一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法
技术领域
1.本发明涉及到（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸（cas： 1311203-16-3）的合成方法。
背景技术：
2.（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸作为含氟的非天然α-保护氨基酸，具有特殊生物活性和潜在的药用价值。由于含氟氨基酸及其衍生物具有较强的疏水性，能够提高药物的热稳定性和化学稳定性、增加脂溶性，从而极大地提高多肽的生物学和药理学活性。迄今为止，自然界中仅发现一种含氟氨基酸——4-氟-l-苏氨酸，研究发现其具有广谱抗菌活性。近几十年来，含氟氨基酸及其衍生物在药物研究领域受到药物化学家越来越多的关注，是合成多肽药物中重要的原料。
技术实现要素：
3.本发明的主要目的是提供一种（（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，主要解决（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸缺少工业化合成方法的技术问题。
4.本发明技术方案为：一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，在四氢呋喃溶液中，4,4-二氟环己酮和双（三甲基硅基）氨基锂反应，生成的烯醇式中间体继续和n-苯基双（三氟甲基磺酰）亚胺反应，生成化合物1；第二步，在n,n-二甲基甲酰胺溶液中，在催化量碘的作用下，锌粉和2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-l-丙氨酸甲酯反应，生成根岸（negishi）试剂，然后在钯催化剂作用下，继续和化合物1发生偶联反应，生成化合物2；第三步，在甲醇溶液中，化合物2在钯炭催化下，碳碳双键发生氢化还原，生成化合物3；第四步，在四氢呋喃溶液里，化合物3和氢氧化锂水溶液反应，发生水解，生成目标化合物4；合成线路如下：。
308.20 [m h]
。
技术特征：
1.一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，在四氢呋喃溶液中，4,4-二氟环己酮和双（三甲基硅基）氨基锂反应，生成的烯醇式中间体继续和n-苯基双（三氟甲基磺酰）亚胺反应，生成化合物1；第二步，在n,n-二甲基甲酰胺溶液中，在催化量碘的作用下，锌粉和2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-l-丙氨酸甲酯反应，生成根岸试剂，然后在钯催化剂作用下，继续和化合物1发生偶联反应，生成化合物2；第三步，在甲醇溶液中，化合物2在钯炭催化下，碳碳双键发生氢化还原，生成化合物3；第四步，在四氢呋喃溶液里，化合物3和氢氧化锂水溶液反应，发生水解，生成目标化合物4；合成线路如下：。2.根据权利要求1所述的一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第一步，需-78℃搅拌滴加双（三甲基硅基）氨基锂四氢呋喃溶液，室温反应搅拌反应12小时。3.根据权利要求1所述的一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第二步，60℃搅拌反应过夜。4.根据权利要求1所述的一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第三步，室温搅拌反应过夜。5.根据权利要求1所述的一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法，其特征是：所述第四步，室温搅拌反应2小时。
技术总结
本发明涉及一种（S）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法。主要解决其缺少合成方法的技术问题。本发明合成：在四氢呋喃溶液中，4,4-二氟环己酮和双（三甲基硅基）氨基锂反应，生成的烯醇式中间体继续和N-苯基双（三氟甲基磺酰）亚胺反应，生成化合物1；在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在碘作用下，锌粉和2-叔丁氧羰基氨基-3-碘-L-丙氨酸甲酯反应生成根岸试剂，钯催化剂作用下，继续和化合物1发生偶联反应生成化合物2；在甲醇溶液中，化合物2钯炭催化生成化合物3；在四氢呋喃溶液里，化合物3和氢氧化锂水溶液反应生成目标化合物4。物3和氢氧化锂水溶液反应生成目标化合物4。
技术研发人员：徐红岩 马敬祥
受保护的技术使用者：上海吉奉生物科技有限公司
技术研发日：2021.11.24
技术公布日：2022/1/14
再多了解一些
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