一种外用中药膏促吸收剂及其制备方法与流程

1.本发明属于中药技术领域，特别是涉及一种外用中药膏促吸收剂及其制备方法。


背景技术：

2.根据功用不同，外用药主要有消肿解毒、止血生肌、排脓祛腐、杀虫止痒、发泡药等。常用的外用药剂型分为粉剂、霜剂、酊剂、软膏剂等，对于需要通过皮肤渗透吸收，使有效药物成分充分渗入从而被吸收的外用药来说，加入吸收促进剂有利于提高药物的透皮吸收效率，使药物充分发挥药效。中国专利cn109528885a公开了一种治疗近视眼的外用中药制剂及其使用方法，主要由药粉与精油混合调制而成，其中，药粉主要成分包括密蒙花、谷精草、枣皮、茺蔚子、夏枯草；精油包括芦荟精油、薰衣草精油、辅助型精油、香兰基丁醚。该专利通过加入精油混合物提高药粉的透皮吸收，打通眼部淤堵经穴，促进局部血液循环，使眼睛的血氧供养充足，恢复睫状肌活力，从而治疗近视；但通过精油改善其外用中药制剂的吸收效果有限，仍有待改进。


技术实现要素：

3.针对上述现有技术中存在的不足，本发明提供了一种外用中药膏促吸收剂及其制备方法。
4.为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
5.一种外用中药膏促吸收剂的制备方法，包括以下步骤：
6.(1)将20-50重量份胆甾-5-烯-3-醇(3β)氯代甲酸酯、120-180重量份n,n-二甲基甲酰胺以及5-15重量份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合，在40-60℃、300-600rpm下搅拌1-3h后得到溶液a，备用；将15-30重量份壳聚糖和25-50重量份甲磺酸混合，在氮气环境下，室温、300-500rpm搅拌20-50min，再加入溶液a，在40-60℃、300-500rpm下搅拌40-70h；反应后的溶液置于-4～4℃下静置20-40min，离心，冷冻干燥，得到胆甾接枝壳聚糖酯；
7.(2)在上述胆甾接枝壳聚糖酯中加入80-200重量份n-乙酰-l-甲硫氨酸及15-30重量份1-羟基苯并三唑，在60-85℃、150-600rpm下搅拌2-5h，加入200-500重量份无水乙醇使产物沉淀，过滤，冷冻干燥，得到两亲性壳聚糖；
8.(3)取5-20重量份两亲性壳聚糖，加水配置成0.5-2wt％的两亲性壳聚糖水溶液，加入20-50重量份功能助剂，在室温、1000-3000rpm下搅拌20-50min，得到乳化液；加入2-10重量份氯化钙，在室温、800-1600rpm下搅拌1-3h，用无水乙醇洗涤，抽滤、冷冻干燥，得到所述外用中药膏促吸收剂。
9.优选的，所述外用中药膏促吸收剂中还包括复合植物提取物。
10.进一步，一种外用中药膏促吸收剂的制备方法，包括以下步骤：
11.(1)将20-50重量份胆甾-5-烯-3-醇(3β)氯代甲酸酯、120-180重量份n,n-二甲基甲酰胺以及5-15重量份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合，在40-60℃、
300-600rpm下搅拌1-3h后得到溶液a，备用；将15-30重量份壳聚糖和25-50重量份甲磺酸混合，在氮气环境下，室温、300-500rpm搅拌20-50min，再加入溶液a，在40-60℃、300-500rpm下搅拌40-70h；反应后的溶液置于-4～4℃下静置20-40min，离心，冷冻干燥，得到胆甾接枝壳聚糖酯；
12.(2)在上述胆甾接枝壳聚糖酯中加入80-200重量份n-乙酰-l-甲硫氨酸及15-30重量份1-羟基苯并三唑，在60-85℃、150-600rpm下搅拌2-5h，加入200-500重量份无水乙醇使产物沉淀，过滤，冷冻干燥，得到两亲性壳聚糖；
13.(3)取5-20重量份两亲性壳聚糖，加水配置成0.5-2wt％的两亲性壳聚糖水溶液，加入20-50重量份功能助剂、5-10重量份复合植物提取物，在室温、1000-3000rpm下搅拌20-50min，得到乳化液；加入2-10重量份氯化钙，在室温、800-1600rpm下搅拌1-3h，用无水乙醇洗涤，抽滤、冷冻干燥，得到所述外用中药膏促吸收剂。
14.所述复合植物提取物的制备方法如下：
