一种甲磺酸萘莫司他的合成方法与流程

一种甲磺酸萘莫司他的合成方法
一、技术领域：
1.本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种甲磺酸萘莫司他的合成方法。
二、

背景技术：

2.甲磺酸萘莫司他(nafamostatmesilate)，化学名为6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐，是japantobacco公司研发的非肽类蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、激肽释放酶、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶及补体系统的有丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用，对磷脂酶a2也有抑制作用，对由胰蛋白酶、内毒素经胰管chemicalbook逆行注入而引起的各种实验性胰腺炎，均可降低死亡率，并可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性升高，体外对α2巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用；临床上可用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化；又可用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝，以及肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症。
3.目前，甲磺酸萘莫司他的合成方法主要分两种：第一种方法是由4-胍基苯甲酸与6-脒基-2-萘酚反应生成萘莫司他；第二种方法是4-胍基苯甲酰氯与6-脒基-2-萘酚合成萘莫司他。现有两种合成方法存在的不足之处为：6-脒基-2-萘酚中的羟基与氨基均可参与反应，反应过程中容易产生杂质。
三、

技术实现要素：

4.本发明要解决的技术问题是：为了克服甲磺酸萘莫司他现有合成方法中存在的不足之处，本发明提供一种新的甲磺酸萘莫司他的合成方法。本发明合成方法反应条件温和，合成工艺副反应少，所得甲磺酸萘莫司他产品粗品纯度大于95％。
5.为了解决上述问题，本发明采取的技术方案是：
6.本发明提供一种甲磺酸萘莫司他的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
7.a、制备6-脒基-2-萘酚盐酸盐：
8.首先将无水乙醇和乙醇钠加入反应容器中进行搅拌溶解，然后室温下分批加入6-氰基-2-萘酚，加完后在室温条件下搅拌反应8～10h；反应后加入质量百分浓度为20～35％的氯化铵水溶液，在室温条件下继续搅拌反应8～10h，反应结束后进行过滤，滤液减压除去溶剂，干燥后得到6-脒基-2-萘酚盐酸盐；
9.b、制备4-[(2-甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸：
[0010]
将无水乙醇和乙醇钠加入反应容器中进行溶解，然后加入甲氧基异脲盐酸盐，加热至40～60℃下进行搅拌反应，反应时间为1～3h；反应后所得反应物降至室温，然后进行过滤，所得滤液为甲氧基异脲的乙醇溶液；
[0011]
取对氯苯甲酸溶解于无水乙醇，所得对氯苯甲酸乙醇溶液在低温条件下滴加到所得甲氧基异脲的乙醇溶液中(滴加时间为20～40min)，然后在40～50℃条件下进行反应5～8h；反应后进行过滤，所得滤液除去溶剂乙醇，得到4-[(2
‑ꢀ
甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸；
[0012]
c、制备萘莫司他：
[0013]
将无水乙醇和乙醇钠加入反应容器中进行溶解，溶解后加入步骤a制备的 6-脒基-2-萘酚盐酸盐，在40～60℃条件下搅拌反应1～3h；反应后降至室温、进行过滤，将所得滤液转至反应容器中，接着加入步骤b制备的4-[(2-甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸、二环己基碳二亚胺dcc和4-二甲氨基吡啶dmap，在30～50℃条件下进行反应，反应时间为5～8h；反应后所得反应物中加入质量百分浓度为25％的氨水，继续搅拌反应1～3h，反应后降至室温后进行过滤；
