外用剂组合物的制作方法

1.本发明涉及一种含有尿素、酯系类固醇和尿囊素的外用剂组合物。


背景技术：

2.尿素具有优异的角质的水分保持量增加作用、干燥性角化症中的角质层的水分保持力的下降改善作用、角质溶解
·
剥离作用，用于治疗鱼鳞癣、老年性干皮症、特应性皮肤、进行性指掌角化症、足跖部皲裂性皮肤炎、掌跖角化症、毛发苔藓等。但是，已知在水的存在下，尿素容易因酸、碱、热等而分解，产生氨，因此特别是在含有水的乳膏剂等中产生氨臭，ph值上升，商品价值下降。
3.作为使这样的含尿素制剂稳定化的方法，报告了添加尿囊素(专利文献1)、添加氨基酸(专利文献2、3)、添加乳酸(专利文献4)等。
4.另一方面，以醋酸泼尼松龙戊酸酯为代表的酯系类固醇通过皮肤外用而被广泛地用作湿疹
·
皮炎群、痒疹群、昆虫叮咬、干癣、掌跖脓疱症等皮肤疾病的治疗药。该酯系类固醇也容易被水解，稳定性存在问题，报告了在酯系类固醇中配合碱性局部麻醉药与柠檬酸、乳酸或苹果酸而使其稳定化的技术(专利文献5)、在酯系类固醇中配合薄荷醇、樟脑等与ph调节剂的技术(专利文献6)。
5.另外，尿囊素具有组织恢复作用等，因此作为皮肤保护剂用于化妆品等。另外，尿囊素也具有容易被水解的性质，因此报告了配合乳酸而使其稳定化的技术(专利文献7)。
6.现有技术文献
7.专利文献
8.专利文献1：日本特开昭52-109487号公报
9.专利文献2：日本特开昭59-134707号公报
10.专利文献3：日本特开昭61-30509号公报
11.专利文献4：日本特公昭47-47662号公报
12.专利文献5：日本特开2001-72603号公报
13.专利文献6：日本特开2005-350379号公报
14.专利文献7：日本特开2013-1651号公报