15.将干燥的木棉花粉碎至50-100目后，在45-50℃、30-35mpa下超临界萃取60-80min，萃取溶剂为co2，co2的流量为10-15kg/h；分离萃取液后浓缩至原质量的30-35％，得到木棉花提取物；将干燥的乳香粉碎至50-100目后，在80-90℃、20-30khz、300-350w下超声提取60-120min，固液比为(1-2)g:5ml，提取溶剂为80-95wt％乙醇水溶液，过滤后将滤液浓缩至原质量的10-20％，得到乳香提取物；将上述木棉提取物与乳香提取物按质量比3:(3-5)混合均匀，即得所述复合植物提取物。
16.壳聚糖具有刚性线分子结构，生物黏附性好、阳离子电荷密度高、无毒性且具有良好的抗菌性，可用作微胶囊的壁材。但由于其机械性能差以及在生物溶液和有机溶液中溶解度差，导致壳聚糖的应用受到限制。本发明通过对壳聚糖进行接枝改性，制得两亲性壳聚糖，本发明两亲性壳聚糖用作微胶囊包埋壁材时，可包覆本发明中的功能助剂的萜品醇乙酸酯和/或n-正烷基苯并异噻酮唑酮，因为萜品醇乙酸酯以挥发，直接使用会降低效果，n-正烷基苯并异噻酮唑酮的水溶性不好，需要使用微胶囊将其包覆才能发挥起作用。
17.具体的，壳聚糖羟基与胆甾-5-烯-3-醇(3β)氯代甲酸酯进行亲核取代得到胆甾接枝壳聚糖；优于壳聚糖分子链上的羟基和氨基均具有反应活性，但是氨基显示出更高的活性，为了保留氨基赋予壳聚糖的特性，必须在反应前对分子链上的氨基进行保护，本发明中采用甲磺酸来进行氨基保护；在胆甾接枝壳聚糖酯中加入n-乙酰-l-甲硫氨酸，可以通过羟基和羧基反应将n-乙酰-l-甲硫氨酸接枝到壳聚糖中，形成两亲性的壳聚糖；两亲性壳聚糖中胆甾和n-乙酰-l-甲硫氨酸接枝对于微胶囊的形成、缓释效果、包埋率、分散性、生物粘附性以及对皮肤的渗透效果有较大的影响。疏水基胆甾-5-烯-3-醇(3β)氯代甲酸酯的接枝率高，有利于微胶囊自组装，形成的微胶囊稳定性好；亲水基n-乙酰-l-甲硫氨酸接枝率高，有利于其分散性、生物粘附性增强以及提高对于皮肤的渗透效果。通过调节胆甾-5-烯-3-醇(3β)氯代甲酸酯和n-乙酰-l-甲硫氨酸的比例，可以有效调节接枝率，可以提高微胶囊包埋率和分散性。
18.所述功能助剂为萜品醇乙酸酯和/或n-正烷基苯并异噻酮唑酮；优选的，所述功能助剂由萜品醇乙酸酯和n-正烷基苯并异噻酮唑酮按照质量比(1-3)：(1-5)组成。
19.萜品醇乙酸酯和n-正烷基苯并异噻酮唑酮二者协同增效，共同提高中药提取液的吸收率，提高弱视的治愈率。萜品醇乙酸酯是挥发油中的主要成分，安全，没有毒副作用，因
其本身的颜色，可较好的改善产品的感官特征；主要功效为清热解毒、消痈排脓、利湿通淋，同时具有良好的促渗透性，可以提高中药提取液的吸收率；n-正烷基苯并异噻酮唑酮的高效渗透作用是通过影响活性生物体表角质层，促使有效成分通过表皮层进入体内，由于活性组织表面的细胞之间空隙增大，防御能力降低，有效药物就能迅速通过表皮进入体内直达标靶，增大了膜的流动性，使膜易破损，通透性增强，从而促进中药物质有效成分进入皮肤里面，使药物发挥效力。
20.一种外用中药膏促吸收剂，采用上述方法制备而成。
21.上述外用中药膏促吸收剂在制备治疗弱视外用中药膏中的应用。
22.中药治疗小儿弱视注重脏腑与目之间的关系，针对弱视的病因病机，辨证施治，对症治疗，治疗原则常有补益为主，例如补益肝肾、滋补气血等；又有清泻为主，例如：平肝明目、疏肝明目等。本发明以补养肝肾(菟丝子、枸杞子、丹参、灵芝、菊花、桑葚等)、养血滋阴(川芎、当归、石斛等)等为原理而治疗弱视，让弱视患者服用。但是中草药提取成分在体外吸收情况较为薄弱，难以很好的发挥药效，外用药不加外用中药膏促吸收剂和促渗剂，难以克服皮肤的屏障功能，实现治疗作用，本发明通过加入包覆功能助剂的外用中药膏促吸收剂，促使带有中草药提取成分的中药膏在人体皮肤上获得很好的吸收，透过皮肤毛孔渗透肌肉组织，气化视神经内的寒湿淤堵成分，疏通了经络和气血的通道，使肝血能够顺利充盈眼球，对眼部毛细血管有扩张疏通作用，对经络有润泽作用，进而提升了治疗速度和效果，从而提高其药效，更好的起到提高视力的功效。
23.治疗弱视外用中药膏的制备方法，包括如下步骤：
24.s1、将中药原料清洗晾干后干燥2-5h，粉碎，过50-80目筛，得到中药粉末，将中药粉末和质量分数50-70％的乙醇水溶液按质量比1：(15-25)混合，在60-75℃提取2-4h，离心，得到上清液a和沉淀，上清液a用160-200目尼龙布过滤，得到滤液a；
