口腔薄膜的制作方法

口腔薄膜
1.本发明涉及一种口腔薄膜、其制备方法及其作为药物的用途。
2.口腔薄膜(otf)是包含至少一种药学活性物质的薄膜，其被直接敷于口腔中或敷在口腔粘膜上并在那里分解。在此特别涉及含活性物质的聚合物基的薄膜，当被贴敷在粘膜特别是口腔粘膜上时，活性物质直接释放到其中。口腔粘膜的非常良好的血液供应确保活性物质快速进入血循环中。这种给药系统的优点是活性物质绝大部分通过粘膜被再吸收，并由此避免了在以片剂形式的活性物质的传统给药方式下出现的“首过代谢”。活性物质可在膜中溶解、乳化或分散。
3.现有技术已知的口腔薄膜的缺点在于，其中包含的至少一种药学活性物质的量基本上受口腔薄膜中所述至少一种药学活性物质的饱和浓度限制。然而，还尝试提供口腔薄膜，其在口腔薄膜中以大于所述至少一种药学活性物质的饱和浓度的浓度包含至少一种药学活性物质。然而，在这种口腔薄膜中，活性物质基本上以未溶解的形式存在，因此这些口腔薄膜也被称为悬浮液otf。然而，这些悬浮液otf具有以下缺点：在该口腔薄膜的大量生产、涂层和/或干燥过程中，只要活性物质以(部分)溶解的形式存在于涂层材料中，活性物质会以不受控制和不均匀的方式结晶，并因此可能导致不均匀的活性物质片层。这种不均匀的活性物质片层在许多方面都是不利的。因此，活性物质的不均匀结晶会降低它们的机械完整性，并且活性物质的不均匀结晶会不利地影响活性物质的生物利用度。
4.例如，wo 2014/020155 a1公开了一种基于固体悬浮液的otf。
5.本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点。特别地，本发明的目的在于提供一种具有相对高活性物质含量的口腔薄膜(即大于口腔薄膜中该至少一种药学活性物质的饱和浓度的活性物质浓度)，其中所述至少一种药学活性物质不会不均匀地结晶，而是基本上作为均质晶相存在于口腔薄膜中。此外，本发明的另一个目的在于提供一种经济上可接受的制造这种口腔薄膜的方法。
6.上述目的通过根据权利要求1的口腔薄膜解决，其包含至少一种聚合物和至少一种药学活性物质，其中口腔薄膜中所述至少一种药学活性物质的浓度大于口腔薄膜中的所述至少一种药学活性物质的饱和浓度，并且其中口腔薄膜包含作为所述至少一种药学活性物质的晶种的材料。
7.这种口腔薄膜的优点在于，在口腔薄膜干燥期间，在超过口腔薄膜中至少一种药学活性物质的饱和浓度时，该至少一种药学活性物质活性物质不会以不受控制和不均匀的方式结晶，因为用作为所述至少一种药学活性物质的晶种的至少一种材料导致口腔薄膜中所述至少一种药学活性物质的均匀和受控结晶.