[0014]
d、制备甲磺酸萘莫司他：
[0015]
步骤c过滤后所得滤饼加入水搅拌10～30min，在低温条件下滴加甲磺酸，滴加时间为15～30min，滴加完毕后继续搅拌20～40min，然后加入无水乙醇，低温下搅拌20～40min后进行过滤，所得滤饼进行干燥，干燥后得到甲磺酸萘莫司他。
[0016]
根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤a中所述6-氰基-2-萘酚与乙醇钠、氯化铵三者之间加入的摩尔比为1：1.1～1.5：1.1～1.5；所述6-氰基-2
‑ꢀ
萘酚与无水乙醇二者之间加入的质量体积比为1g：3～5ml。
[0017]
根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤a中所述干燥时干燥温度为60～80℃、干燥时间为4～6h。
[0018]
根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤b中所述甲氧基异脲盐酸盐、乙醇钠和对氯苯甲酸三者之间加入的摩尔比为1：1～1.5：1；
[0019]
所述对氯苯甲酸溶解于无水乙醇时，对氯苯甲酸与无水乙醇二者之间加入的质量体积比为1g：5～10ml；
[0020]
所述乙醇钠溶解于无水乙醇时，乙醇钠与无水乙醇二者之间加入的质量体积比为1g：7～10ml。
[0021]
根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤b中所述低温为-10～-5℃。
[0022]
根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤c中所述6-脒基-2-萘酚盐酸盐、4-[(2-甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸、二环己基碳二亚胺dcc、4-二甲氨基吡啶dmap、乙醇钠和氨水之间加入的摩尔比为1：1.0～1.2：1.2～1.5：0.1～0.3：1.1～1.5：1.2～1.5；
[0023]
所述乙醇钠溶解于无水乙醇时，乙醇钠与无水乙醇二者之间加入的质量体积比为1g：8～10ml。
[0024]
根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤d中所述6-脒基-2-萘酚盐酸盐与甲磺酸二者之间加入的摩尔比为1：1～1.3，所述所得滤饼加入水搅拌时，所述滤饼与水之间加入量的重量比为1：5～10。
[0025]
根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤d中所述低温为2～5℃。
[0026]
根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤d中所述无水乙醇的加入质量为水的2～5倍。
[0027]
根据上述的甲磺酸萘莫司他的合成方法，步骤d中所述干燥时干燥温度为 50～80℃，干燥时间为4～6h。
[0028]
利用本发明技术方案合成甲磺酸萘莫司他，其合成工艺路线如下：
[0029][0030]
本发明的积极有益效果：
[0031]
1、本发明合成方法中，反应条件温和，反应过程中无需高温，后处理工序简单，从而能够有效节约能源消耗。
[0032]
2、本发明合成工艺，采用的原料易得，主要反应溶剂为乙醇，对环境更加友好，有利于环保。
[0033]
3、利用本发明合成甲磺酸萘莫司他，合成工艺副反应少，所得甲磺酸萘莫司他产品粗品纯度大于95％。
[0034]
综上所述，本发明具有显著的经济效益和社会效益。
四、附图说明：
[0035]
图1本发明实施例1制备所得产品甲磺酸萘莫司他的液相色谱图；
[0036]
图2本发明实施例1制备所得产品甲磺酸萘莫司他的核磁氢谱。
[0037]
图2中：1h nmr(400mhz,dmso)δ10.28(s,1h),9.48(s,2h),9.24(s,2h), 8.59(s,1h),8.27
–
8.15(m,4h),8.02(d,j＝2.1hz,1h),7.90(s,4h),7.88(d,j＝ 1.8hz,1h),7.65(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),7.46(d,j＝8.7hz,2h),2.45(s,6h)。
五、具体实施方式：
[0038]