25.s2、向上述沉淀中加入中药粉末质量8-12倍的质量分数50-70％的乙醇水溶液，在60-75℃提取1-3h，离心，得到上清液b，将上清液b用160-200目尼龙布过滤，得到滤液b，合并滤液a和滤液b得到滤液c，将滤液c减压浓缩至滤液c体积的15-25％，得到中药提取液；
26.s3、将滑石粉10-30重量份、羧甲基纤维素钠10-30重量份、石油醚30-60重量份、山梨酸钾1-4重量份、玉米淀粉40-60重量份、甘油50-70重量份、上述外用中药膏促吸收剂3-8重量份加入到80-150重量份水中，在40-55℃、200-400rpm下搅拌5-20min，得到基质；
27.s4、取中药提取液30-50重量份、基质40-80重量份混合，在室温下搅拌20-60min，得到混合料，将混合料置于温度35-65℃干燥至含水量为20-40％，得到治疗弱视外用中药膏。
28.所述中药原料由以下重量份原料组成：西洋参30～60重量份、菊花15～20重量份、灵芝7～20重量份、石斛10～20重量份、三七10～25重量份、当归5～20重量份、竹叶8～20重量份、决明子10～20重量份、鸡血藤10～30重量份、丹参12～28重量份、地榆6～15重量份、枸杞子15～20重量份、桑葚10～30重量份、密蒙花5～20重量份、威灵仙5～20重量份、何首乌15～20重量份、黄连15～25重量份、谷精草10～30重量份、细辛5～25重量份、青葙子4～15份、川芎10～25重量份、菟丝子10～25重量份。
29.本发明的有益效果：本发明的外用中药膏促吸收剂能够有效促进含中草药提取成分的中药膏通过人体皮肤进行吸收，提高中药膏的治疗效果。本发明提供的治疗弱视外用
中药膏中各中药成分之间协同作用，从而达到疏通眼部经络、清肝明目、调动眼部气血、缓解眼部疲劳的功效，而且能够促进视觉系统发育，增强了视细胞的灵敏度，改善眼部微循环，对弱视具有很好的疗效。
具体实施方式
30.下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
31.本技术中部分原料的介绍：
32.西洋参(panax quinquefolium l.)：【性味与归经】甘、微苦，凉。归心、肺、肾经。【功能与主治】补气养阴，清热生津。用于气虚阴亏，虚热烦倦，咳喘痰血，内热消渴，口燥咽干。
33.菊花(chrysanthemum morifolium ramat.)：【性味与归经】甘、苦，微寒。归肺、肝经。【功能与主治】散风清热，平肝明目，清热解毒。用于风热感冒，头痛眩晕，目赤肿痛，眼目昏花，疮痈肿毒。
34.灵芝(ganoderma lucidum karst)：【性味与归经】甘，平。归心、肺、肝、肾经。【功能与主治】补气安神，止咳平喘。用于心神不宁，失眠心悸，肺虚咳喘，虚劳短气，不思饮食。
35.石斛(dendrobium nobile lindl)：【性味与归经】甘，微寒。归胃、肾经。【功能与主治】益胃生津，滋阴清热。用于热病津伤，口干烦渴，胃阴不足，食少干呕，病后虚热不退，阴虚火旺，骨蒸劳热，目暗不明，筋骨痿软。
36.三七(panax notoginseng f.h.chen)：【性味与归经】甘、微苦，温。归肝、胃经。【功能与主治】散瘀止血，消肿定痛。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌扑肿痛。
37.当归(angelica sinensis diels)：【性味与归经】甘、辛，温。归肝、心、脾经。【功能与主治】补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡，肠燥便秘。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。
38.竹叶(lophatherum gracile brongn.)：【性味与归经】甘、淡，寒。归心、胃、小肠经。【功能与主治】清热泻火，除烦止渴，利尿通淋。用于热病烦渴，小便短赤涩痛，口舌生疮。
39.决明子(cassia obtusifolia l.)：【性味与归经】甘、苦、咸，微寒。归肝、大肠经。【功能与主治】清热明目，润肠通便。用于目赤涩痛，羞明多泪，头痛眩晕，目暗不明，大便秘结。
40.鸡血藤(spatholobus suberectus dunn)：【性味与归经】苦、甘，温。归肝、肾经。【功能与主治】活血补血，调经止痛，舒筋活络。用于月经不调，痛经，经闭，风湿痹痛，麻木瘫痪，血虚萎黄。