技术实现要素：

15.如上所述，由于尿素、酯系类固醇和尿囊素分别容易被水解，因此同时配合有这3种成分的外用剂组合物尚未制品化。
16.因此，本发明的课题在于提供一种含有这3种成分且稳定、使用感优异的外用剂组合物。
17.因此，本发明人制造配合有上述3种成分的水包油型乳化组合物，对其稳定性进行了深入研究，结果发现通过在上述3种成分中配合特定量的氨基酸或其盐，将其ph值调整为5～6，从而稳定地保持这3种成分，完成了本发明。
18.即，本发明提供以下的[1]～[6]。
[0019]
[1]一种水包油型乳化组合物，含有以下的成分(a)～(d)，且ph值为5～6。
[0020][0021]
[2]根据[1]所述的水包油型乳化组合物，进一步含有(e)羟基酸或其盐。
[0022]
[3]根据[1]或[2]所述的水包油型乳化组合物，进一步含有(f)局部麻醉剂。
[0023]
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的水包油型乳化组合物，进一步含有(g)螯合剂。
[0024]
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的水包油型乳化组合物，进一步含有(h)选自生育酚、生育酚乙酸酯和生育酚烟酸酯中的生育酚类。
[0025]
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的水包油型乳化组合物，进一步含有选自杀菌剂、油性基剂、多元醇、乳化剂和水中的1种或2种以上。
[0026]
本发明能够提供一种含有虽然对皮肤疾病有用但分别稳定性存在问题的尿素、酯系类固醇和尿囊素这3种成分且这3种成分的稳定性得到保持的外用剂组合物。
具体实施方式
[0027]
本发明的水包油型乳化组合物的特征在于，含有以下的成分(a)～(d)，且ph值为5～6。
[0028][0029]
成分(a)为尿素。从尿素所具有的作用效果和稳定性的观点考虑，本发明组合物中的成分(a)的含量为0.5～10质量％，优选为0.5～8质量％，更优选为1～8质量％，进一步优选为2～7质量％。
[0030]
作为成分(b)酯系类固醇，只要为用作外用剂的酯系类固醇即可，例如可举出丙酸氯培他索、醋酸双氯拉松、莫美他松糠酸酯、倍他米松丁酸酯丙酸酯、醋酸氟轻松、二氟泼尼酯、安西奈德、双氟可龙戊酸酯、氢化可的松丁酸酯丙酸酯、地泼罗酮丙酸酯、醋酸地塞米松、倍他米松戊酸酯、丙酸倍氯米松、泼尼松龙乙酸酯、醋酸泼尼松龙戊酸酯、阿氯米松丙酸酯、丁酸氯倍他松、丁酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松等。
[0031]
其中，优选为醋酸地塞米松、泼尼松龙乙酸酯、醋酸泼尼松龙戊酸酯、丁酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、倍他米松戊酸酯，更优选为醋酸泼尼松龙戊酸酯、丁酸氢化可的松、倍他米松戊酸酯，进一步优选为醋酸泼尼松龙戊酸酯。
[0032]
从酯系类固醇的作用效果和稳定性的观点考虑，本发明组合物中的成分(b)的含
量为0.05～0.3质量％，优选为0.1～0.3质量％，更优选为0.1～0.25质量％。
[0033]
成分(c)尿囊素的化学名为5-脲基乙内酰脲，从尿囊素的作用效果和稳定性的观点考虑，本发明组合物中的使用量为0.1～1质量％，优选为0.1～0.8质量％，更优选为0.1～0.5质量％。
[0034]
作为成分(d)氨基酸，可举出α-氨基酸，具体而言，可举出甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、丙氨酸或它们的盐。其中，从成分(a)～(c)的稳定性的方面出发，优选为甘氨酸、谷氨酸、丙氨酸，更优选为甘氨酸、丙氨酸。另外，作为氨基酸的盐，在酸性氨基酸的情况下，可使用钠盐、钾盐等碱金属盐。在碱性氨基酸的情况下，可使用盐酸盐等。另外，作为这些氨基酸，可以使用l体、d体、dl体中的任一者。另外，可以使用这些氨基酸中的1种或者组合使用2种以上。
[0035]
从成分(a)～(c)的稳定性的观点考虑，本发明组合物中的成分(d)的含量为1～10质量％，优选为2～8质量％，更优选为3～7质量％，进一步优选为4～6质量％。
[0036]
从确保成分(a)～(c)的稳定性的方面出发，本发明组合物优选进一步含有(e)羟基酸或其盐。作为羟基酸，优选为乳酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸的脂肪族羟基酸，更优选为乳酸、柠檬酸、苹果酸，进一步优选为乳酸、柠檬酸。作为这些羟基酸的盐，可举出钠盐、钾盐等碱金属盐。这些羟基酸或其盐可使用1种或者组合使用2种以上。应予说明，这些羟基酸或其盐也作为ph调节剂发挥作用。
[0037]
从成分(a)～(c)的稳定性的观点考虑，本发明组合物中的成分(e)的含量为0.5～3质量％，优选为0.5～2质量％，更优选为0.5～1.5质量％。
[0038]
从成分(a)～(c)的稳定性和抑制皮肤的发痒、疼痛、灼热、刺激等的观点考虑，本发明组合物优选为含有(f)局部麻醉剂。作为局部麻醉剂，可举出利多卡因、地布卡因、丁卡因、羟基地布卡因(oxy dibucaine)、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、对丁基氨基苯甲酸二乙基氨基乙酯等，其中，优选为利多卡因、地布卡因，更优选为利多卡因。这些利多卡因、地布卡因、丁卡因等也可使用盐酸盐。
[0039]
从成分(a)～(c)的稳定性和局部麻醉作用的观点考虑，本发明组合物中的成分(f)的含量为0.1～4质量％，优选为0.2～3质量％，更优选为0.5～3质量％，进一步优选为1～3质量％。
[0040]
从成分(a)～(c)的稳定性的观点考虑，本发明组合物优选含有(g)螯合剂。作为(g)螯合剂，优选为依地酸、依地酸钠。从使成分(a)～(c)稳定化的方面出发，本发明组合物中的(g)螯合剂的含量为0.1～2质量％，优选为0.2～1质量％，更优选为0.2～0.8质量％。
[0041]
另外，从成分(a)～(c)的稳定性的观点考虑，本发明组合物优选含有(h)选自生育酚、生育酚乙酸酯和生育酚烟酸酯中的生育酚类。这些成分(h)中，优选使用生育酚乙酸酯。
[0042]
从使成分(a)～(c)稳定化的观点考虑，本发明组合物中的成分(h)的含量为0.1～2质量％，优选为0.1～1质量％。
[0043]
