一种坎地沙坦酯中间体合成的方法与流程

1.本发明涉及一种合成坎地沙坦酯中间体连续流生产工艺，属于精细化工工艺在原料药生产中的应用技术领域。


背景技术：

2.坎地沙坦酯是一种有效的高选择性血管紧张素ii型受体拮抗剂类抗高血压药，是由日本武田公司开发，于1997年11月首次在瑞典上市，其化学名为(
±
)-2-乙氧基-1-[[2
’-
(1h-四唑-5-基)[1,1
’-
联苯基]-4-基]甲基]-1h-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，化学结构式如式i所示：
[0003][0004]
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯是合成坎地沙坦酯的关键中间体，结构式如式ii所示：
[0005][0006]
其中r为甲基或乙基。
[0007]
目前文献报道中(us5196444、wo2011145100、wo2013186792)化合物(ii)的合成路线主要如下：
[0008][0009]
文献报道中，化合物(ii)通过curtius重排反应制得，酰氯与叠氮化物作用生成酰基叠氮化物，在叔丁醇存在下，发生重排反应，生成化合物(ii)。因酰基叠氮热稳定性很差，极易分解发生爆炸，通常反应釜换热效率较差，一旦出现釜内局部温度突然蹿升，极易诱发反应釜中大量酰基叠氮发生爆炸，存在巨大安全隐患；重排反应具有很高反应热，需要极慢
的加料速度以控制传热，工艺操作繁琐，生产耗时长，生产效率低；再者，酰基叠氮不稳定，自身极易分解，产生产物，消耗原料，同时影响产品质量。