41.丹参(salvia miltiorrhiza bge.)：【性味与归经】苦，微寒。归心、肝经。【功能与主治】活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。用于胸痹心痛，脘腹胁痛，癥瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。
42.地榆(sanguisorba officinalis l.)：【性味与归经】苦、酸、涩，微寒。归肝、大肠经。【功能与主治】凉血止血，解毒敛疮。用于便血，痔血，血痢，崩漏，水火烫伤，痈肿疮毒。
43.枸杞子(lycium barbarum l.)：【性味与归经】甘，平。归肝、肾经。【功能与主治】滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，阳萎遗精，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。
44.桑葚(mullberryfruit)，【性味与归经】甘，寒。入肝、肾经。【功能与主治】具有补肝，益肾，熄风，滋液的功效。用于肝肾阴亏，失眠，消渴，便秘，目暗，耳鸣，瘰疬，关节不利。
45.密蒙花(buddieja officinalis maxim.)：【性味与归经】甘，微寒。归肝经。【功能与主治】清热泻火，养肝明目，退翳。用于目赤肿痛，多泪羞明，目生翳膜，肝虚目暗，视物昏花。
46.威灵仙(clematis chinensis osbeck)：【性味与归经】辛、咸，温。归膀胱经。【功能与主治】祛风湿，通经络。用于风湿痹痛，肢体麻木，筋脉拘挛，屈伸不利。
47.何首乌(polygonum multiflorum thunb.)：【性味与归经】苦、甘、涩，微温。归肝、心、肾经。【功能与主治】解毒，消痈，截疟，润肠通便。用于疮痈，瘰疬，风疹瘙痒，久疟体虚，肠燥便秘。
48.黄连(coptis chinensis franch.)：【性味与归经】苦，寒。归心、脾、胃、肝、胆、大肠经。【功能与主治】清热燥湿，泻火解毒。用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，心悸不宁，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮；外治湿疹，湿疮，耳道流脓。酒黄连善清上焦火热。用于目赤，口疮。姜黄连清胃和胃止呕。用于寒热互结，湿热中阻，痞满呕吐。萸黄连舒肝和胃止呕。用于肝胃不和，呕吐吞酸。
49.谷精草(eriocaulon buergerianum koern.)：【性味与归经】辛、甘，平。归肝、肺经。【功能与主治】疏散风热，明目退翳。用于风热目赤，肿痛羞明，眼生翳膜，风热头痛。
50.细辛(asarum sieboldii miq.)：【性味与归经】辛，温。归心、肺、肾经。【功能与主治】解表散寒，祛风止痛，通窍，温肺化饮。用于风寒感冒，头痛，牙痛，鼻塞流涕，鼻鼽，鼻渊，风湿痹痛，痰饮喘咳。
51.青葙子(celosia argentea l.)：【性味与归经】苦，微寒。归肝经。【功能与主治】清肝泻火，明目退翳。用于肝热目赤，目生翳膜，视物昏花，肝火眩晕。
52.川芎(ligusticum chuanxiong hort.)：【性味与归经】辛，温。归肝、胆、心包经。【功能与主治】活血行气，祛风止痛。用于胸痹心痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，头痛，风湿痹痛。
53.菟丝子(cuscuta chinensis lam.)：【性味与归经】辛、甘，平。归肝、肾、脾经。【功能与主治】补益肝肾，固精缩尿，安胎，明目，止泻；外用消风祛斑。用于肝肾不足，腰膝酸软，阳痿遗精，遗尿尿频，肾虚胎漏，胎动不安，目昏耳鸣，脾肾虚泻；外治白癜风。
54.实施例中滑石粉购于灵寿县光辉矿产品加工有限公司，二氧化硅含量：60％，氧化镁含量：8％，型号：tal，细度：400目。
55.实施例中玉米淀粉购于深圳乐芙生物科技有限公司，货号：20200510，有效物质含量：99％。
56.实施例中壳聚糖购于深圳乐芙生物科技有限公司，货号：erth613dfk。
57.实施例中萜品醇乙酸酯：cas号8007-35-0。
58.实施例中n-正烷基苯并异噻酮唑酮：cas号7499-96-9。