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明技术方案保护的范围。
[0039]
实施例1：
[0040]
本发明甲磺酸萘莫司他的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
[0041]
a、制备6-脒基-2-萘酚盐酸盐：
[0042]
首先将无水乙醇300ml和乙醇钠40.8g(0.6mol)加入2l反应瓶中进行搅拌溶解，然后室温下分批加入6-氰基-2-萘酚84.6g(0.5mol)，加完后在25℃条件下搅拌反应8h；反应后加入氯化铵水溶液(所述氯化铵水溶液是将32.1g (0.6mol)氯化铵加入100ml水中溶解配制而成)，接着在25℃条件下继续搅拌反应9h，反应结束后进行过滤，滤液减压除去溶剂，所得固体进行干燥(干燥温度为80℃、干燥时间为4h)，干燥后得到6-脒基-2-萘酚盐酸盐
99.2g；
[0043]
b、制备4-[(2-甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸：
[0044]
将500ml无水乙醇和51.0g(0.75mol)乙醇钠加入三口烧瓶中进行溶解，然后加入55.3g(0.5mol)甲氧基异脲盐酸盐，加热至50℃下进行搅拌反应，反应时间为1h；反应后所得反应物降至室温，然后进行过滤，所得滤液为甲氧基异脲的乙醇溶液；
[0045]
取78.3g(0.5mol)对氯苯甲酸溶解于780ml无水乙醇，所得对氯苯甲酸乙醇溶液在-10℃条件下滴加到所得甲氧基异脲的乙醇溶液中(滴加时间为 30min)，然后在45℃条件下进行反应6h；反应后进行过滤，所得滤液于50℃、
ꢀ‑
0.085mpa条件下蒸除溶剂乙醇，得到4-[(2-甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸84.4g；
[0046]
c、制备萘莫司他：
[0047]
将300ml无水乙醇和34g(0.5mol)乙醇钠加入三口反应瓶中进行溶解，然后加入步骤a制备的6-脒基-2-萘酚盐酸盐，在50℃条件下搅拌反应2h；反应后降至室温、进行过滤，将所得滤液转至反应瓶中，接着加入步骤b制备的4-[(2
‑ꢀ
甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸、92.8g(0.45mol)二环己基碳二亚胺dcc和11.0g (0.09mol)4-二甲氨基吡啶dmap，在50℃条件下进行反应，反应时间为6h；反应后所得反应物中加入质量百分浓度为25％的氨水42.12g，继续搅拌反应2h，反应后降至室温后进行过滤，得滤饼139.5g；
[0048]
d、制备甲磺酸萘莫司他：
[0049]
所得滤饼中加入1120g水搅拌20min，在3℃条件下滴加43.2g(0.45mol)甲磺酸，滴加时间为20min，滴加完毕后继续搅拌30min，然后加入4480g无水乙醇，3℃下搅拌30min后过滤，所得滤饼进行干燥(干燥温度为60℃，干燥时间为5h)，干燥后得到甲磺酸萘莫司他192.6g(所得产品的液相色谱图详见附图1、核磁氢谱图详见附图2)。
[0050]
实施例2：
[0051]
本发明甲磺酸萘莫司他的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
[0052]
a、制备6-脒基-2-萘酚盐酸盐：
[0053]
首先将无水乙醇300ml和乙醇钠51.0g(0.75mol)加入2l反应瓶中进行搅拌溶解，然后室温下分批加入6-氰基-2-萘酚84.6g(0.5mol)，加完后在25℃条件下搅拌反应10h；反应后加入氯化铵水溶液(所述氯化铵水溶液是将40.1g (0.75mol)氯化铵加入100ml水中溶解配制而成)，接着在25℃条件下继续搅拌反应10h，反应结束后进行过滤，滤液减压除去溶剂，所得固体进行干燥(干燥温度为60℃、干燥时间为6h)，干燥后得到6-脒基-2-萘酚盐酸盐92.4g；
[0054]
b、制备4-[(2-甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸：
[0055]
将500ml无水乙醇和51.0g(0.75mol)乙醇钠加入三口烧瓶中进行溶解，然后加入55.3g(0.5mol)甲氧基异脲盐酸盐，加热至60℃下进行搅拌反应，反应时间为1h；反应后所得反应物降至室温，然后进行过滤，所得滤液为甲氧基异脲的乙醇溶液；
