用于调节剪接的方法和组合物与流程

技术特征：

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：

其中

E为–NR-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NR^E)-；

R^A为氢、氘、F、Cl、–CN、–OR¹、–SR¹、–S(＝O)R¹、–S(＝O)2R¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C4环烷基或取代或未取代的C2–C3杂环烷基；

R^E为氢、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的C2-C3烯基或取代或未取代的C2-C3炔基；

环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

X为–NR³-；

Z为CR²；

W为取代或未取代的C1-C3亚烷基、取代或未取代的C2-C3亚烯基、取代或未取代的C1–C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–C8环亚烷基或取代或未取代的C2–C7杂环亚烷基；

R为氢、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基或取代或未取代的C2–C5杂环烷基；

每个R¹独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

R²为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3或取代或未取代的C1–C4卤代烷基；

R³为取代或未取代的C3–C4环烷基或取代或未取代的C2–C3杂环烷基；

每个R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶和R¹⁷独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、–OR¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–C4杂烷基；

R¹⁵和R¹⁸(i)是相同的并且选自由以下组成的组：氢和氘，(ii)是相同的并且选自由以下组成的组：F、–OR¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–C4杂烷基或(iii)是不同的并且选自由以下组成的组：氢、氘、F、–OR¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–C4杂烷基；

a为0或1；

b为0；

c为1；并且

d为0或1。

2.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：

其中

E为–NR-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NR^E)-；

R^A为氢、氘、F、Cl、–CN、–OR¹、–SR¹、–S(＝O)R¹、–S(＝O)2R¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C4环烷基或取代或未取代的C2–C3杂环烷基；

R^E为氢、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的C2-C3烯基或取代或未取代的C2-C3炔基；

环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

X为–NR³-；

Z为CR²；

W为取代或未取代的C1-C3亚烷基、取代或未取代的C2-C3亚烯基、取代或未取代的C1–C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–C8环亚烷基或取代或未取代的C2–C7杂环亚烷基；

R为氢、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基或取代或未取代的C2–C5杂环烷基；

每个R¹独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

R²为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3或取代或未取代的C1–C4卤代烷基；

R³为取代或未取代的C3–C4环烷基或取代或未取代的C2–C3杂环烷基；

每个R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶和R¹⁷独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、–OR¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–C4杂烷基；

R¹⁵和R¹⁸是相同的并且选自由以下组成的组：F、–OR¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–C4杂烷基；

a为0或1；

b为0；

c为1；并且

d为0或1。

3.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：

其中

E为–NR-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NR^E)-；

R^A为氢、氘、F、Cl、–CN、–OR¹、–SR¹、–S(＝O)R¹、–S(＝O)2R¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C4环烷基或取代或未取代的C2–C3杂环烷基；

R^E为氢、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的C2-C3烯基或取代或未取代的C2-C3炔基；

环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

X为–NR³-；

Z为CR²；

W为取代或未取代的C1-C3亚烷基、取代或未取代的C2-C3亚烯基、取代或未取代的C1–C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–C8环亚烷基或取代或未取代的C2–C7杂环亚烷基；

R为氢、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基或取代或未取代的C2–C5杂环烷基；

每个R¹独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

R²为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3或取代或未取代的C1–C4卤代烷基；

R³为取代或未取代的C3–C4环烷基或取代或未取代的C2–C3杂环烷基；

每个R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶和R¹⁷独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、–OR¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–C4杂烷基；

R¹⁵和R¹⁸是不同的并且选自由以下组成的组：氢、氘、F、–OR¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–C4杂烷基；

a为0或1；

b为0；

c为1；并且

d为0或1。

4.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：

其中

E为–NR-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NR^E)-；

R^A为氢、氘、F、Cl、–CN、–OR¹、–SR¹、–S(＝O)R¹、–S(＝O)2R¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C4环烷基或取代或未取代的C2–C3杂环烷基；

R^E为氢、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的C2-C3烯基或取代或未取代的C2-C3炔基；