59.胆甾-5-烯-3-醇(3β)氯代甲酸酯：cas号7144-08-3。
60.实施例1
61.一种外用中药膏促吸收剂的制备方法，包括以下步骤：
62.(1)将30重量份胆甾-5-烯-3-醇(3β)氯代甲酸酯、150重量份n,n-二甲基甲酰胺以及8重量份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合，在50℃、400rpm下搅拌1.5h后得到溶液a，备用；将20重量份壳聚糖和40重量份甲磺酸混合，在氮气环境下，室温、400rpm搅拌30min，再加入溶液a，在50℃、400rpm下搅拌60h；反应后的溶液置于0℃下静置30min，离心，冷冻干燥，得到所述外用中药膏促吸收剂。
63.一种治疗弱视外用中药膏的制备方法，由以下步骤组成：
64.s1、将中药原料清洗晾干后干燥3h，粉碎，过70目筛，得到中药粉末，将中药粉末和质量分数60％的乙醇水溶液按质量比1：20混合，在70℃下提取3h，离心，得到上清液a和沉淀，上清液a用180目尼龙布过滤，得到滤液a；
65.s2、向上述沉淀中加入中药粉末质量10倍的质量分数60％的乙醇水溶液，在70℃下提取2h，离心，得到上清液b，将上清液b用180目尼龙布过滤，得到滤液b，合并滤液a和滤液b得到滤液c，将滤液c进行减压浓缩至滤液c体积的20％，得到中药提取液；
66.s3、将滑石粉20重量份、羧甲基纤维素钠20重量份、石油醚50重量份、山梨酸钾2重量份、玉米淀粉50重量份、甘油60重量份、上述外用中药膏促吸收剂5重量份加入到100重量份水中，在50℃、300rpm下搅拌10min，得到基质；
67.s4、取中药提取液40重量份、基质60重量份混合，在室温下搅拌30min，得到混合料，将混合料置于50℃干燥至含水量为30％，得到治疗弱视外用中药膏。
68.所述中药原料由以下重量份原料组成：西洋参40重量份、菊花18重量份、灵芝10重量份、石斛15重量份、三七20重量份、当归15重量份、竹叶15重量份、决明子18重量份、鸡血藤20重量份、丹参18重量份、地榆10重量份、枸杞子18重量份、桑葚18重量份、密蒙花10重量份、威灵仙10重量份、何首乌18重量份、黄连20重量份、谷精草20重量份、细辛18重量份、青葙子10份、川芎15重量份、菟丝子15重量份。
69.实施例2
70.一种外用中药膏促吸收剂的制备方法，包括以下步骤：
71.(1)将30重量份胆甾-5-烯-3-醇(3β)氯代甲酸酯、150重量份n,n-二甲基甲酰胺以及8重量份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合，在50℃、400rpm下搅拌1.5h后得到溶液a，备用；将20重量份壳聚糖和40重量份甲磺酸混合，在氮气环境下，室温、400rpm搅拌30min，再加入溶液a，在50℃、400rpm下搅拌60h；反应后的溶液置于0℃下静置30min，离心，冷冻干燥，得到胆甾接枝壳聚糖酯；
72.(2)在上述胆甾接枝壳聚糖酯中加入80重量份n-乙酰-l-甲硫氨酸及20重量份1-羟基苯并三唑，在80℃、200rpm下搅拌3h，加入400重量份无水乙醇使产物沉淀，过滤，冷冻干燥，得到所述外用中药膏促吸收剂。
73.一种治疗弱视外用中药膏的制备方法，由以下步骤组成：
74.s1、将中药原料清洗晾干后干燥3h，粉碎，过70目筛，得到中药粉末，将中药粉末和质量分数60％的乙醇水溶液按质量比1：20混合，在70℃下提取3h，离心，得到上清液a和沉淀，上清液a用180目尼龙布过滤，得到滤液a；
75.s2、向上述沉淀中加入中药粉末质量10倍的质量分数60％的乙醇水溶液，在70℃
下提取2h，离心，得到上清液b，将上清液b用180目尼龙布过滤，得到滤液b，合并滤液a和滤液b得到滤液c，将滤液c进行减压浓缩至滤液c体积的20％，得到中药提取液；
76.s3、将滑石粉20重量份、羧甲基纤维素钠20重量份、石油醚50重量份、山梨酸钾2重量份、玉米淀粉50重量份、甘油60重量份、上述外用中药膏促吸收剂5重量份加入到100重量份水中，在50℃、300rpm下搅拌10min，得到基质；
77.s4、取中药提取液40重量份、基质60重量份混合，在室温下搅拌30min，得到混合料，将混合料置于50℃干燥至含水量为30％，得到治疗弱视外用中药膏。