[0056]
取78.3g(0.5mol)对氯苯甲酸溶解于700ml无水乙醇，所得对氯苯甲酸乙醇溶液在-7℃条件下滴加到所得甲氧基异脲的乙醇溶液中(滴加时间为40min)，然后在50℃条件下进行反应5h；反应后进行过滤，所得滤液于50℃、-0.085mpa 条件下蒸除溶剂乙醇，得到4-[(2-甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸81.5g；
[0057]
c、制备萘莫司他：
[0058]
将420ml无水乙醇和42.4g(0.6mol)乙醇钠加入三口反应瓶中进行溶解，然后加入步骤a制备的6-脒基-2-萘酚盐酸盐，在60℃条件下搅拌反应1h；反应后降至室温、进行过滤，将所得滤液转至反应瓶中，接着加入步骤b制备的4-[(2
‑ꢀ
甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸、130.0g(0.6mol)二环己基碳二亚胺dcc和15.4g (0.13mol)4-二甲氨基吡啶dmap，在40℃条件下进行反应，反应时间为5h；反应后所得反应物中加入质量百分浓度为25％的氨水45.4g，继续搅拌反应3h，反应后降至室温后进行过滤，得滤饼120.0g；
[0059]
d、制备甲磺酸萘莫司他：
[0060]
所得滤饼中加入600g水搅拌30min，在5℃条件下滴加52.5g(0.55mol)甲磺酸，滴加时间为30min，滴加完毕后继续搅拌30min，然后加入1800g无水乙醇，5℃下搅拌40min后过滤，所得滤饼进行干燥(干燥温度为60℃，干燥时间为5h)，干燥后得到甲磺酸萘莫司他183.6g。
[0061]
实施例3：
[0062]
本发明甲磺酸萘莫司他的合成方法，该合成方法的详细步骤如下：
[0063]
a、制备6-脒基-2-萘酚盐酸盐：
[0064]
首先将无水乙醇260ml和乙醇钠37.4g(0.55mol)加入2l反应瓶中进行搅拌溶解，然后室温下分批加入6-氰基-2-萘酚84.6g(0.5mol)，加完后在25℃条件下搅拌反应9h；反应后加入氯化铵水溶液(所述氯化铵水溶液是将29.4g (0.55mol)氯化铵加入100ml水中溶解配制而成)，接着在25℃条件下继续搅拌反应8h，反应结束后进行过滤，滤液减压除去溶剂，所得固体进行干燥(干燥温度为70℃、干燥时间为5h)，干燥后得到6-脒基-2-萘酚盐酸盐89.0g；
[0065]
b、制备4-[(2-甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸：
[0066]
将240ml无水乙醇和34.0g(0.5mol)乙醇钠加入三口烧瓶中进行溶解，然后加入55.3g(0.5mol)甲氧基异脲盐酸盐，加热至40℃下进行搅拌反应，反应时间为3h；反应后所得反应物降至室温，然后进行过滤，所得滤液为甲氧基异脲的乙醇溶液；
[0067]
取78.3g(0.5mol)对氯苯甲酸溶解于550ml无水乙醇，所得对氯苯甲酸乙醇溶液在-5℃条件下滴加到所得甲氧基异脲的乙醇溶液中(滴加时间为20min)，然后在40℃条件下进行反应8h；反应后进行过滤，所得滤液于50℃、-0.085mpa 条件下蒸除溶剂乙醇，得到4-[(2-甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸78.6g；
[0068]
c、制备萘莫司他：
[0069]
将240ml无水乙醇和29.9g(0.44mol)乙醇钠加入三口反应瓶中进行溶解，然后加入步骤a制备的6-脒基-2-萘酚盐酸盐，在50℃条件下搅拌反应1h；反应后降至室温、进行过滤，将所得滤液转至反应瓶中，接着加入步骤b制备的4-[(2
‑ꢀ
甲基-异脲基)-甲基]-苯甲酸、99.0g(0.48mol)二环己基碳二亚胺dcc和4.9g (0.04mol)4-二甲氨基吡啶dmap，在30℃条件下进行反应，反应时间为8h；反应后所得反应物中加入质量百分浓度为25％的氨水34.6g，继续搅拌反应3h，反应后降至室温后进行过滤，得滤饼136.7g；
[0070]
d、制备甲磺酸萘莫司他：
[0071]
所得滤饼中加入1300g水搅拌10min，在2℃条件下滴加38.4g(0.40mol)甲磺酸，滴加时间为20min，滴加完毕后继续搅拌30min，然后加入6500g无水乙醇，2℃下搅拌20min后过滤，所得滤饼进行干燥(干燥温度为60℃，干燥时间为5h)，干燥后得到甲磺酸萘莫司他
172.7g。