，3.96(q，j 6.9hz，1h)，3.74(q，j 11.4hz，1h)，1.25(d，j 7.0hz，3h)。lcms(方法3)：[m h]

m/z 484.0，rt 2.11分钟。
[0608]
中间体34
[0609]
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
[0610]
将中间体33(7.7g，15.29mmol)溶于etoh(100ml)和加入10％pd/c(50％润湿，1.63g，0.80mmol)。在氢气氛下在室温将反应混合物冲洗和激烈搅拌16小时。反应混合物过滤通过c垫，然后用etoh(2x100ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(3.82g，88％)，是紫色固体。δh(400mhz，dmso-d6)6.36-6.15(m，2h)，4.77-4.59(m，3h)，4.38(s，2h)，4.36-4.13(m，2h)，4.05-3.91(m，1h)，3.76(q，j 6.9hz，1h)，1.22(d，j 7.0hz，3h)。lcms(方法3)：[m h]

m/z 274.0，rt0.93分钟。
[0611]
中间体35
[0612]
n-[(s)-{5-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
[0613]
向中间体34(2.32g，7.90mmol)和中间体16(2.66g，9.06mmol)的dcm(50ml)溶液加入dipea(2.9ml，16.5mmol)，随后hatu(3.44g，9.06mmol)。混合物在室温搅拌45分钟，然后用dcm(50ml)稀释和用水(2x50ml)洗涤。经合并的有机级分在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱。所得粉色固体在乙酸(50ml，0.873mol)中在60℃搅拌9小时。减压浓缩反应混合物。残余物用etoac(100ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(3x50ml)和盐水(30ml)洗涤，然后在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-90％etoac/庚烷梯度洗脱，随后进一步通过快速柱色谱法(kp-nh)纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(3.3g，78％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.95-12.27(m，1h)，7.46-7.17(m，2h)，7.17-6.88(m，1h)，4.89-4.71(m，1h)，4.71-4.49(m，1h)，4.41-3.90(m，4h)，2.14-1.91(m，3h)，1.91-1.63(m，3h)，1.56-1.09(m，15h)。lcms(方法3)：[m h]

m/z531.1，rt 1.86分钟。
[0614]
中间体36
[0615]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
[0616]
将中间体35(3.30g，5.60mmol)在dcm(30ml)和tfa(10ml)中在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。残余物溶于dcm(150ml)和用饱和nahco3水溶液(3x50ml)仔细洗涤。水层用dcm(2x50ml)萃取。经合并的有机层在na2so4上干燥，和减压浓缩，提供标题化合物
(2.6g，97％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)7.27(d，j 8.3hz，1h)，7.11-6.95(m，1h)，4.77(q，j 11.9hz，1h)，4.32(q，j 13.0，12.3hz，1h)，4.21(q，j 12.7hz，1h)，4.10(q，j 6.9hz，1h)，4.07-3.91(m，1h)，3.87(d，j 5.9hz，1h)，2.08-1.91(m，2h)，1.91-1.63(m，4h)，1.57-1.45(m，1h)，1.42-1.21(m，5h)。lcms(方法3)：[m h]

m/z 431.5，rt 0.84分钟。
[0617]
实施例1
[0618][0619]
(4-{2-[(s)-(环戊基){[6-(二氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢呋喃-3-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0620]
向微波瓶加入中间体7(116mg，0.28mmol)，3-氯-6-(二氟甲基)哒嗪(85mg，0.49mmol)，dipea(0.11ml，0.63mmol)和1,4-二噁烷(2ml)，然后在n2下密封和在110℃在微波辐射下加热8小时。以8小时循环重复加热持续3天，然后减压除去溶剂。残余物用快速色谱法纯化，用etoac/己烷(0-100％梯度)洗脱，然后进行制备型hplc，产生标题化合物(3mg，1.9％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)7.53(d，j 9.4hz，1h)，7.32(d，j 8.5hz，1h)，7.22(dd，j 8.4，6.4hz，1h)，7.14(dd，j 9.3，1.1hz，1h)，6.67(td，j 54.9，3.1hz，1h)，5.14(dd，j 9.3，2.5hz，1h)，4.51-4.38(m，3h)，4.23(qd，j 8.0，1.6hz，3h)，4.07-3.98(m，2h)，3.92(td，j 8.0，2.6hz，1h)，3.83(dd，j 19.6，11.3hz，1h)，2.67-2.59(m，1h)，2.07-1.99(m，1h)，1.79-1.50(m，6h)，1.42(q，j 4.3hz，1h)。lcms(方法2)：[m h]