78.所述中药原料由以下重量份原料组成：西洋参40重量份、菊花18重量份、灵芝10重量份、石斛15重量份、三七20重量份、当归15重量份、竹叶15重量份、决明子18重量份、鸡血藤20重量份、丹参18重量份、地榆10重量份、枸杞子18重量份、桑葚18重量份、密蒙花10重量份、威灵仙10重量份、何首乌18重量份、黄连20重量份、谷精草20重量份、细辛18重量份、青葙子10份、川芎15重量份、菟丝子15重量份。
79.实施例3
80.一种外用中药膏促吸收剂的制备方法，包括以下步骤：
81.(1)将30重量份胆甾-5-烯-3-醇(3β)氯代甲酸酯、150重量份n,n-二甲基甲酰胺以及8重量份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合，在50℃、400rpm下搅拌1.5h后得到溶液a，备用；将20重量份壳聚糖和40重量份甲磺酸混合，在氮气环境下，室温、400rpm搅拌30min，再加入溶液a，在50℃、400rpm下搅拌60h；反应后的溶液置于0℃下静置30min，离心，冷冻干燥，得到胆甾接枝壳聚糖酯；
82.(2)在上述胆甾接枝壳聚糖酯中加入80重量份n-乙酰-l-甲硫氨酸及20重量份1-羟基苯并三唑，在80℃、200rpm下搅拌3h，加入400重量份无水乙醇使产物沉淀，过滤，冷冻干燥，得到两亲性壳聚糖；
83.(3)取10重量份两亲性壳聚糖，加水配置成1wt％的两亲性壳聚糖水溶液，加入40重量份功能助剂，在室温、2000rpm下搅拌30min，得到乳化液；加入4重量份氯化钙，在室温、1000rpm下搅拌1.5h，用无水乙醇洗涤，抽滤、冷冻干燥，得到所述外用中药膏促吸收剂。所述功能助剂为萜品醇乙酸酯。
84.一种治疗弱视外用中药膏的制备方法，由以下步骤组成：
85.s1、将中药原料清洗晾干后干燥3h，粉碎，过70目筛，得到中药粉末；将中药粉末和质量分数60％的乙醇水溶液按质量比1：20混合，在70℃下提取3h，离心，得到上清液a和沉淀，上清液a用180目尼龙布过滤，得到滤液a；
86.s2、向上述沉淀中加入中药粉末质量10倍的质量分数60％的乙醇水溶液，在70℃下提取2h，离心，得到上清液b，将上清液b用180目尼龙布过滤，得到滤液b，合并滤液a和滤液b得到滤液c，将滤液c进行减压浓缩至滤液c体积的20％，得到中药提取液；
87.s3、将滑石粉20重量份、羧甲基纤维素钠20重量份、石油醚50重量份、山梨酸钾2重量份、玉米淀粉50重量份、甘油60重量份、上述外用中药膏促吸收剂5重量份加入到100重量份水中，在50℃、300rpm下搅拌10min，得到基质；
88.s4、取中药提取液40重量份、基质60重量份混合，在室温、300rpm下搅拌30min，得到混合料，将混合料置于50℃干燥至含水量为30％，得到治疗弱视外用中药膏。
89.所述中药原料由以下重量份原料组成：西洋参40重量份、菊花18重量份、灵芝10重
量份、石斛15重量份、三七20重量份、当归15重量份、竹叶15重量份、决明子18重量份、鸡血藤20重量份、丹参18重量份、地榆10重量份、枸杞子18重量份、桑葚18重量份、密蒙花10重量份、威灵仙10重量份、何首乌18重量份、黄连20重量份、谷精草20重量份、细辛18重量份、青葙子10份、川芎15重量份、菟丝子15重量份。
90.实施例4
91.与实施例3基本相同，其区别仅在于，所述功能助剂为n-正烷基苯并异噻酮唑酮。
92.实施例5
93.与实施例3基本相同，其区别仅在于，所述功能助剂为萜品醇乙酸酯和n-正烷基苯并异噻酮唑酮按照质量比2:3组成的混合物。
94.对比例1
95.一种治疗弱视外用中药膏的制备方法，由以下步骤组成：
96.s1、将中药原料清洗晾干后干燥3h，粉碎，过70目筛，得到中药粉末，将中药粉末和质量分数60％的乙醇水溶液按质量比1：20混合，在70℃下提取3h，离心，得到上清液a和沉淀，上清液a用180目尼龙布过滤，得到滤液a；
97.s2、向上述沉淀中加入中药粉末质量10倍的质量分数60％的乙醇水溶液，在70℃下提取2h，离心，得到上清液b，将上清液b用180目尼龙布过滤，得到滤液b，合并滤液a和滤液b得到滤液c，将滤液c进行减压浓缩至滤液c体积的20％，得到中药提取液；
98.s3、将滑石粉20重量份、羧甲基纤维素钠20重量份、石油醚50重量份、山梨酸钾2重量份、玉米淀粉50重量份、甘油60重量份加入到100重量份水中，在50℃、300rpm下搅拌10min，得到基质；