8.晶种或晶核是流体相中的细分散或宏观的固体颗粒，其有助于结晶，即晶体的形成。
9.口腔薄膜中至少一种药学活性物质的浓度大于口腔薄膜中至少一种药学活性物质的饱和浓度。饱和在此被理解为固体中有固体的聚集状态。换言之，在干燥固态口腔薄膜中固态活性物质的浓度。
10.饱和浓度被认为是指口腔薄膜中至少一种药学活性物质的浓度，在该浓度下，一
旦混合物被铺展，活性物质独立地重结晶。重结晶可以在铺展后自发发生。然而，本领域技术人员已知，这种重结晶也可以在铺展后以时间延迟的方式发生。
11.根据本发明的口腔薄膜优选的特征在于，相对于口腔薄膜的总重量，用作为至少一种药学活性物质的晶种的材料以0.01至20重量％，优选0.01至10重量％，特别优选0.01至5重量％的量包含在口腔薄膜中。
12.如果用作至少一种药学活性物质的晶种的材料以较小量存在，则将因此存在不足以确保均匀结晶的晶种。
13.如果用作至少一种药学活性物质的晶种的材料以较大量存在，则可能不利地影响膜性能。
14.根据本发明的口腔薄膜优选特征在于，用作至少一种药学活性物质的晶种的材料包含不溶于生产物料介质的小颗粒。
15.在此上下文中，“小”是指平均粒径为5至100μm，优选为20至50μm，其中所述平均粒径是从各自制造商在申请日有效的产品数据表中获取的。
16.根据本发明的口腔薄膜还特别优选地特征在于，用作至少一种药学活性物质的晶种的材料包括无定形的热解二氧化硅。
17.无定形热解二氧化硅(sio2)，也称为无定形热解硅酸(或英语为fumed silica)，是一种合成制备的胶体二氧化硅。其基本上完全由聚集形成更大单元的无定形二氧化硅颗粒组成。
18.合适的无定形热解二氧化硅例如已知于evonik的具有商品名的系列。
19.此外，tio2、氧化铁、三氧化铝和/或硬脂酸镁适合作为用于至少一种药学活性物质的晶种的材料。
20.在一个优选的实施方案中，根据本发明的口腔薄膜的特征在于，至少一种聚合物是水溶性和/或水溶胀性聚合物。
21.水溶性/水溶胀性聚合物包括化学性质非常不同的天然或合成聚合物，其共同特征是它们在水或含水介质中的溶解性/溶胀性。先决条件是这些聚合物就水溶性/水溶胀性而言具有足够数量的亲水基团并且未交联。所述亲水基团可以是非离子的、阴离子的、阳离子的和/或两性离子的。
22.根据本发明的口腔薄膜中的至少一种聚合物优选选自下组：淀粉和淀粉衍生物、葡聚糖、纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基或丙基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚环氧乙烷聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、海藻酸盐、果胶、支链淀粉、黄蓍胶、壳聚糖、海藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶、天然树胶，以及它们的混合物。
23.在一个优选的实施方案中，根据本发明的口腔薄膜的特征在于，至少一种聚合物以相对于口腔薄膜总重量的30至80重量％的量包含在口腔薄膜中。
24.本发明的口腔薄膜中所含的至少一种药学活性物质不受限制。合适的活性物质类别的例子包括催眠药、镇静剂、抗癫痫药、兴奋剂、精神神经药物、神经肌肉阻滞剂、解痉药、抗组胺药、抗过敏药、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、降压药、血管加压药、抗抑郁药、镇咳
药、祛痰药、甲状腺激素、性激素、抗糖尿病药、抗肿瘤药活性物质、抗生素、化疗药和麻醉剂。
25.根据本发明的口腔薄膜中的至少一种药学活性物质，特别优选包括氯胺酮和/或其药学上可接受的盐，优选氯胺酮
·
hcl。
26.氯胺酮被理解为是指(s)-(
±
)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己-1-酮((s)-氯胺酮),(r)-(
±
)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己-1-酮((r)-氯胺酮)，以及外消旋物(rs)-(
±