环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

X为–NR³-；

Z为CR²；

W为取代或未取代的C1-C3亚烷基、取代或未取代的C2-C3亚烯基、取代或未取代的C1–C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–C8环亚烷基或取代或未取代的C2–C7杂环亚烷基；

R为氢、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基或取代或未取代的C2–C5杂环烷基；

每个R¹独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

R²为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3或取代或未取代的C1–C4卤代烷基；

R³为取代或未取代的C3–C4环烷基或取代或未取代的C2–C3杂环烷基；

每个R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶和R¹⁷独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、–OR¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–C4杂烷基；

R¹⁵和R¹⁸是相同的并且选自由以下组成的组：氢和氘；

a为0或1；

b为0；

c为1；并且

d为0或1。

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中所述式(I)的化合物具有式(Ia)的结构：

6.根据权利要求4或5所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中所述式(I)的化合物具有式(Ib)的结构：

7.根据权利要求4或5所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中所述式(I)的化合物具有式(Ic)的结构：

8.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中所述式(I)的化合物具有式(Id)的结构：

9.根据权利要求4或8所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中所述式(I)的化合物具有式(Ie)的结构：

10.根据权利要求4或8所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中所述式(I)的化合物具有式(If)的结构：

11.根据权利要求4-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q为取代或未取代的芳基。

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q为被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的2-羟基-苯基：

氘、卤素、–OH、–NO2、–CN、–SR¹、–S(＝O)R¹、–S(＝O)2R¹、–N(R¹)2、–C(＝O)R¹、–OC(＝O)R¹、–C(＝O)OR¹、–C(＝O)N(R¹)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；其中

每个R¹独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q为被取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基取代的2-羟基-苯基。

14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q为被取代或未取代的芳基取代的2–羟基-苯基，其中如果芳基被取代，则其被1或2个独立地选自以下的取代基取代：

氘、卤素、–OH、–NO2、–CN、–SR¹、–S(＝O)R¹、–S(＝O)2R¹、–N(R¹)2、–C(＝O)R¹、–OC(＝O)R¹、–C(＝O)OR¹、–C(＝O)N(R¹)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基以及取代或未取代的C2-C7杂环烷基；其中

每个R¹独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q为被取代或未取代的杂芳基取代的2–羟基-苯基，其中如果杂芳基被取代，则其被1或2个独立地选自以下的取代基取代：

氘、卤素、–OH、–NO2、–CN、–SR¹、–S(＝O)R¹、–S(＝O)2R¹、–N(R¹)2、–C(＝O)R¹、–OC(＝O)R¹、–C(＝O)OR¹、–C(＝O)N(R¹)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基以及取代或未取代的C2-C7杂环烷基；其中

每个R¹独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

16.根据权利要求4–10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中:

环Q为其中每个R^Q独立地选自氢、氘、–F、–Cl、–CN、–OH、–CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3、–OCH3、–OCH2CH3、–CH2OCH3、–OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2；环P为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

17.根据权利要求4-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q为取代或未取代的杂芳基。

18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q为取代或未取代的5元或6元单环杂芳基。

19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q为取代或未取代的6元单环杂芳基。

20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q为选自下列的6元单环杂芳基：

环Q为其中每个R^Q独立地选自氢、氘、–F、–Cl、–CN、–OH、–CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3、–OCH3、–OCH2CH3、–CH2OCH3、–OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2；并且环P为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

21.根据权利要求16或20所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中每个R^Q独立地选自氢、–F、–Cl、–CN、–OH、–CH3、–CF3或–OCH3。

22.根据权利要求16或20所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环P为取代或未取代的杂芳基。

23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环P为选自由以下组成的组的杂芳基：

其中

每个R^B独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C6氟代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、氘取代的C1-C6烷氧基、–OCD3、取代或未取代的C3–7环烷基、取代或未取代的C2–C7杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；

R^B1选自氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C6氟代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3–7环烷基以及取代或未取代的C2–C7杂环烷基；并且

m为1、2或3。

24.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环P为选自由以下组成的组的杂芳基：

其中，

每个R^B独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C6氟代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、氘取代的C1-C6烷氧基、–OCD3、取代或未取代的C3–7环烷基、取代或未取代的C2–C7杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；

