Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式的制作方法

技术特征：
1.以下式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式：2.权利要求1所述的形式，其为式1化合物富马酸盐结晶形式i，其特征在于其在以2θ角表示的x射线粉末衍射(xrpd)图中的以下位置处具有特征峰：18.03
±
0.2
°
，28.81
±
0.2
°
和31.88
±
0.2
°
。3.权利要求2所述的形式，其具有基本上如表1中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图1所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在调制差示扫描量热图谱(mdsc)中，在217.4
±
2.0℃处有1个吸热峰；和/或2)基本上如图2所示的mdsc图。4.权利要求1所述的形式，其为式1化合物盐酸盐结晶形式ii，其特征在于其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：13.01
±
0.2
°
，21.55
±
0.2
°
，25.95
±
0.2
°
，31.33
±
0.2
°
和37.34
±
0.2
°
。5.权利要求4所述的形式，其具有基本上如表2中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图3所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在mdsc图中，在148.2
±
2.0℃处有1个吸热峰，在139.5
±
2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或2)基本上如图4所示的mdsc图。6.权利要求1所述的形式，其为式1化合物烟酸盐结晶形式iii，其特征在于其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：15.46
±
0.2
°
和18.06
±
0.2
°
。7.权利要求6所述的形式，其具有基本上如表3中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图5所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在mdsc图中，在127.6
±
2.0℃处有有一玻璃化转变温度；和/或2)基本上如图6所示的mdsc图。8.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钠盐结晶形式iv，其特征在于其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：16.75
±
0.2
°
，32.34
±
0.2
°
，33.48
±
0.2
°
和37.95
±
0.2
°
。9.权利要求8所述的形式，其具有基本上如表4中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图7所示的xrpd图。
10.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钾盐结晶形式v，其特征在于其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：24.35
±
0.2
°
，30.10
±
0.2
°
和31.41
±
0.2
°
。11.权利要求10所述的形式，其具有基本上如表5中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图8所示的xrpd图。12.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式vi，其特征在于其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：3.94
±
0.2
°
，5.09
±
0.2
°
，18.01
±
0.2
°
，19.08
±
0.2
°
，19.70
±
0.2
°
。13.权利要求12所述的形式，其具有基本上如表6中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图9所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在热重分析图谱(tga)中，在160℃之前有7.01
±
0.2重量％的失重；2)在差示扫描量热图谱(dsc)中，在峰温78.8
±
2.0℃和-162.5
±
2.0℃处有2个吸热峰；3)基本上如图10所示的tga图；和/或4)基本上如图11所示的dsc图。14.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式vii，其特征在于其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：20.18
±
0.2
°
，20.74
±
0.2
°
，29.20
±
0.2
°
，29.28
±
0.2
°
和36.73
±
0.2
°
。15.权利要求14所述的形式，其具有基本上如表7中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图12所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在dsc图中，在峰温77.5
±
2.0℃和195.7
±
2.0℃处有2个吸热峰；和/或2)基本上如图13所示的dsc图。16.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式viii，其特征在于其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：18.11
±
0.2
°
。17.权利要求16所述的形式，其具有基本上如表8中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图14所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在tga图中，在150℃之前有7.59
±
0.2重量％的失重；2)在dsc图中，在峰温69.3
±
2.0℃和152.1
±
2.0℃处有2个吸热峰；3)基本上如图15所示的tga图；和/或4)基本上如图16所示的dsc图。18.权利要求1所述的形式，其为式1化合物己二酸盐无定形形式ix，其特征在于其具有基本上如图17所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在mdsc图中，在113.4
±
2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或2)基本上如图18所示的mdsc图。19.权利要求1所述的形式，其为式1化合物富马酸盐无定形形式x，其特征在于其具有基本上如图19所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在mdsc图中，在136.6
±
2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或2)基本上如图20所示的mdsc图。20.权利要求1所述的形式，其为式1化合物烟酸盐无定形形式xi，其特征在于其具有基本上如图21所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：