)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己-1-酮。
27.根据本发明的口腔薄膜中的至少一种药学活性物质非常特别优选包含(s)-氯胺酮和/或其药学上可接受的盐，优选(s)-氯胺酮
·
hcl。
28.本发明口腔薄膜中的至少一种药学活性物质优选包含肾上腺素((r)-4-[1-羟基-2-(甲氨基)乙基]苯-1,2-二醇)，优选以酒石酸氢盐的形式。
[0029]
根据本发明的口腔薄膜优选的特征在于，口腔薄膜包含至少一种助剂，所述助剂选自下组：着色剂、调味剂、甜味剂、掩味剂、乳化剂、增强剂、ph调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
[0030]
在每种情况下，这些助剂中的每一种优选以相对于口腔薄膜总重量的大约0.1至10重量％的量包含在口腔薄膜中。
[0031]
本发明的口腔薄膜优选的特征在于，口腔薄膜的单位面积重量约为50～300g/m2，优选约为100～200g/m2。
[0032]
根据本发明的口腔薄膜特别优选包含(s)-氯胺酮，其优选相对于口腔薄膜总重量具有40至50重量％的量，至少一种羟丙基甲基纤维素，其优选相对于口腔薄膜总重量具有10-50重量％的量，和热解无定形二氧化硅，其优选相对于口腔薄膜总重量具有0.1-2重量％的量。
[0033]
本发明还涉及上述口腔薄膜的制备方法。
[0034]
该方法包括以下步骤
[0035]
a)制备悬浮液或溶液，其包含至少一种聚合物、至少一种药学活性物质和用作所述至少一种药学活性物质的晶种的材料，和
[0036]
b)将步骤a)中获得的悬浮液或溶液铺展并干燥以获得薄膜，优选具有约50至300g/m2的单位面积重量。
[0037]
步骤a)中悬浮液或溶液中存在的至少一种药学活性物质的量优选如此安排，即使得在步骤b)中干燥后获得的口腔薄膜中的活性物质以大于在步骤b)中干燥后获得的口腔薄膜中所述至少一种药学活性物质的饱和浓度的浓度存在。
[0038]
方法步骤a)中使用的溶剂优选为含水溶剂。
[0039]
优选方法步骤a)中的悬浮液或溶液可以被加热。
[0040]
因此特别优选步骤a)中的所述至少一种药学活性物质基本上完全溶解地存在。
[0041]
术语“基本上完全”在此理解为，所述至少一种药学活性物质的至少85％，优选至少90％，非常特别优选至少95％，最优选至少99％以溶解的形式存在。
[0042]
还优选的是，所述至少一种药学活性物质在步骤b)的干燥过程中基本上直到在饱和极限(固体中固体的饱和浓度)下结晶。所述至少一种药学活性物质特别优选以结晶形式基本上完全且均匀地分布在口腔薄膜中。
[0043]
术语“基本上”在此被理解为，所述至少一种药学活性物质的至少85％，优选至少90％，非常特别优选至少95％，最优选至少99％以结晶形式存在，优选均匀分布在口腔薄膜中。
[0044]
本发明还涉及可通过上述方法获得的口腔薄膜。
[0045]
此外，本发明涉及如上所述的或可通过上述方法获得的作为药物的口腔薄膜。
[0046]
本发明还涉及如上所述的或可通过上述方法获得的口腔薄膜作为药物用于治疗抑郁症，特别是用于降低自杀风险的用途，和/或用作为通用麻醉剂(优选用于全身麻醉的启动和进行)或作为局部麻醉的补充和/或作为镇痛剂的用途。
[0047]
对于根据本发明的薄膜的上述优选实施方式也适用于根据本发明的方法、由所述方法获得的口腔薄膜及其作为药物的用途。
附图说明
[0048]
图1显示了依据表1中所列配方在干燥后的根据本发明的薄膜。
[0049]
图2显示了依据表1中所列对比实施例在干燥后的薄膜。
[0050]
下文将基于非限制性实施例更详细地描述本发明。
具体实施方式
[0051]
实施例1
[0052][0053]1：具有不同粘度的羟丙基甲基纤维素，其中这些具有大约3或大约50mpas的粘度(依据出自2012年的usp专著《911》方法1测量)。
[0054]2：evonik的热解无定形sio2。
[0055]
根据本发明的口腔薄膜具有均匀的外观。活性物质以结晶形式存在，均匀分布在口腔薄膜中(见图1)。
[0056]
根据对比实施例配方的口腔薄膜具有极不均匀的外观。活性物质结晶不均匀，使口腔薄膜有许多断裂线(见图2)。