m/z 551，rt 1.56分钟。
[0621]
实施例2
[0622][0623]
(1-苄基-4-{4-氟-2-[(s)-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)(4-甲基环己基)-甲基]-1h-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-3-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0624]
在80℃将中间体11(55mg，0.10mmol)，5-氯咪唑并[1,2-c]-嘧啶(20mg，0.13mmol)和dipea(0.05ml，0.3mmol)的nmp(2ml，20.76mmol)溶液搅拌过夜。在除去溶剂之后，残余物通过硅胶色谱法纯化(用10-20％meoh/etoac梯度洗脱)，产生标题化合物(12mg，18％)，是无色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.73(s，1h)，8.32(s，1h)，8.17(d，j 7.7hz，1h)，7.53(d，j 1.4hz，1h)，7.51-7.47(m，1h)，7.38-7.20(m，6h)，6.61(d，j 6.3hz，1h)，5.31-5.21(m，1h)，4.46-4.02(m，3h)，3.73-3.58(m，2h)，3.30(t，j 7.0hz，1h)，3.14-2.86(m，2h)，2.73-2.63(m，4h)，2.23-2.00(m,4h)，1.94-1.86(m，1h)，1.74-1.59(m，2h)，1.38-1.04(m，3h)，0.98-0.78(m，4h)。lcms(方法2)：[m h]

m/z 657.2，rt 1.19分钟。
[0625]
实施例3
[0626][0627]
n-[(s)-{5-[(3sr,4rs)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)四氢呋喃-3-基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}[4-(三氟甲基)环己基]甲基]-2-乙基-2h-吡唑-3-磺酰胺
[0628]
向中间体14(23mg，0.04mmol)的吡啶(0.5ml)溶液加入1-乙基-1h-吡唑-5-磺酰氯(7.1mg，0.035mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后加入又一等分试样的1-乙基-1h-吡唑-5-磺酰氯(7.1mg，0.035mmol)。在额外2小时之后，减压浓缩反应混合物，残余物然后通过反相hplc纯化，提供标题化合物(5.3mg，22.7％)。lcms(方法2)：[m h]

m/z 663.2，rt 2.44分钟。
[0629]
实施例4
[0630][0631]
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(4-{2-[(s)-(4,4-二氟环己基)(异噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基氨基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢吡喃-4-基)甲酮将中间体26(50.0mg，0.103mmol)，3-氯异噁唑并[4,5-b]吡啶(32.8mg，0.206mmol)和alphos钯复合物(15.0mg，0.00769mmol)加入小瓶，和密封瓶盖。将小瓶置于真空下，然后置于氮下(3次循环)。加入tbme(0.21ml)，随后dbu(0.047ml，0.31mmol)，然后除去氮管线。在60℃搅拌反应混合物18小时，然后在70℃进行额外3天。反应混合物用dcm(10ml)稀释和用水(10ml)洗涤。水层用dcm(2x10ml)萃取。经合并的有机层通过分相器和减压浓缩。残余物通过制备型碱性反相hplc纯化和冻干，提供标题化合物(3.9mg，6％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)8.62(dd，j 4.5，1.2hz，1h)，8.01(dd，j 8.5，1.2hz，1h)，7.61(dd，j 8.5，4.5hz，1h)，7.18(d，j 8.3hz，1h)，6.86(br s，1h)，4.86(t，j 6.4hz，1h)，4.21(br s，2h)，3.81-3.63(m，6h)，2.32-2.20(m，3h)，2.11-1.91(m，4h)，1.88-1.47(m，4h)，1.36-1.18(m，2h)。未报告苯并咪唑和苯胺nh信号。lcms(方法6)：[m h]