99.s4、取中药提取液40重量份、基质60重量份混合，在室温下搅拌30min，得到混合料，将混合料置于50℃干燥至含水量为30％，得到治疗弱视外用中药膏。
100.所述中药原料由以下重量份原料组成：西洋参40重量份、菊花18重量份、灵芝10重量份、石斛15重量份、三七20重量份、当归15重量份、竹叶15重量份、决明子18重量份、鸡血藤20重量份、丹参18重量份、地榆10重量份、枸杞子18重量份、桑葚18重量份、密蒙花10重量份、威灵仙10重量份、何首乌18重量份、黄连20重量份、谷精草20重量份、细辛18重量份、青葙子10份、川芎15重量份、菟丝子15重量份。
101.实施例6
102.一种外用中药膏促吸收剂的制备方法，包括以下步骤：
103.(1)将30重量份胆甾-5-烯-3-醇(3β)氯代甲酸酯、150重量份n,n-二甲基甲酰胺以及8重量份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合，在50℃、400rpm下搅拌1.5h后得到溶液a，备用；将20重量份壳聚糖和40重量份甲磺酸混合，在氮气环境下，室温、400rpm搅拌30min，再加入溶液a，在50℃、400rpm下搅拌60h；反应后的溶液置于0℃下静置30min，离心，冷冻干燥，得到胆甾接枝壳聚糖酯；
104.(2)在上述胆甾接枝壳聚糖酯中加入80重量份n-乙酰-l-甲硫氨酸及20重量份1-羟基苯并三唑，在80℃、200rpm下搅拌3h，加入400重量份无水乙醇使产物沉淀，过滤，冷冻干燥，得到两亲性壳聚糖；
105.(3)取10重量份两亲性壳聚糖，加水配置成1wt％的两亲性壳聚糖水溶液，加入40重量份功能助剂、5重量份复合植物提取物，在室温、2000rpm下搅拌30min，得到乳化液；加
入4重量份氯化钙，在室温、1000rpm下搅拌1.5h，用无水乙醇洗涤，抽滤、冷冻干燥，得到所述外用中药膏促吸收剂。所述功能助剂为萜品醇乙酸酯和n-正烷基苯并异噻酮唑酮按照质量比2:3组成的混合物。
106.所述复合植物提取物的制备方法如下：
107.将干燥的木棉花粉碎至80目后，在50℃、30mpa下超临界萃取70min，萃取溶剂为co2，co2的流量为15kg/h；分离萃取液后浓缩至原质量的30％，得到木棉花提取物；将干燥的乳香粉碎至80目后，在85℃、20khz、300w下超声提取90min，固液比为1g:5ml，提取溶剂为95wt％乙醇水溶液，过滤后将滤液浓缩至原质量的20％，得到乳香提取物；将上述木棉提取物与乳香提取物按质量比3:5混合均匀，即得所述复合植物提取物。木棉花是木棉(bombax ceiba l.)的花；乳香是乳香树(boswellia carterii birdw.)的树皮渗出的树脂。
108.一种治疗弱视外用中药膏的制备方法，由以下步骤组成：
109.s1、将中药原料清洗晾干后干燥3h，粉碎，过70目筛，得到中药粉末；将中药粉末和质量分数60％的乙醇水溶液按质量比1：20混合，在70℃下提取3h，离心，得到上清液a和沉淀，上清液a用180目尼龙布过滤，得到滤液a；
110.s2、向上述沉淀中加入中药粉末质量10倍的质量分数60％的乙醇水溶液，在70℃下提取2h，离心，得到上清液b，将上清液b用180目尼龙布过滤，得到滤液b，合并滤液a和滤液b得到滤液c，将滤液c进行减压浓缩至滤液c体积的20％，得到中药提取液；
111.s3、将滑石粉20重量份、羧甲基纤维素钠20重量份、石油醚50重量份、山梨酸钾2重量份、玉米淀粉50重量份、甘油60重量份、上述外用中药膏促吸收剂5重量份加入到100重量份水中，在50℃、300rpm下搅拌10min，得到基质；
112.s4、取中药提取液40重量份、基质60重量份混合，在室温、300rpm下搅拌30min，得到混合料，将混合料置于50℃干燥至含水量为30％，得到治疗弱视外用中药膏。
113.所述中药原料由以下重量份原料组成：西洋参40重量份、菊花18重量份、灵芝10重量份、石斛15重量份、三七20重量份、当归15重量份、竹叶15重量份、决明子18重量份、鸡血藤20重量份、丹参18重量份、地榆10重量份、枸杞子18重量份、桑葚18重量份、密蒙花10重量份、威灵仙10重量份、何首乌18重量份、黄连20重量份、谷精草20重量份、细辛18重量份、青葙子10份、川芎15重量份、菟丝子15重量份。参照测试例3的方法测定实施例6治疗弱视外用中药膏的体外经皮渗透性能，其三七素累积渗透吸收率(10h)为22.83％。
