一种提高口服生物利用度的丁苯酞软胶囊的制作方法

1.本发明涉及化学药物制剂领域，特别涉及一种提高口服生物利用度的丁苯酞软胶囊。


背景技术：

2.丁苯酞是芹菜及其籽中的成分，它既可以从天然植物芹菜籽油中直接提取得到，也可以通过化学合成得到，其化学结构式如下：
[0003][0004]
目前上市的丁苯酞软胶囊用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。丁苯酞常温下为油状液体，具有浓烈的芹菜香味。软胶囊是一种特别适用于油类活性成分的口服制剂，将主药于合适的稀释剂中分散均匀，具有剂量准确、外形圆滑、易于吞咽、病人依顺性好的优点。
[0005]
上市品中的胶囊内容物使用植物油作为稀释剂，但是植物油成分复杂，上市品未对其脂肪酸组成进行研究选择，例如上市品所用大豆油为多元脂肪酸的甘油酯，检测其组成如下：小于十四碳的饱和脂肪酸未检出、十四烷酸为0.08％、硬脂酸为3.9％、油酸为24.4％、亚油酸为52.7％、亚麻酸为5.6％、花生酸为0.4％、二十碳烯酸为0.6％、山嵛酸未检出。中国药典2020年版四部对大豆油的脂肪酸组成控制如下：小于十四碳的饱和脂肪酸不大于0.1％、十四烷酸不大于0.2％、硬脂酸应为3.0％～5.0％、油酸应为17.0％～30.0％、亚油酸应为48.0％～58.0％、亚麻酸应为5.0％～11.0％、花生酸不大于1.0％、二十碳烯酸不大于1.0％、山嵛酸不大于1.0％。上市品所用大豆油的脂肪酸组成中油酸/亚麻酸之比较高，为4.38，油酸作为饱和脂肪酸不利于丁苯酞的吸收，而亚麻酸为不饱和脂肪酸有利于丁苯酞的吸收。
[0006]
与丁苯酞注射液相比，上市品丁苯酞软胶囊，相对生物利用度为13％，口服生物利用度太低，不能很好的达到临床治疗效果。