m/z 605.4，rt 1.61分钟。
[0632]
实施例5
[0633][0634]
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)[4-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)四氢吡喃-4-基]-甲酮
[0635]
将中间体26(50.0mg，0.103mmol)和alphos钯复合物(15.0mg，0.00769mmol)加入
小瓶，和密封瓶盖。将小瓶置于真空下，然后置于氮下(3次循环)。加入tbme(0.21ml)，随后是3-溴-5-异丙基-1,2,4-噁二唑(41.3mg，0.205mmol)和dbu(0.047ml，0.31mmol)。除去氮管线，在60℃搅拌反应混合物3天。减压浓缩反应混合物，然后通过制备型碱性反相hplc纯化和冻干，提供标题化合物(两种互变异构体的0.8:0.2比率混合物)(7.2mg，12％)，是米白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.94(s，0.2h)，12.68(s，0.8h)，7.55(d，j 8.4hz，0.8h)，7.44(d，j8.6hz，0.2h)，7.32(d，j 8.5hz，0.8h)，7.25-7.18(m，1.2h)，4.57(t，j 8.0hz，1h)，4.24(br s，2h)，3.83-3.62(m，6h)，3.05(hept，j 6.9hz，1h)，2.32-2.23(m，2h)，2.22-2.12(m，1h)，2.11-1.90(m，5h)，1.87-1.68(m，2h)，1.56-1.42(m，2h)，1.35-1.21(m，7h)。lcms(方法6)：[m h]

m/z 597.4，rt 1.72分钟。
[0636]
实施例6
[0637][0638]
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)[4-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)四氢吡喃-4-基]甲酮
[0639]
将中间体26(20.0mg，0.0411mmol)和alphos钯复合物(8.0mg，0.0041mmol)加入小瓶，和密封瓶盖。将小瓶置于真空下，然后置于氮下(3次循环)。加入tbme(0.041ml)，随后是3-溴-5-甲基-1,2,4-噁二唑(7.8mg，0.045mmol)和dbu(0.012ml，0.080mmol)。除去氮管线，在60℃搅拌反应混合物3天。反应混合物用dcm(10ml)稀释和用水(10ml)洗涤。有机层通过分相器和减压浓缩。残余物通过制备型碱性反相hplc纯化和冻干，提供标题化合物(2.0mg，9％)，是白色固体。lcms(方法6)：[m h]

m/z 569.4，rt 1.46分钟。lcms(方法7)：[m h]

m/z 569.4，rt 1.45分钟。
[0640]
实施例7
[0641][0642]
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)[4-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)四氢吡喃-4-基]甲酮
[0643]
将中间体26(20.0mg，0.0411mmol)，2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(7.8mg，0.045mmol)和alphos钯复合物(8.0mg，0.0041mmol)加入小瓶，和密封瓶盖。将小瓶置于真空下，然后置于氮下(3次循环)。加入tbme(0.041ml)，随后是dbu(0.012ml，0.080mmol)。除去氮管线，在60℃搅拌反应混合物3天。反应混合物用dcm(10ml)稀释和用水(10ml)洗涤。有机层通过分相器和减压浓缩。向分开的小瓶加入中间体26(20.0mg，0.0411mmol)，2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(7.8mg，0.045mmol)和(tbu)phcphos pd g4(6.8mg，0.0082mmol)，和密封瓶盖。将小瓶置于真空下，然后置于氮下(3次循环)。加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1m，在thf中，0.082ml，0.082mmol)，除去氮管线和在80℃搅拌反应混合物23.5小时。反应
混合物用dcm(10ml)稀释和用水(10ml)洗涤。有机层通过分相器和减压浓缩。合并来自两个小瓶的粗制残余物和通过制备型碱性反相hplc纯化，冻干，提供标题化合物(2.7mg，6％)，是白色固体。lcms(方法6)：[m h]