114.测试例1
115.受试对象：选择年龄为5-12岁的微小度数斜视性弱视为试验对象，所有试验对象病情均与中华医学会制定的关于微小度数斜视性弱视诊断标准相符，存在不同程度视觉障碍，所有试验对象家属对本研究均知情同意。排除对本组治疗方案敏感者，排除存在其他器官性以及传染性疾病者。其中，轻度弱视占120人，中度弱视占60人，重度弱视占60人，男女各半；平均分成6组，每组40人(其中，轻度弱视20人、中度弱视和重度弱视分别10人)。
116.治疗方法：采用本发明中实施例1-5及对比例1的治疗弱视外用中药膏每次取7克分成14等份，用脱敏贴贴于睛明穴2个、脾俞穴2个、瞳子髎2个、印堂穴1个、涌泉穴2个、大椎穴1个、心俞穴2个、肾俞穴2个，每次持续时间为12小时，隔天贴一次，30天为一个疗程。一个疗程结束后，统计疗效。
117.疗效判定：治愈：治疗后试验对象的弱视矫正≥0.9；改善：治疗后试验对象的弱视
矫正≥2行；无效：治疗后试验对象的弱视矫正＜2行。具体操作参照《综合疗法治疗小儿微小度数斜视性弱视的临床效果观察》(中国医药指南，李任达，2017,15(30)：44-45)。
118.表1弱视治疗效果测试结果
[0119][0120]
从上述表1结果可知，本发明中添加了外用中药膏促吸收剂可以有效克服皮肤的屏障功能，促使带有中草药提取成分的中药膏在人体皮肤上获得很好的吸收，透过皮肤毛孔渗透肌肉组织，气化视神经内的寒湿淤堵成分，疏通了经络和气血的通道，使肝血能够顺利充盈眼球，对眼部毛细血管有扩张疏通作用，对经络有润泽作用，进而提升了治疗速度和效果，实现治疗作用，更好的起到提高视力的功效；从实施例2和3中可以看出，添加功能助剂能够有效提高弱视的治愈率，原因是功能助剂在药敷的过程中会缓慢释放，一方面降低了对皮肤的刺激性，另一方面克服皮肤的屏障功能，实现治疗作用。同时比较实施例3-5可以看出，在功能助剂中添加萜品醇乙酸酯和n-正烷基苯并异噻酮唑酮二者协同增效，共同提高中药提取液的吸收率，提高弱视的治愈率。萜品醇乙酸酯主要功效为清热解毒、消痈排脓、利湿通淋，同时具有良好的促渗透性，可以提高中药提取液的吸收率；n-正烷基苯并异噻酮唑酮的高效渗透作用是通过影响活性生物体表角质层，促使有效成分通过表皮层进入体内，由于活性组织表面的细胞之间空隙增大，防御能力降低，有效药物就能迅速通过表皮进入体内直达标靶，增大了膜的流动性，使膜易破损，通透性增强，从而促进中药物质有效成分进入皮肤里面，使药物发挥效力。
[0121]
测试例2
[0122]
对测试例1使用本发明的治疗弱视外用中药膏一个疗程(30天)前、后的患者进行眼压测试，采用非接触式眼压仪测定，统计眼压变化。
[0123]
表2眼压测试结果
[0124] 眼压下降差值，mmhg对比例13.31实施例13.66实施例24.01实施例34.49实施例44.54实施例54.91
[0125]
从表2可知，添加外用中药膏促吸收剂能够有效降低眼压值(在正常的眼压值范围内)，从而有效提高患者的的视力，达到治疗弱视的效果。
[0126]
测试例3
[0127]
体外经皮渗透试验：雄性wistar大鼠30只，重量为180
±
20g。首先麻醉大鼠，再用剃刀剔除大鼠短毛，将大鼠脱颈处死后剥离腹部的皮肤，并用生理盐水冲洗至无浑浊，置于冰箱中保存。
[0128]
取预处理的的鼠皮，用卧式双室扩散池研究本发明的实施例1-5及对比例1的治疗弱视外用中药膏的经皮渗透性。分别取实施例1-5及对比例1的治疗弱视外用中药膏15g制成3mm厚的药贴，分别贴在制备好的鼠皮上分别置于十套扩散池内，皮肤内侧朝向接受池，加入20％乙醇-生理盐水，水浴温度为30
±
2.5℃恒温水浴，并用磁力搅拌器恒速搅拌。分别在6h、10h取样4ml，再立即补充相同温度的4ml接收液。测定取样的接收液中药物含量，每组试验平行对照组3组，每组重复三次试验，分别计算实施例1-5及对比例1的治疗弱视外用中药膏对应的三七素累积渗透吸收率(％)。
[0129]
表3体外经皮渗透试验
[0130][0131]
本发明采用了功能助剂的治疗弱视外用中药膏的透皮速率要明显高于未添加功能助剂的透皮速率，具有良好的透皮试验效果，表明本发明的治疗弱视外用中药膏能够有效被皮肤吸收，从而能够有效疏通经络和气血的通道，使肝血能够顺利充盈眼球，对眼部毛细血管有扩张疏通作用，对经络有润泽作用，进而提升了治疗速度和效果，进而有效提高弱视的治疗效果。