一种药物掺杂的均相乙醇化学消融合剂的制备的制作方法

1.本发明公开了一种药物掺杂的均相乙醇化学消融合剂制备配方以及其在肿瘤消融联合治疗中的应用，属于药物制剂领域。


背景技术：

2.化学消融术是介入治疗的重要手段之一，即在ct、超声等影像引导下通过穿刺针将无水乙醇、冰醋酸、稀盐酸复方消融合剂等注射到肿瘤内部，导致肿瘤细胞坏死。在化学消融治疗肿瘤中，也常加入化疗药物，起到联合治疗的效果。然而，目前化学消融剂无成像性能，无法准确评估注射的剂量。而超声虽然可以通过组织注射前后的差异来大致评价注射的剂量，但其成像对比度较差。而目前碘造影剂在临床检查中应用普遍，那么将碘造影剂与无水乙醇混合实现ct或者dsa引导下化学消融术，有利于准确评价化学消融剂的注射剂量，确保完全消融的同时，尽可能降低化学消融剂的使用剂量，防止化学消融剂进一步扩散对肿瘤周边正常组织的损伤。然而，化学消融剂的扩散是困扰化学消融术最突出的问题，患者的疼痛耐受能力以及依从性也是制约化学消融治疗的突出问题。


技术实现要素：

3.本发明的目的之一，在于提供一种药物掺杂的均相乙醇化学消融合剂，用于减少化学消融剂的扩散。其中按照质量比，包括：明胶0.5-1.0％(w/v)；造影剂、麻醉剂或化疗药物分子1-20％(w/v)，余量为无水乙醇，组合物经过超临界流体处理成均相单一分散的溶液。优选地，所述的超临界流体处理为温度32℃-50℃，压力10mpa-20mpa，搅拌转速在500-1500rpm/min，时间1-2h。流体可以为二氧化碳、氮气等。优选为二氧化碳。
4.优选地，所述的造影剂为碘ct造影剂、磁共振造影剂及光学成像造影剂中的一种或多种。
5.优选地，所述的碘ct造影剂包括碘海醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘克沙醇、碘帕醇中的一种或多种，碘含量在0.1g/ml-0.5g/ml均相乙醇化学消融合剂。
6.优选地，所述的磁共振造影剂包括钆螯合物基t1造影剂和铁基t2造影剂中的一种或多种。
7.优选地，所述的光学成像造影剂包括吲哚菁绿、亚甲基蓝、四环素、金丝桃素、血卟啉衍生物、5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,5-ala)及其酯类衍生物氨基酮戊酸己酯(hexaminolevulinate,hal)中的一种或多种。
8.优选地，所述的麻醉剂包括利多卡因、罗哌卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因中的至少一种。
9.优选地，化疗药物分子包括表阿霉素、5-氟尿嘧啶核苷、吡柔吡星、雷替曲赛、吉西他滨、喜树碱或者紫杉醇中的一种或多种。
10.本发明的另一目的，在于提供一种改良的乙醇化学消融合剂在制备肿瘤治疗剂中的应用，实现影像引导下精准的肿瘤消融。
11.优选地，所述的影像引导下是通过断层ct扫描、数字减影血管造影dsa、荧光成像来实现。
12.优选地，所述的精准肿瘤消融是通过均相的药物掺杂乙醇消融合剂的ct、dsa信号、荧光成像和肿瘤磁共振成像来评价的。
13.本发明的再一目的，在于提供一种药物掺杂的均相乙醇化学消融合剂的制备方法，通过如下步骤得到药物掺杂的乙醇化学消融合剂：
14.(1)将干燥的明胶、造影剂、麻醉剂或化疗药物混合在无水乙醇中，超声波进行初步的分散；其中，明胶0.5-1.0％(w/v)；造影剂、麻醉剂或化疗药物分子1-20％(w/v)，余量为无水乙醇；
15.(2)将步骤(1)的混悬溶液加入到反应釜中，并通入二氧化碳或氮气等气体，通过调节温度和压力使其达到超临界流体状态，搅拌混合1-2h后收集得到改良的乙醇化学消融合剂。
16.本发明提供了一种药物掺杂的均相乙醇化学消融合剂的制备方法，使得药物分子在无水乙醇均相分散。
17.本发明的制备方法，在另一实施例中，采用的是在无水乙醇中掺杂碘造影剂、明胶的方法来制备无水乙醇消融合剂，显著改善无水乙醇化学消融术中的弥散问题，降低正常组织损伤。
18.本发明的制备方法，在另一实施例中，采用的是掺杂麻醉药在无水乙醇消融剂中，降低化学消融术中和术后患者手术疼痛，提高患者生活品质，提高患者治疗意愿。
19.本发明的制备方法，在再一实施例中，采用的是化疗药物，在改良的乙醇消融合剂中掺杂化疗药物，实现消融治疗和化疗的联合治疗，预防肿瘤的复发与转移。
20.本发明在无水乙醇中掺杂明胶、造影剂、麻醉剂和化疗药物等药物，利用超临界流体强大的溶解能力，将乙醇难溶的明胶、造影剂、麻醉剂或化疗药物分散到无水乙醇中。本发明加入了明胶，发现其能够显著增强消融合剂在肿瘤组织中的滞留，降低乙醇的扩散，有利于提高肿瘤消融治疗效果，且进一步降低正常组织损伤的风险。而造影剂的均相分散，能够实现ct、mri或者荧光光学引导下乙醇消融合剂的精准剂量控制。麻醉剂分散到无水乙醇中，降低术中和术后患者的疼痛，有利于提高患者治疗意愿、提高患者生活质量。
