血管性水肿的治疗的制作方法

技术特征：

1.一种用于按需治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)的方法，所述方法包括：按需向有需要的患者经口施用式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

2.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在按需治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)中使用，所述治疗包括：按需向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

3.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备用于按需治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)的药物中的用途，所述治疗包括：按需向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

4.根据权利要求1所述的方法、根据权利要求2所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求3所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)用于按需治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)的急性发作并且在识别急性BK-AEnH发作的症状后按需经口施用。

5.根据权利要求4所述的方法、根据权利要求4所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所识别的急性BK-AEnH发作的症状为以下中的至少一者：组织肿胀；疲劳；头痛；肌肉疼痛；皮肤刺痛；腹痛；恶心；呕吐；腹泻；吞咽困难；嘶哑；呼吸短促；和/或情绪变化。

6.根据权利要求4或5中任一项所述的方法、根据权利要求4或5中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4至5中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在识别急性BK-AEnH发作症状1小时内按需经口施用。

7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法、根据权利要求4至6中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4至6中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在识别急性BK-AEnH发作症状30分钟内、20分钟内、10分钟内或5分钟内按需经口施用。

8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法、根据权利要求4至7中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4至7中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐或溶剂化物)在急性BK-AEnH发作的前驱期按需经口施用。

9.根据权利要求8所述的方法、根据权利要求8所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求8所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所识别的症状为以下中的至少一者：轻微肿胀、腹痛或皮肤发红。

10.根据权利要求9所述的方法、根据权利要求9所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求9所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所识别的症状为边缘性红斑。

11.根据权利要求1和4至10中任一项所述的方法、根据权利要求2和4至10中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求3至10中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗缩短所述急性BK-AEnH发作的持续时间。

12.根据权利要求8所述的方法、根据权利要求8所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求8所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗预防所述急性BK-AEnH发作进展至急性BK-AEnH发作的肿胀阶段。

13.根据权利要求1所述的方法、根据权利要求2所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求3所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用以预防性地降低急性BK-AEnH发作的可能性。

14.根据权利要求13所述的方法、根据权利要求13所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求13所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中当预期将诱发急性BK-AEnH发作时，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用。

15.根据权利要求13至14中任一项所述的方法、根据权利要求13至14中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求13至14中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用以预防急性BK-AEnH发作。

16.根据权利要求14至15中任一项所述的方法、根据权利要求14至15中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求14至15中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中当预期急性BK-AEnH发作将由物理创伤和/或应激诱发时，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用。

17.根据权利要求16所述的方法、根据权利要求16所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求16所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中预期急性BK-AEnH发作将由牙科手术的物理创伤和/或与牙科手术相关的精神应激诱发。

18.一种用于治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)的方法，所述方法包括：向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中将所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)预防性地经口施用以降低急性BK-AEnH发作的可能性，其中向所述患者定期施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

19.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)中使用，所述治疗包括：向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中将所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)预防性地经口施用以降低急性BK-AEnH发作的可能性，其中向所述患者定期施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

20.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备用于治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)的药物中的用途，所述治疗包括：向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中将所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)预防性地经口施用以降低急性BK-AEnH发作的可能性，其中向所述患者定期施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

21.根据权利要求18所述的方法、根据权利要求19所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求20所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)以预防急性BK-AEnH发作。

22.根据权利要求18或21中任一项所述的方法、根据权利要求19或21中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求20至21中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)每日一次经口施用。

23.根据权利要求18或21中任一项所述的方法、根据权利要求19或21中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求20至21中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)每日两次经口施用。

24.根据权利要求18或21中任一项所述的方法、根据权利要求19或21中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求20至21中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)每日三次经口施用。

25.根据任一前述权利要求所述的方法、根据任一前述权利要求所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据任一前述权利要求所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)作为经口剂型施用，所述经口剂型包含：(i)所述化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)和(ii)药用赋形剂。

26.根据权利要求25所述的方法、根据权利要求25所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求25所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述经口剂型为片剂，其包含作为稀释剂的微晶纤维素、作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮和任选的作为润滑剂的硬脂酸镁。

27.根据任一前述权利要求所述的方法、根据任一前述权利要求所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据任一前述权利要求所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)(i)抑制血浆激肽释放酶，(ii)减少血浆激肽释放酶原的裂解，和/或(iii)减少因子XIIa自因子XII的产生。