m/z 569.3，rt 1.31分钟。lcms(方法7)：[m h]

m/z 569.2，rt 1.32分钟。
[0644]
实施例8
[0645][0646]
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(4-{2-[(s)-(4,4-二氟环己基)(吡啶-2-基氨基)-甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢吡喃-4-基)甲酮
[0647]
将中间体26(52.0mg，0.107mmol)，碘化亚铜(2.0mg，0.011mmol)，三碱式磷酸钾(51mg，0.24mmol)和2-溴吡啶(13μl，0.14mmol)加入小瓶，和密封瓶盖。将小瓶置于真空下，然后置于氮下(3次循环)。加入1-丁醇(0.5ml)和乙二醇(0.1ml)。除去氮管线，在100℃搅拌反应混合物2天。反应混合物用etoac(6ml)稀释和用水(2ml)洗涤。水层用etoac(6ml)再萃取。经合并的有机层进一步用水(2x3ml)和盐水(3ml)洗涤，然后用na2so4干燥，过滤和减压浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法(sio2)纯化，用0-100％etoac/己烷和0-30％meoh/etoac梯度洗脱，随后进行快速柱色谱法(kp-nh)，用0-50％meoh/etoac梯度洗脱，然后冻干，提供标题化合物(两种互变异构体的0.8:0.2比率混合物)(8.0mg，12％)，是粉色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.91(s，0.2h)，12.65(s，0.8h)，7.91(dd，j 5.2，1.8hz，1h)，7.42(d，j 8.6hz，0.2h)，7.37(ddd，j 8.7，7.0，1.9hz，1h)，7.29(d，j 8.4hz，0.8h)，7.24-7.17(m，1h)，7.08(d，j 8.5hz，0.8h)，7.00(d，j 8.6hz，0.2h)，6.72-6.66(m，1h)，6.51-6.45(m，1h)，5.31(t，j 7.9hz，1h)，4.25(br s，2h)，3.82-3.62(m，6h)，2.32-2.22(m，2h)，2.21-1.68(m，8h)，1.62-1.26(m，3h)。lcms(方法6)：[m h]

m/z 564.4，rt 1.62分钟。
[0648]
实施例9
[0649][0650]
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(4-{2-[(s)-(4,4-二氟环己基){[6-(二氟甲基)-哒嗪-3-基]氨基}甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢吡喃-4-基)-甲酮在氮下将tfa(50μl，0.66mmol)加入中间体28(10.0mg，0.0168mmol)的dcm(1ml)溶液。在室温搅拌反应混合物16小时。加入额外的dcm(1ml)，随后tfa(50μl，0.66mmol)。在室温搅拌反应混合物额外6小时，然后用甲苯(3ml)稀释和减压浓缩。加入dcm(1ml)和甲苯(2ml)，将该物质减压浓缩。向粗制残余物和dipea(20μl，0.12mmol)的dcm(0.5ml)溶液加入hatu(9.0mg，0.023mmol)，随后3,3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐(3.0mg，0.023mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后用dcm(5ml)、饱和nahco3水溶液(4ml)和水(2ml)稀释，和再搅拌5分钟。分开各层，水层用dcm(5ml)萃取。经合并的有机层用na2so4干燥，然后过滤和减压浓缩。粗制残余物通过快速柱色
谱法纯化，用50-100％etoac/己烷和0-20％meoh/etoac梯度洗脱，冻干，提供标题化合物(两种互变异构体的0.8:0.2比率混合物)(9.9mg，96％)，是淡橙色固体。δh(400mhz，dmso-d6)13.06(s，0.2h)，12.83(s，0.8h)，7.98(d，j 8.2hz，0.8h)，7.94(d，j 8.3hz，0.2h)，7.59-7.54(m，1h)，7.44(d，j 8.5hz，0.2h)，7.31(d，j 8.6hz，0.8h)，7.26-7.16(m，2h)，6.93(t，j 54.7hz，0.8h)，6.92(t，j 54.7hz，0.2h)，5.49(t，j 7.8hz，1h)，4.25(br s，2h)，3.89-3.60(m，6h)，2.32-2.17(m，3h)，2.15-1.73(m，7h)，1.66-1.55(m，1h)，1.54-1.31(m，2h)。lcms(方法8)：[m h]