21.本发明的有益效果：
22.1.本发明提出的一种改良的乙醇化学消融合剂配方，利用造影剂的x射线成像、磁共振mri或荧光光学成像性能实现成像引导的化学消融治疗，实现化学消融剂量的精准控制，预防化学消融剂不足造成的消融不完全或剂量过多造成的正常组织毒性。
23.2.制备的药物掺杂的无水乙醇化学消融合剂，由于明胶的掺杂，能够显著延长消融合剂在肿瘤部位的滞留时间，降低乙醇在肿瘤部位的扩散，进而降低由于消融剂弥散造成的正常组织损伤。
24.3.本发明中通过超临界流体技术制备均相单一分散的药物掺杂无水乙醇化学消融合剂，配方全部来自药房，超临界流体作为绿色溶剂，制备的改良消融合剂无溶剂残余。
附图说明
25.图1：图1a为碘造影剂与无水乙醇在常温常压机械搅拌和超临界流体条件下样品
分散效果；图1b是常温常压机械混合和超临界流体条件下分散的乙醇消融合剂的dsa造影成像性能。
26.图2：图2a为常温常压机械搅拌条件和超临界流体条件下制备的明胶-碘造影剂掺杂的乙醇消融合剂；图2b为碘造影剂-乙醇消融合剂与明胶-碘造影剂-乙醇消融合剂在肝脏局部注射后的dsa成像。
27.图3大鼠原位肝癌模型中瘤内注射碘造影剂-乙醇以及明胶-碘造影剂-乙醇消融合剂30min后的dsa和ct成像。
28.图4小鼠皮下肿瘤瘤内注射碘造影剂-乙醇以及明胶-碘造影剂-乙醇消融合剂30min后的ct成像。
29.图5大鼠原位肝癌注射明胶-碘造影剂-乙醇消融合剂后不同时间的dsa成像。
具体实施方式
30.以下通过具体的实施例可使本发明得到更清楚地说明：
31.实施例1
32.本发明中的碘造影剂-乙醇消融合剂的制备方法包括以下步骤：
33.(a)首先，量取碘普罗胺注射液25ml，每毫升含0.37g(i)，旋转蒸发掉溶液，收集粉末；
34.(b)接着，加入25ml无水乙醇，先超声20min进行预分散；
35.(c)然后，将预分散的碘普罗胺-乙醇混合溶液，置于反应釜中，超临界气体采用二氧化碳，调节压力到15mpa，温度控制在40℃，转速为1000rpm/min；
36.(d)维持2h后，开始减压，收集碘普罗胺-乙醇消融合剂。
37.对比例1常温常压机械搅拌
38.碘造影剂-乙醇消融合剂的制备方法包括以下步骤：
39.(a)首先，量取碘普罗胺注射液25ml，每毫升含0.37g(i)，旋转蒸发掉溶液，收集粉末；
40.(b)接着，加入25ml无水乙醇，转速1000rpm/min，25℃，2h后收集碘普罗胺-乙醇消融合剂。
41.实施例1和对比例1的结果见图1
42.实施例2
43.本发明中的明胶-碘普罗胺-乙醇消融合剂的制备方法包括以下步骤：
44.(a)首先，量取碘普罗胺注射液25ml，每毫升含0.37g(i)，旋转蒸发掉溶液，收集粉末；
45.(b)接着，加入20ml无水乙醇，先超声20min进行预分散；
46.(c)然后，再称取250mg明胶，加入到5ml无水乙醇溶液中，在60℃加热下超声5min使其预分散；
47.(d)将明胶预分散溶液和碘造影剂-乙醇预分散溶液混合后，加入到反应釜中，调节压力到15mpa，温度控制在40℃，转速为1000rpm/min，维持1h；超临界气体为二氧化碳；
48.(e)减压后，收集明胶-碘造影剂-乙醇化学消融合剂。
49.对比例2
碘造影剂-乙醇消融合剂(实施例2)30min后的dsa和ct成像。dsa和ct的结果是一致的，碘造影剂-乙醇消融合剂在肿瘤部位具有较弱的信号，在肾脏和膀胱信号较强，而掺杂明胶的碘造影剂-乙醇消融合剂，其在肿瘤部位的信号较强，肾脏和膀胱的信号显著低于碘造影剂-乙醇消融合剂。该结果充分说明，在原位肿瘤化学消融中，明胶掺杂的乙醇消融合剂延长肿瘤滞留时间，降低代谢速率。
71.如图4所示，在小鼠皮下肿瘤瘤内注射碘造影剂-乙醇(实施例1)以及明胶-碘造影剂-乙醇消融合剂(实施例2)30min后的ct成像。碘造影剂-乙醇消融合剂在肿瘤边缘信号较强，说明乙醇弥散明显。而明胶掺杂的碘造影剂-乙醇消融合剂信号集中在肿瘤组织中，说明明胶掺杂显著抑制乙醇的弥散。
72.如图5所示，大鼠原位肝癌模型中瘤内注射明胶-碘造影剂-乙醇消融合剂后不同时间的dsa成像，显示注射30min内肿瘤部位的dsa信号较强，能够满足化学消融手术的时间要求。
73.在本发明中，利用超临界流体技术实现明胶-碘造影剂等药物掺杂的乙醇化学消融合剂的均相制备。相比于常温常压下制备的混悬液，具有更好的分散性和稳定性，且造影剂的成像性能没有显著的影响，实现数字减影dsa、断层ct、磁共振mri、光学成像引导下的精准化学消融，指导消融剂的使用剂量。并且明胶的掺杂进一步提升乙醇化学消融合剂的粘性，抑制其弥散，延长肿瘤滞留时间，降低乙醇弥散所造成的正常组织损伤。本发明公开的一种药物掺杂的均相乙醇化学消融合剂的配方及制备方法能够应用在肿瘤的化学消融和其他治疗中，起到改善患者预后水平的作用。