一类含糖结构化合物、其制备方法、药物组合物和用途与流程

技术特征：
1.通式i的化合物或其药学上可接受的盐：其中：x选自n或c
–
r5，r5选自h、卤素、硝基、氰基、被选自c
1-c6直链或支链烷基中的1或2个取代基取代的氨基、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷氧基或c
1-c5直链或支链烷硫基；优选地，r5选自h、卤素、硝基、c
1-c5直链或支链烷基或c
1-c5直链或支链烷氧基；更优选地，r5选自h、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；r1和r2分别独立地选自h、卤素、硝基、氰基、被选自c
1-c5直链或支链烷基中的1或2个取代基取代的氨基、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷氧基、c
1-c5直链或支链烷硫基或
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，并且r1和r2至少有一个选自
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z；或者，r1和r2分别独立地选自h、卤素、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷氧基或
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，并且r1和r2至少有一个选自
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z；或者，r1和r2分别独立地选自h、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，并且r1和r2至少有一个选自
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，其中m为1-5之间的整数，优选为1、2、3或4；y不存在或为
–
s
–
、
–
o
–
、
–
nr6–
、
–
c(o)nh
–
、
–
nhc(o)
–
、
–
(ch2)
q
–
或三氮唑，其中：q为1-2之间的整数；r6选自h、c
1-c5直链或支链烷基；优选地，y为
–
o
–
、
–
nh
–
、
–
c(o)nh
–
、
–
nhc(o)
–
、z选自经修饰或未修饰的单糖或二糖残基；r3和r4分别独立地选自h、卤素、硝基、氰基、被选自c
1-c6直链或支链烷基中的1或2个取代基取代的氨基、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷氧基或c
1-c5直链或支链烷硫基；优选地，r3和r4分别独立地选自h、卤素、硝基、c
1-c5直链或支链烷基或c
1-c5直链或支链烷氧基；更优选地，r3和r4分别独立地选自h、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。2.根据权利要求1所述的通式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在通式i中，x选自n或c
–
r5，其中，当x为n时，r1为
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，其中m为1-5之间的整数，优选为1、2、3或4；
y为
–
o
–
、
–
nh
–
、
–
c(o)nh
–
、
–
nhc(o)
–
、或三氮唑，具体地，y为
–
o
–
、
–
nh
–
、
–
c(o)nh
–
、
–
nhc(o)
–
、z选自经修饰或未修饰的单糖或二糖残基；r2、r3和r4各自独立地选自h、卤素、硝基、氰基、c1-c5直链或支链烷基或c1-c5直链或支链烷氧基，优选地，r2、r3和r4各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，其中，当x为c
–
r5时，r1、r2和r4分别独立地选自h、卤素、硝基、氰基、c1-c5直链或支链烷基、c1-c5直链或支链烷氧基、或
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，并且r1、r2和r4中至少有一个选自
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z；或者，r1、r2和r4分别独立地选自h、卤素、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷氧基或
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，并且r1、r2和r4至少有一个选自
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z；或者，r1、r2和r4分别独立地选自h、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，并且r1、r2和r4至少有一个选自
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，其中m为1-5之间的整数，优选为1、2、3或4；y为
–
o
–
、
–
nh
–
、
–
c(o)nh
–
、
–
nhc(o)
–
、或三氮唑；具体地，y为
–
o
–
、
–
nh
–
、
–
c(o)nh
–
、
–
nhc(o)
–
、z选自经修饰或未修饰的单糖或二糖残基；r3和r5各自独立地选自h、卤素、硝基、氰基、c1-c5直链或支链烷基或c1-c5直链或支链烷氧基；优选地，r3和r5分别独立地选自h、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。3.根据权利要求1所述的通式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述单糖或二糖残基选自以下各残基之一：
4.根据权利要求1所述的通式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在通式i中，x选自n或c
–
r5，r1为
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，其中，m、y及z的定义分别如权利要求1所述；r2和r4各自独立地选自h、卤素、c1-c5直链或支链烷基或c1-c5直链或支链烷氧基；优选地，r2和r4各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；更优选地，r2和r4各自独立地选自h、甲基或甲氧基；r3和r5各自独立地选自h、卤素、硝基、c1-c5直链或支链烷基或c1-c5直链或支链烷氧基；优选地，r3和r5各自独立地选自h、卤素、硝基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选地，r3和r5各自独立地选自h、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基。5.根据权利要求1所述的通式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在通式i中，x为c
–
r5，r1选自h或卤素；r2为
–
ch2nh
–
(ch2)
m
–
y
–
z，其中，m、y及z的定义分别如权利要求1所述；r4为h；r3和r5各自独立地选自h、卤素、硝基、c1-c5直链或支链烷基或c1-c5直链或支链烷氧基；优选地，r3和r5各自独立地选自h、卤素、硝基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选地，r3和r5各自独立地选自h、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基。6.根据权利要求1所述的通式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式i的化合物选自下列化合物之一：
7.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：如以上反应式中，通式d化合物与含单糖或二糖残基的胺化合物发生还原胺化反应得到通式i的化合物，其中，所述还原胺化反应在碱和溶剂的存在下，在还原剂的作用下进行，其中，在以上通式d中，r
1a
、r
2a
和r
4a
之一为醛基，并且当r
1a
为醛基时，r
2a
和r
4a
的定义分别同权利要求1中r2和r4的定义，当r
2a
为醛基时，r
1a
和r
4a
的定义分别同权利要求1中r1和r4的定义，当r
4a
为醛基时，r
1a
和r
2a
的定义分别同权利要求1中r1和r2的定义；在通式i的化合物中，x，r1，r2，r3和r4的定义分别如权利要求1中所定义，优选地，在所述还原胺化反应中，所述溶剂包括卤代烃溶剂，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿，芳香族烃类溶剂，如苯和甲苯，非质子传递性溶剂，如n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰胺，醚类溶剂，如
四氢呋喃、乙醚和1,4-二氧六环，质子溶剂，如水、甲醇和乙醇，或这些溶剂的混合物；所述碱包括三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1,2,2,6,6-五甲基哌啶；以及所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。9.一种权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备pd-l1抑制剂中的用途。10.一种权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备肿瘤疾病治疗药物和/或具有免疫调节作用的药物中的用途。

技术总结
本发明涉及一类如以下通式I的含糖结构化合物、其制备方法、药物组合物和用途。经实验证实，本发明的化合物在抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用上具有一定的活性，并且部分化合物能够有效促进IFN-γ的分泌，可以通过抑制PD-L1成为治疗肿瘤的潜力药物。此外，所述含糖结构化合物与同类不含糖结构化合物相比较，细胞毒性显著降低，因此，具有更好的安全性。具有更好的安全性。具有更好的安全性。


技术研发人员：黄蔚 楼丽广 董乾 童梦雅 敖继炜 全海天 蒋柏凤
受保护的技术使用者：中国科学院上海药物研究所
技术研发日：2020.07.17
技术公布日：2022/1/17