另外，从成分(a)～(c)的稳定性的观点考虑，本发明组合物优选含有(i)选自杀菌剂、油性基剂、多元醇、乳化剂和水的1种或2种以上。
[0044]
这里，作为杀菌剂，可举出异丙基甲基苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、脱氢乙酸钠、对甲酚等。这些杀菌剂在本发明组合物中优选含有0.05～0.8质量％，更优选含有0.05～0.3质量％。
[0045]
作为油性基剂，可举出凡士林、plastibase、石蜡、液体石蜡、白蜂蜡、山萮醇、硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸、山萮酸、硅油等。这些油性基剂在本发明组合物中优选含有10～40质量％，更优选含有10～35质量％，进一步优选含有15～30质量％。
[0046]
作为多元醇，可举出甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇等。这些多元醇在本发明组合物中优选含有10～40质量％，更优选含有10～30质量％。
[0047]
作为乳化剂，可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等非离子性表面活性剂、或者月桂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠等离子性表面活性剂。本发明组合物中的乳化剂的含量优选为1～15质量％，更优选为2～10质量％。
[0048]
关于水的含量，在本发明组合物中优选含有30～60质量％，更优选含有35～55质量％。
[0049]
进而，本发明组合物中也可以配合聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、胶体性水合硅酸铝、黄原胶、刺槐豆胶、黄耆胶、瓜尔胶、明胶、阿拉伯胶、海藻酸、白蛋白等增稠剂。
[0050]
从确保成分(a)～(c)的稳定性的方面出发，本发明组合物的ph值为5～6。在ph值小于5或超过6的情情况下，成分(a)～(c)中的任一成分的稳定性变得不充分。优选的ph值为5.1～5.9，更优选的ph值为5.1～5.6。为了将ph值调整到这些范围，优选通过添加上述(e)羟基酸或其盐而进行。这里，ph值为最终的水包油型乳化组合物的ph值。
[0051]
本发明组合物为含有上述成分的水包油型乳化组合物，作为外用剂涂抹于皮肤时的使用感良好。该组合物优选如下制造：依据常规方法，将加入有乳化剂的亲油性成分与亲水性成分分别分开加温溶解于亲油性基剂或水中，将后者添加于前者，使用均质搅拌机等进行搅拌使其乳化后，将其冷却至常温。
[0052]
本发明组合物由于上述成分(a)～(c)得以长时间稳定地保持，因此即便在长期保存后也可发挥上述成分(a)～(c)的优异的效果。
[0053]
实施例
[0054]
接着，举出实施例对本发明详细地进行说明，但本发明不受其任何限定。
[0055]
实施例1～23和比较例1～4
[0056]
依据常规方法制造表1～表6记载的水包油型乳化组合物，在湿度60％、25℃下保存12个月，对各成分的稳定性、使用感等进行评价。将其结果示于表1～表6。其中，由5名官能检查员对使用感、容器的膨胀、刺激性进行评价。
[0057]
(1)有关尿素的评价
[0058]
通过液相色谱法测定在25℃保存12个月后的残留率。
[0059]
◎
：在25℃保存12个月后的残留率为97％以上
[0060]
〇：在25℃保存12个月后的残留率为95％以上
[0061]
△
：在25℃保存12个月后的残留率为93％以上
[0062]
×
：在25℃保存12个月后的残留率小于93％
[0063]
(2)有关酯系类固醇的评价
[0064]
通过液相色谱法测定在25℃保存12个月后的残留率。
[0065]
◎
：在25℃保存12个月后的残留率为97％以上
[0066]
〇：在25℃保存12个月后的残留率为95％以上
[0067]
△
：在25℃保存12个月后的残留率为93％以上
[0068]
×
：在25℃保存12个月后的残留率小于93％
[0069]
(3)有关尿囊素的评价
[0070]
通过液相色谱法测定在25℃保存12个月后的残留率。
[0071]
◎
：在25℃保存12个月后的残留率为97％以上
[0072]
〇：在25℃保存12个月后的残留率为95％以上
[0073]
△
：在25℃保存12个月后的残留率为93％以上
[0074]
×
：在25℃保存12个月后的残留率小于93％
[0075]
(4)ph缓冲性
[0076]
在25℃保存12个月后测定ph值，对其ph值上升进行评价。
[0077]
◎
：小于0.1
[0078]
〇：0.1以上且小于0.2
[0079]
△
：0.2以上且小于0.3
[0080]
×
：0.3以上
[0081]
(5)使用感通过以下的基准进行评价。
[0082]
◎
：非常容易涂抹
[0083]
〇：容易涂抹
[0084]
△
：稍难涂抹
[0085]
×
：难以涂抹
[0086]
(6)通过以下的基准对容器的膨胀进行评价。
[0087]
◎
：完全未见
[0088]
〇：几乎未见
[0089]
△
：稍微可见
[0090]
×
：可见
[0091]
(7)通过以下的基准对刺激性进行评价。
[0092]
◎
：完全未感受到
[0093]
〇：几乎未感受到
[0094]
△
：稍微感受到
[0095]
×
：感受到
[0096]
(8)通过以下的基准对综合评价进行评价。
[0097]
◎
：上述所有评价项目中均为
◎
评价
[0098]
〇：没有
×
评价的项目，且〇以上的评价项目为4个以上
[0099]
△
：没有
×
评价的项目，且〇以上的评价项目为3个以下
[0100]
×
：
×
评价的项目为1个以上
[0101]
[表1]
[0102][0103]
[表2]
[0104][0105]
[表3]
[0106][0107]
[表4]
[0108][0109]
[表5]
[0110][0111]
[表6]
[0112][0113]
如表1～表6中记载所示，是如下所述的结果。
[0114]
如表所示，如果ph值低，则刺激性变高，如果ph值高，则发生酯系类固醇和尿囊素
的分解，因而不优选。另外，关于(d)氨基酸，如果添加量少，则发生ph值的上升以及酯系类固醇和尿囊素的分解，因而不优选，如果过多，则发生尿素的分解，因而不优选。关于(a)尿素，如果超过10质量％，则刺激性变高，并且因尿素的分解而使容器发生膨胀，因而不优选。另一方面，实施例所示的水包油型乳化组合物与比较例相比，得到良好的结果。