R^B1选自氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C6氟代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3–7环烷基以及取代或未取代的C2–C7杂环烷基；并且

m为1、2或3。

25.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中每个R^B独立地选自氢、氘、–F、–Cl、–CN、–CH3、–CF3、–OH或–OCH3。

26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中每个R^B独立地为–F或–OCH3。

27.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R^B1选自氢、氘、–CH3、–CF3或–CD3。

28.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中m为0或1。

29.根据权利要求4-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q为在3位被0、1和2个独立地选自以下的取代基取代的2-萘基：

氘、卤素、–OH、–NO2、–CN、–SR¹、–S(＝O)R¹、–S(＝O)2R¹、–N(R¹)2、–C(＝O)R¹、–OC(＝O)R¹、–C(＝O)OR¹、–C(＝O)N(R¹)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；其中

每个R¹独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–C4烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C4卤代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C6环烷基、取代或未取代的C2–C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

30.根据权利要求4–10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q选自由以下组成的组：

31.根据权利要求4–10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q选自由以下组成的组：

32.根据权利要求4–10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q选自由以下组成的组：

33.根据权利要求4–10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中环Q选自由以下组成的组：

其中

R^B1选自氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、–CD3、取代或未取代的C1–C6氟代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3–7环烷基以及取代或未取代的C2–C7杂环烷基。

34.根据权利要求4–33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为取代或未取代的C1-C3亚烷基。

35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为–CH2-。

36.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为–CH2CH2-。

37.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为–CH2CH2CH2-。

38.根据权利要求4–33,中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为取代或未取代的C1-C2杂亚烷基。

39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为–CH2OCH2–。

40.根据权利要求5-7和11-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为–CH2O–，其中O附接到具有R¹⁸基团的碳原子。

41.根据权利要求4–33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为取代或未取代的C3–C8环亚烷基或取代或未取代的C2-C3亚烯基。

42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为取代或未取代的C3–C8环亚烷基。

43.根据权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为亚环丙基。

44.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为取代或未取代的C2-C3亚烯基。

45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中W为-CH＝CH-。

46.根据权利要求4–45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R为氢、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基、取代或未取代的C1–C4杂烷基、取代或未取代的C3–C5环烷基或取代或未取代的C2–C4杂环烷基。

47.根据权利要求4–45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R为氢、-CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3、–CH(CH3)2、–CH2OH、–CH2CH2OH、–CH2CH2CH2OH、–C(OH)(CH3)2、–CH2CN、–CH2C(＝O)OCH3、–CH2C(＝O)OCH2CH3、–CH2C(＝O)NHCH3、–CH2C(＝O)N(CH3)2、–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2、–CH2F、–CHF2、–CF3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮丙啶基或氮杂环丁烷基。

48.根据权利要求4–45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R为氢、-CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3、–CH(CH3)2、–CH2OH、–CH2CH2OH、–CH2CH2CH2OH、–CH2CN、–CH2F、–CHF2、–CF3、环丙基或氧杂环丁烷基。

49.根据权利要求4–45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R为氢、-CH3、–CH2CH3、–CH2OH、–CH2CH2OH、–CH2CN、–CH2F、–CHF2、–CF3、环丙基或氧杂环丁烷基。

50.根据权利要求4–45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R为氢、-CH3、–CH2CH3、–CH2OH、–CH2CH2OH、–CH2CN、环丙基或氧杂环丁烷基。

51.根据权利要求4–45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R为氢、–CH3、–CH2OH、–CH2CN、–CHF2、–CF3或环丙基。

52.根据权利要求4–45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R为氢、–CH3、–CH2CH3、–CH2F、–CHF2、–CF3、环丙基或氧杂环丁烷基。

53.根据权利要求4–45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R为-CH3、–CH2CH3、–CH2F、–CHF2或-CF3。