m/z 615.0，rt 1.91分钟。
[0651]
实施例10
[0652][0653]
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(4-{2-[(s)-(4,4-二氟环己基)(吡嗪-2-基氨基)-甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢吡喃-4-基)甲酮
[0654]
在氮下将tfa(50μl，0.66mmol)加入中间体29(31.0mg，0.0568mmol)的dcm(1ml)溶液。在室温搅拌反应混合物5小时，然后加入额外的tfa(50μl，0.66mmol)和继续搅拌过夜。反应混合物用dcm(1ml)和甲苯(3ml)稀释和减压浓缩。残余物用dcm(1ml)和甲苯(3ml)稀释和减压浓缩。向粗制残余物和dipea(60μl，0.35mmol)的dcm(1ml)溶液加入hatu(27mg，0.069mmol)。在室温搅拌反应混合物5分钟，然后加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(9.0mg，0.070mmol)，继续搅拌额外1.5小时。反应混合物用dcm(5ml)，饱和nahco3水溶液(4ml)和水(2ml)稀释。分开各层，水层用dcm(5ml)萃取。经合并的有机层用na2so4干燥，然后过滤和减压浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化，用50-100％etoac/己烷和0-15％meoh/etoac梯度洗脱，然后冻干，提供标题化合物(两种互变异构体的0.8:0.2比率混合物)(18.5mg，58％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.95(s，0.2h)，12.71(s，0.8h)，8.15(d，j 1.5hz，0.8h)，8.14(d，j 1.5hz，0.2h)，7.91-7.85(m，1h)，7.73-7.66(m，1.8h)，7.64(d，j 8.4hz，0.2h)，7.44(d，j 8.5hz，0.2h)，7.30(d，j 8.5hz，0.8h)，7.25-7.18(m，1h)，5.28-5.21(m，1h)，4.25(br s，2h)，3.80-3.62(m，6h)，2.32-2.14(m，3h)，2.10-1.95(m，4h)，1.94-1.71(m，3h)，1.64-1.55(m，1h)，1.51-1.29(m，2h)。lcms(方法6)：[m h]

m/z 565.2，rt 1.88分钟。
[0655]
实施例11
[0656][0657]
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(4-{2-[(s)-(4,4-二氟环己基){[3-(二氟甲基)-吡啶-2-基]氨基}甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢吡喃-4-基)-甲酮在氮下将叔丁醇钠(19mg，0.20mmol)和2-溴-3-(二氟甲基)-吡啶(18μl，0.14mmol)加入中间体31(30.0mg，
8.7hz，0.2h)，7.44(d，j8.5hz，0.2h)，7.32(d，j 8.5hz，0.8h)，7.26-7.18(m，1h)，4.57(t，j 8.0hz，1h)，4.25(br s，2h)，3.89-3.81(m，2h)，3.80-3.63(m，6h)，3.46-3.38(m，2h)，3.11(tt，j 11.1，3.8hz，1h)，2.32-2.23(m，2h)，2.23-2.12(m，1h)，2.11-1.91(m，5h)，1.91-1.60(m，6h)，1.55-1.38(m，2h)，1.35-1.22(m，1h)。lcms(方法6)：[m h]

m/z 639.4，rt 1.54分钟。
[0662]
实施例13
[0663][0664]
n-[(s)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)四氢吡喃-4-基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
[0665]
将吡啶(0.5ml)加入含有中间体26(25.0mg，0.0514mmol)和异丁烷磺酰氯(9.7mg，0.060mmol)的小瓶。在室温搅拌反应混合物16小时，然后用吡啶(0.3ml)稀释和过滤。残余物通过制备型碱性反相hplc纯化，然后用genevac ez2蒸发仪减压浓缩，提供标题化合物(14.7mg，47％)，是固体。lcms(方法9)：[m h]