技术实现要素：

[0007]
为了解决上述背景技术中提出的问题，本发明提供一种提高口服生物利用度的丁苯酞软胶囊。
[0008]
本发明提供的一种提高口服生物利用度的丁苯酞软胶囊，包括胶囊壳和胶囊内容物，所述胶囊内容物由有效成分和精制大豆油组成，其中有效成分为丁苯酞或其衍生物，所述精制大豆油的脂肪酸组成中油酸与亚麻酸的质量百分比之比小于3.3。
[0009]
优选的，所述有效成分和精制大豆油的重量比为1:3～4。
[0010]
优选的，所述胶囊壳和胶囊内容物的重量比为1:1～3。
[0011]
优选的，所述胶囊壳和胶囊内容物的重量比为1:1.5～2.5。
[0012]
优选的，所述丁苯酞或其衍生物包括丁苯酞的右旋体、左旋体或其外消旋体。
[0013]
优选的，所述精制大豆油的脂肪酸组成中油酸质量百分数为17.0％～23.1％，亚麻酸的质量百分数为7.0％～11.0％。
[0014]
优选的，所述精制大豆油的脂肪酸组分及其百分比包括：小于十四碳的饱和脂肪酸不大于0.1％、十四烷酸不大于0.2％、硬脂酸应为3.0％～5.0％、油酸应为17.0％～23.1％、亚油酸应为48.0％～58.0％、亚麻酸应为7.0％～11.0％、花生酸不大于1.0％、二十碳烯酸不大于1.0％、山嵛酸不大于1.0％。
[0015]
优选的，所述胶囊壳由基质和增塑剂组成，两者重量比为1:0.2～0.8。
[0016]
优选的，所述基质为明胶、琥珀酰明胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶中的一种或者几种，所述增塑剂为甘油、丙二醇、山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖、聚乙二醇中的一种或者几种。
[0017]
综上所述，本发明具有如下的有益技术效果：
[0018]
本发明中制备的丁苯酞软胶囊的胶囊内容物由有效成分和精制大豆油组成，精制大豆油中的油酸为饱和脂肪酸，不利于丁苯酞的吸收，而亚麻酸为不饱和脂肪酸，有利于丁苯酞的吸收，通过采用油酸/亚麻酸之比较低的精制大豆油，从而使制备的丁苯酞软胶囊溶出稳健，显著提高了丁苯酞的生物利用度，从根本上解决了丁苯酞口服生物利用度低的问题。
具体实施方式
[0019]
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
[0020]
实施例1
[0021]
处方组成：
[0022][0023][0024]
制备方法：
[0025]
1)称取甘油660g和水1340g加入罐中升温至75℃搅拌均匀，缓慢加入明胶1340g搅拌2h后，真空除气泡，降温至60℃保温，连接罐体与胶盒，备用。
[0026]
2)称取丁苯酞1000g和精制大豆油3500g，搅拌均匀，制得胶囊内容物备用。
[0027]
3)开启软胶囊机，打开左右胶合及喷体加热，同时开启水泵循环和制冷。喷体设定43℃，左右胶盒设定60℃。预热完成后调节设定两侧制皮厚度为0.7mm，同时将2)制得的胶囊内容物加入到料斗中，设置装量至450mg，压制软胶囊。
[0028]
4)将压制好的软胶囊清洗、晾干。
[0029]
实施例2
[0030]
处方组成：
[0031][0032]
制备工艺
[0033]
1)称取甘油660g和水1340g加入罐中升温至75℃搅拌均匀，缓慢加入明胶1340g搅拌2h后，真空除气泡，降温至60℃保温，连接罐体与胶盒，备用。
[0034]
2)称取丁苯酞1000g和精制大豆油3400g，搅拌均匀，制得胶囊内容物备用。
[0035]
3)开启软胶囊机，打开左右胶合及喷体加热，同时开启水泵循环和制冷。喷体设定43℃，左右胶盒设定60℃。预热完成后调节设定两侧制皮厚度为0.7mm，同时将2)制得的胶囊内容物加入到料斗中，设置装量至450mg，压制软胶囊。
[0036]
4)将压制好的软胶囊清洗、晾干。
[0037]
实施例3
[0038]
处方组成：
[0039][0040]
制备工艺
[0041]
1)称取甘油660g和水1340g加入罐中升温至75℃搅拌均匀，缓慢加入明胶1340g搅拌2h后，真空除气泡，降温至60℃保温，连接罐体与胶盒，备用。
[0042]
2)称取丁苯酞1000g和精制大豆油3600g，搅拌均匀，制得胶囊内容物备用。
[0043]
3)开启软胶囊机，打开左右胶合及喷体加热，同时开启水泵循环和制冷。喷体设定43℃，左右胶盒设定60℃。预热完成后调节设定两侧制皮厚度为0.7mm，同时将2)制得的胶囊内容物加入到料斗中，设置装量至450mg，压制软胶囊。
[0044]
4)将压制好的软胶囊清洗、晾干。
[0045]
实施例4
[0046]
处方组成：
[0047][0048]
制备工艺
[0049]
1)称取甘油667g和水3333g加入罐中升温至75℃搅拌均匀，缓慢加入明胶3333g搅拌2h后，真空除气泡，降温至60℃保温，连接罐体与胶盒，备用。
[0050]
2)称取丁苯酞1000g和精制大豆油3000g，搅拌均匀，制得胶囊内容物备用。
[0051]
3)开启软胶囊机，打开左右胶合及喷体加热，同时开启水泵循环和制冷。喷体设定43℃，左右胶盒设定60℃。预热完成后调节设定两侧制皮厚度为0.7mm，同时将2)制得的胶囊内容物加入到料斗中，设置装量至450mg，压制软胶囊。
[0052]
4)将压制好的软胶囊清洗、晾干。
[0053]
实施例5
[0054]
处方组成：
[0055][0056]
制备工艺
[0057]
1)称取甘油2222g和水2778g加入罐中升温至75℃搅拌均匀，缓慢加入明胶2778g搅拌2h后，真空除气泡，降温至60℃保温，连接罐体与胶盒，备用。
[0058]
2)称取丁苯酞1000g和精制大豆油4000g，搅拌均匀，制得胶囊内容物备用。
[0059]
3)开启软胶囊机，打开左右胶合及喷体加热，同时开启水泵循环和制冷。喷体设定43℃，左右胶盒设定60℃。预热完成后调节设定两侧制皮厚度为0.7mm，同时将2)制得的胶囊内容物加入到料斗中，设置装量至450mg，压制软胶囊。
[0060]
4)将压制好的软胶囊清洗、晾干。
[0061]
实施例6
[0062]
处方组成：
[0063][0064]
制备工艺
[0065]
1)称取甘油572g和水1428g加入罐中升温至75℃搅拌均匀，缓慢加入明胶1428g搅拌2h后，真空除气泡，降温至60℃保温，连接罐体与胶盒，备用。
[0066]
2)称取丁苯酞1000g和精制大豆油5000g，搅拌均匀，制得胶囊内容物备用。
[0067]
3)开启软胶囊机，打开左右胶合及喷体加热，同时开启水泵循环和制冷。喷体设定43℃，左右胶盒设定60℃。预热完成后调节设定两侧制皮厚度为0.7mm，同时将2)制得的胶囊内容物加入到料斗中，设置装量至450mg，压制软胶囊。
[0068]
4)将压制好的软胶囊清洗、晾干。
[0069]
按中国药典2020年版二部对实施例1～6所用的精制大豆油进行检测，结果如下表1所示。
[0070]
表1
[0071][0072]
效果检测
[0073]
对通过实施例1制备得到的丁苯酞软胶囊进行体外溶出度测定和生物利用度试验。
[0074]
1、体外溶出度测定
[0075]
取实施例1制备得到的丁苯酞软胶囊和上市品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版通则0931)，以900ml含2％聚氧乙烯氢化蓖麻油的0.1m盐酸作为溶出介质，转速每分钟75转，依法操作，于15、30、45、60、90、120分钟取样，过滤，取续滤液作为供试品溶液。
[0076]
按高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)，测定，计算累计溶出度进行对
比。测试结果如表2所示。
[0077]
表2
[0078][0079]
由表2中的测试对比结果可知，本发明制备的丁苯酞软胶囊，其体外溶出度较高，体外溶出更快速，且批内差异较小。
[0080]
2、生物利用度试验
[0081]
实验设计：在健康受试者(n＝24)中进行空腹单次口服给药(2粒)、随机、开放、两序列、两周期、交叉生物等效性试验。在两个周期分别交叉给药t(本发明软胶囊)、对照药r(上市品)，交叉给药前经3天清洗期。试验结果如下表3所示。
[0082]
表3
[0083][0084]
由表3可知，本发明制备的丁苯酞软胶囊，其生物利用度主要药代动力学参数auc
0-∞
、auc
0-72
、c
max
，与现有技术相比提升137.0％～151.5％，因此相对生物利用度由13％提升至19％。本发明采用油酸/亚麻酸之比较低的精制大豆油，有利于丁苯酞的吸收，可以更好的发挥疗效，减少活性成分丁苯酞的浪费。
[0085]
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。