54.根据权利要求4–45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R为氢。

55.根据权利要求4-7或11–54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹¹、R¹²和R¹⁶中的一者或多者独立地选自F、–OR¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–C4杂烷基。

56.根据权利要求4-7或11–54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹¹、R¹²和R¹⁶中的一者或多者独立地选自F、–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CH2OH、–OCH2CN、–OCF3、–CH3、–CH2CH3、–CH2OH、–CH2CH2OH、–CH2CN、–CH2F、–CHF2、–CF3、–CH2CH2F、–CH2CHF2和-CH2CF3。

57.根据权利要求4-7或11–54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹¹、R¹²和R¹⁶中的一者或多者独立地选自F、–OH、–OCH3、–OCF3、–CH3、–CH2OH、–CH2F、–CHF2和-CF3。

58.根据权利要求4-7或11–54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹¹、R¹²和R¹⁶为氢。

59.根据权利要求4或8–54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹⁶和R¹⁷中的一者或多者独立地选自F、–OR¹、取代或未取代的C1–C4烷基、取代或未取代的C1–C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–C4杂烷基。

60.根据权利要求4或8–54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹⁶和R¹⁷中的一者或多者独立地选自F、–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CH2OH、–OCH2CN、–OCF3、–CH3、–CH2CH3、–CH2OH、–CH2CH2OH、–CH2CN、–CH2F、–CHF2、–CF3、–CH2CH2F、–CH2CHF2和-CH2CF3。

61.根据权利要求4或8–54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹⁶和R¹⁷中的一者或多者独立地选自F、–OH、–OCH3、–OCF3、–CH3、–CH2OH、–CH2F、–CHF2和-CF3。

62.根据权利要求4或8–54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹⁶和R¹⁷为氢。

63.根据权利要求4–62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R²为氢、–CH3或-OCH3。

64.根据权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R²为氢。

65.根据权利要求1-64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R³为取代或未取代的3元、4元、5元或6元环烷基或取代或未取代的3元、4元、5元或6元杂环烷基。

66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R³为取代或未取代的3元或4元环烷基或取代或未取代的3元或4元杂环烷基。

67.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R³为取代的氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁烷基、环丙基、环丁基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基或硫杂环庚烷基。

68.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R³为环丙基或氧杂环丁烷基。

69.根据权利要求4–64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R^A为氢、F、Cl、–CN、–CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3、–CH(CH3)2、–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3、–CH2F、–CHF2或-CF3。

70.根据权利要求4–64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R^A为氢、F、Cl、–CN、–CH3、–OH、–OCH3、–OCF3、–CH2F、–CHF2或-CF3。

71.根据权利要求4–64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R^A为氢、F、Cl、–CN、–CH3或-OCH3。

72.根据权利要求4–64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R^A为氢、F、Cl或-CH3。

73.根据权利要求4–64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R^A为氢。

74.根据权利要求4–73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹⁵和R¹⁸均为氢。

75.根据权利要求4–73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹⁵和R¹⁸均为氘。

76.一种化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物,其中所述化合物选自表1A或表1B。

77.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸中的至少一者为F。

78.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸中的至少一者包含氟。

79.一种药物组合物，其包含如权利要求1-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂或载体。

80.一种治疗病症或疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用如权利要求1-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。

81.权利要求1-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物在制备用于治疗病症或疾病的药物中的用途。

82.一种调节剪接的方法，包括使前述权利要求中任一项所述的化合物与细胞接触，其中所述化合物调节编码mRNA的前mRNA的剪接位点序列处的剪接，其中所述mRNA编码靶蛋白或功能性RNA。

技术总结
本文描述了调节基因编码的mRNA(例如前mRNA)的剪接的小分子剪接调节剂化合物、包含其的药物组合物，以及使用小分子剪接调节剂化合物调节剪接和治疗疾病和病症的方法。

技术研发人员：M·卢奇欧;B·卢卡斯;D·B·霍内;
受保护的技术使用者：斯基霍克疗法公司;
技术研发日：2020.02.04
技术公布日：2022.02.01