1)在mdsc图中，在117.9
±
2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或2)基本上如图22所示的mdsc图。21.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钾盐无定形形式xii，其特征在于其具有基本上如图23所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在mdsc图中，在135.7
±
2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或2)基本上如图24所示的mdsc图。22.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钠盐无定形形式xiii，其特征在于其具有基本上如图25所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在mdsc图中，在140.9
±
2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或2)基本上如图26所示的mdsc图。23.权利要求1所述的形式，其为式1化合物无定形形式xiv，其特征在于其具有基本上如图27所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在mdsc图中，在148.9
±
2.0℃处有一玻璃化转变温度；2)在tga图中，在200℃之前有6.35
±
0.2重量％的失重；3)基本上如图28所示的mdsc图；和/或4)基本上如图29所示的tga图。24.权利要求1所述的形式，其为式1化合物马来酸盐无定形形式xv，其特征在于其具有基本上如图30所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在mdsc图中，在91.89
±
2.0℃处有一玻璃化转变温度；2)在tga图中，在223.63℃之前有8.767
±
0.2重量％的失重；3)基本上如图31所示的mdsc图；和/或4)基本上如图32所示的tga图。25.权利要求1所述的形式，其为式1化合物葡甲胺盐无定形形式xvi，其特征在于其具有基本上如图33所示的xrpd图，并任选地具有以下特征：1)在mdsc图中，在66.19
±
2.0处有一玻璃化转变温度；2)在tga图中，在124.19℃之前有2.416
±
0.2重量％的失重；在187.71℃和124.19℃之间有2.774
±
0.2重量％的失重；3)基本上如图34所示的mdsc图；和/或4)基本上如图35所示的tga图。26.权利要求1-11中任一项所述的式1化合物的盐的结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸或碱混合，将所得溶液在室温下缓慢挥发，由此得到式1化合物的盐的结晶形式；任选地，其中所述溶剂选自水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如dmf、dmso中的一种或多种；和/或式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-10ml)。27.权利要求26所述的方法，其中所述酸选自富马酸、盐酸和烟酸、马来酸；和/或所述碱选自氢氧化钠和氢氧化钾、葡甲胺。28.权利要求14或15所述的式1化合物结晶形式vii的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物溶于乙酸乙酯中，然后加入l-苹果酸并搅拌，分离所得的固体以得到式1化合物结
晶形式vii。29.权利要求12或13所述的式1化合物结晶形式vi的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物溶于丙酮中，然后加入甲醇并搅拌，分离所得的固体以得到式1化合物结晶形式vi。30.权利要求16或17所述的式1化合物结晶形式viii的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物加入四氢呋喃/正己烷混合溶剂中，搅拌后分离所得的固体以得到式1化合物结晶形式viii。31.权利要求18-22、24-25中任一项所述的式1化合物的盐的无定形形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸或碱混合，分离所得的固体以得到式1化合物的盐的无定形形式；任选地，其中所述溶剂选自水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如dmf、dmso中的一种或多种；和/或式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-10ml)。32.权利要求31所述的方法，其中所述酸选自富马酸、盐酸和烟酸、马来酸；和/或所述碱选自氢氧化钠和氢氧化钾、葡甲胺。33.权利要求23所述的式1化合物无定形形式xiv的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物加入溶剂中得到溶液，然后将所得溶液加入到反溶剂中，分离所得固体以得到式1化合物无定形形式xiv；任选地，所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、dmso、1,4-二氧六环、mibk、二氯甲烷、dmf中的一种或多种；和/或所述反溶剂选自庚烷、乙醇、水、ipac、ipa、丁醇、npa中的一种或多种。34.一种药物组合物，其包含权利要求1-25中任一项所述的式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式，以及药学上可接受的辅料。35.权利要求1-25中任一项所述的式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式或权利要求32所述的药物组合物在制备用于治疗或预防其中bcl-2或bcl-xl的抑制提供益处的疾病的药物中的用途，优选地，所述疾病是癌症。36.权利要求35所述的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌、皮肤癌；淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、b-细胞淋巴瘤、t-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤和burketts淋巴瘤；骨髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征、骨髓性白血病和早幼粒细胞性白血病；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、畸胎癌、肾细胞癌(rcc)、骨髓瘤、骨髓性和成淋巴细胞性白血病、成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤。

技术总结
本发明提供了一种Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。方法和应用。


技术研发人员：温剑锋 林艳琼 冯建鹏 邵振中 陆惠荣 李卫东
受保护的技术使用者：亚盛医药集团（香港）有限公司
技术研发日：2021.07.12
技术公布日：2022/1/14