28.根据权利要求27所述的方法、根据权利要求27所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求27所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中向所述患者施用一定剂量的所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，使得所述患者的血浆的所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的浓度为至少500ng/mL。

29.根据权利要求28所述的方法、根据权利要求28所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求28所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中向所述患者施用至少60mg的所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)。

30.根据任一前述权利要求所述的方法、根据任一前述权利要求所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据任一前述权利要求所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)阻断接触系统活化达至多六小时。

31.根据任一前述权利要求所述的方法、根据任一前述权利要求所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据任一前述权利要求所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)以5mg至2000mg的日剂量施用。

32.根据任一前述权利要求所述的方法、根据任一前述权利要求所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据任一前述权利要求所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述式A的化合物以以下日剂量施用：100mg至1500mg、300mg至1800mg、每天100mg至1400mg、200mg至1200mg、300mg至1200mg、600mg至1200mg、450mg至900mg、500mg至1000mg、450mg至600mg、500mg至700mg、每天800mg至1000mg、900mg至1400mg或900mg至1200mg。

33.根据任一前述权利要求所述的方法、根据任一前述权利要求所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据任一前述权利要求所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中在从服用第一剂量的时间开始的24小时时间段内以两个剂量向所述患者施用所述日剂量。

34.根据权利要求33所述的方法、根据权利要求33所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求33所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述两个剂量同时、分开或顺序施用。

35.根据权利要求35或36中任一项所述的方法、根据权利要求35或36中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求35或36中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中第二剂量在所述第一剂量的2至6小时、优选地在所述第一剂量的约3至6小时施用。

36.根据权利要求33或34中任一项所述的方法、根据权利要求33或34中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求33或34中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中第二剂量可以在所述第一剂量之后至少约6小时施用。

37.根据权利要求1、4至18或21至32中任一项所述的方法、根据权利要求2、4至17、19或21至32中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求3至17或20至32中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每天以三个剂量向所述患者施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)。

38.根据权利要求37所述的方法、根据权利要求37所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求36所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述三个剂量同时、分开或顺序施用。

39.根据权利要求37或38中任一项所述的方法、根据权利要求37或38中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求37或38中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中第二剂量和第三剂量可以在先前剂量之后至少约6小时施用。

40.根据权利要求30至39中任一项所述的方法、根据权利要求30至39中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求30至39中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中各剂量包含约600mg的所述式A的化合物。

41.根据权利要求40所述的方法、根据权利要求40所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据任一权利要求40所述的用途，

其中各剂量以两个片剂的形式施用，每个片剂包含约300mg的所述式A的化合物。

42.根据任一前述权利要求所述的方法、根据任一前述权利要求所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据任一前述权利要求所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)并非由遗传基因功能异常、缺陷或突变引起。

43.根据权利要求42所述的方法、根据权利要求42所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求42所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述BK-AEnH选自：可以是环境、激素或药物诱发的具有正常C1抑制剂的非遗传性血管性水肿(AE-nC1 Inh)；后天性血管性水肿；过敏反应相关性血管性水肿；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂诱发的血管性水肿；二肽基肽酶-4抑制剂诱发的血管性水肿；以及tPA诱发的血管性水肿(组织纤溶酶原活化因子诱发的血管性水肿)。

44.根据权利要求42所述的方法、根据权利要求42所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求42所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述AE-nC1 Inh是由空气污染和/或银纳米粒子环境诱发的。

45.根据权利要求13至15中任一项所述的方法、根据权利要求13至15中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求13至15中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述BK-AEnH是tPA诱发的血管性水肿，

其中还向所述患者施用组织纤溶酶原活化因子，

其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在向所述患者施用所述组织纤溶酶原活化因子之前、期间或之后施用。

技术总结
本发明涉及血管性水肿以及尤其缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK‑AEnH)的治疗。特别地，本发明通过按需向有需要的患者经口施用血浆激肽释放酶抑制剂来提供缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK‑AEnH)的按需治疗。还提供了BK‑AEnH的定期(或连续)治疗。

技术研发人员：爱德华·保罗·费尼尔;萨利·路易斯·马什;安德烈亚斯·梅茨尔;迈克尔·戴维·史密斯;克里斯多夫·马丁·叶;
受保护的技术使用者：卡尔维斯塔制药有限公司;
技术研发日：2020.06.15
技术公布日：2022.01.28