m/z 607.2，rt 2.31分钟。
[0666]
实施例14
[0667][0668]
n-[(s)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)四氢吡喃-4-基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺
[0669]
将吡啶(0.5ml)加入含有中间体26(25.0mg，0.0514mmol)和1,5-二甲基-1h-吡唑-4-磺酰氯(12.3mg，0.060mmol)的小瓶。在室温搅拌反应混合物16小时，然后用吡啶(0.3ml)稀释和过滤。残余物通过制备型碱性反相hplc纯化，然后用genevac ez2蒸发仪减压浓缩，提供标题化合物(22.3mg，67％)，是固体。lcms(方法9)：[m h]

m/z 645.2，rt 2.08分钟。
[0670]
实施例15
[0671][0672]
n-[(s)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)四氢吡喃-4-基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺
[0673]
将吡啶(0.5ml)加入含有中间体26(25.0mg，0.0514mmol)和2,5-二甲基-3-呋喃磺酰氯(12.3mg，0.060mmol)的小瓶。在室温搅拌反应混合物16小时，然后用吡啶(0.3ml)稀释
和过滤。残余物通过制备型碱性反相hplc纯化和用genevac ez2蒸发仪减压浓缩，提供标题化合物(21.7mg，66％)，是固体。lcms(方法9)：[m h]

m/z 645.2，rt 2.34分钟。
[0674]
实施例16
[0675][0676]
2-氯-n-[(s)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)四氢吡喃-4-基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]噻唑-5-磺酰胺
[0677]
将吡啶(0.5ml)加入含有中间体26(25.0mg，0.0514mmol)和2-氯-1,3-噻唑-5-磺酰氯(13.6mg，0.060mmol)的小瓶。在室温搅拌反应混合物16小时，然后用吡啶(0.3ml)稀释和过滤。残余物通过制备型碱性反相hplc纯化和用genevac ez2蒸发仪减压浓缩，提供标题化合物(8.6mg，25％)，是固体。lcms(方法9)：[m h]

m/z 668.1，rt 2.34分钟。
[0678]
实施例17
[0679][0680]
1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-{2-[(s)-(4,4-二氟环己基){[6-(二氟甲基)-哒嗪-3-基]氨基}甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}丙-1-酮
[0681]
将dipea(0.04ml，0.2mmol)加入中间体36(40.0mg，0.0929mmol)和3-氯-6-(二氟甲基)哒嗪(21.0mg，0.128mmol)的1,4-二噁烷(0.8ml)溶液。密封反应容器和在120℃在微波辐射下加热12小时。反应混合物在140℃在微波辐射下加热额外25小时，然后减压浓缩。残余物通过制备型碱性反相hplc纯化和冻干，提供标题化合物(两种互变异构体的0.8:0.2比率混合物)(11.0mg，21％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)13.04(s，0.2h)，12.77(s，0.8h)，7.98(d，j 8.1hz，0.8h)，7.92(d，j 8.3hz，0.2h)，7.60-7.54(m，1h)，7.37(dd，j 8.4，1.5hz，0.2h)，7.26(dd，j 8.3，0.9hz，0.8h)，7.21-7.15(m，1h)，7.07(ddd，j 6.5，5.3，2.8hz，1h)，6.92(t，j 54.7hz，1h)，5.44(q，j 7.4hz，1h)，4.88-4.69(m，1h)，4.39-4.15(m，2h)，4.15-3.94(m，2h)，2.27-2.15(m，1h)，2.12-1.92(m，3h)，1.91-1.71(m，2h)，1.64-1.54(m，1h)，1.53-1.29(m，5h)。lcms(方法6)：[m h]

m/z 559.4，rt 1.68分钟。