技术实现要素：

[0010]
本发明要解决的技术问题是提供一种用微通道反应器连续制备2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯的工艺，提供一种安全、操作简单、高效易于大规模生产的坎地沙坦酯中间体连续流生产工艺。
[0011]
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
[0012]
一种利用微通道反应器连续制备如下式ii所示2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯的工艺，
[0013][0014]
其中式ii中r为甲基或乙基；
[0015]
包括以下步骤：
[0016]
1)、将预冷的式i所示的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液和叠氮钠溶液通过连接管注入微通道反应器的第一反应模块并停留进行反应；从第一反应模块中流出的反应液，与水同时进入连续分离器中进行分离；
[0017][0018]
其中式i中r定义与式ii的r定义相同；
[0019]
2)、将步骤1)中的连续分离器分出的有机层，与叔丁醇或叔丁醇溶液在微通道反应器的混合模块中混合后，注入微通道反应器的第二反应模块中并停留进行反应得到化合物ii。
[0020]
以下是本发明的优选方案：
[0021]
第一反应模块中反应温度为-10～10℃；第二反应模块反应温度为75～95℃。
[0022]
步骤1所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液中溶剂为非极性有机溶剂，进一步优选为甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙苯、氯苯，优选所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液的浓度为0.01～3mol/l。
[0023]
步骤1所述的叠氮钠溶液中溶剂为极性溶液，进一步优选为水、dmf、dmac、dmso，优选所述叠氮钠溶液的浓度为0.01～3mol/l。
[0024]
其中步骤1所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液和叠氮钠溶液分别预冷至-10～5℃。
[0025]
步骤1所述的停留时间为1秒～10分钟，优选15～60秒。
[0026]
步骤1中第一微通道反应模块中2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯与叠氮钠摩尔配比为1：1.0～1:1.1。
[0027]
步骤1所述的连续分离器是一种利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水的连续液液分离的装置，如康宁的zaiput高效液-液分离器。
[0028]
步骤2中第二微通道反应模块中2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯与叔丁醇的摩尔配比为1:1.2～1:3。
[0029]
步骤2所述叔丁醇溶液中溶剂为非极性有机溶剂，进一步优选为甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙苯、氯苯，优选叔丁醇溶液浓度为0.05～5mol/l。
[0030]
如本发明实施例，所述利用微通道反应器连续制备2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯的工艺，包括如下步骤：
[0031]
1)、用计量泵将式i所示的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液和叠氮钠溶液分别注入到微通道反应器的两个预冷模块中，进行预冷，然后同时进入微通道反应器的第一反应模块中于-10～10℃下停留进行反应，反应结束后，与用计量泵注入的水同时进入连续分离器中进行分离；
[0032][0033]
其中式i中r定义与式ii的r定义相同；
[0034]
2)、连续分离器出来的水层进入废水系统，用计量泵将连续分离器分出的有机层和叔丁醇或叔丁醇溶液同时注入微通道反应器的混合模块中混合，然后再进入微通道反应器的第二反应模块中于75～95℃下停留进行反应，得到化合物ii。
[0035]
所述微通道反应器装置包括储料罐，混合模块，冷却模块，连续液液分离器以及产品收集器，其特征在于，储料罐与热冷模块串联连接，两预冷或预热模块通过管道并联连接混合模块。反应原料和产物通过注射泵或hplc泵实现输入和输出。
[0036]
本发明有益效果：
[0037]
本发明提供一种利用微通道反应器连续制备2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯的工艺。原传统批式生产工艺进行酰基叠氮化反应、curtius重排反应时，需要极慢的加料速度以控制传热，中间体酰基叠氮化物需要预先生产、并在低温存放，而酰基叠氮化物为热敏感物质，自身在储存过程会发生分解，热量积聚后诱发爆炸，对酰基叠氮存放使用，需要非常高的储存要求。若生产过程因非抗拒因素导致停产，已生产的酰基叠氮化物存放将面临巨大的安全隐患；同时，生产过程若酰基叠氮进料失控，大量酰基叠氮化物剧烈反应，引发爆炸，存在巨大安全隐患。
[0038]
本发明利用微通道连续流反应：1、实现酰基叠氮化反应和curtius重排反应连续
生产，即时生成的酰基叠氮化物立即进入下一工序，停留时间短，避免、消除了危险物料酰基叠氮化物大量生产和存放过程的巨大安全隐患；2、即时生成的酰基叠氮化物，未经分解就和叔丁醇发生重排反应，减少了原料消耗和副产物产生，提高原料利用，并且产品质量、收率得到大幅提高；3、因反应停留时间短，生产效率、产能得到大幅提高，解决了酰基叠氮化反应、curtius重排反应需要极慢进料的生产瓶颈问题。
[0039]
本发明通过微通道技术，实现了连续、高效、安全、原子经济的工业化生产，制备工艺简单，条件温和，停留时间短，产品质量稳定，收率高。
附图说明：
[0040]
图1：本发明的微通道工艺流程图
具体实施方式：
[0041]
为使本技术的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，通过以下实施例，对本技术进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
[0042]
本技术的通用测试方法：
[0043]
仪器：高效液相色谱仪配备uv检测器；
[0044]
色谱柱：agilent xdb c8 250*4.6mm 5μm或相当的色谱柱；
[0045]
缓冲液：1.36g磷酸二氢钾溶于1000ml水，用浓磷酸调ph到2.5；
[0046]
流动相a：缓冲液：乙腈＝60：40(v/v)；
[0047]
流动相b：缓冲液：乙腈＝15：85(v/v)；
[0048]
流速：1.0ml/min；色谱柱温：30℃；
[0049]
进样量：10μl；检测波长：210nm；
[0050]
梯度表：
[0051][0052]
实施例1
[0053]
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成
[0054]
将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸乙酯用非极性有机溶剂溶解，配成1mol/l的溶液，叠
氮钠用极性溶剂溶解，配成0.5mol/l的溶液；在连续流反应器中，将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸乙酯溶液用计量泵(流速1ml/s)经过第一块预冷模块，预冷介质温度控制0℃；将叠氮钠溶液用计量泵(流速2ml/s)经过第二块预冷模块，预冷介质控制0℃；两种溶液混合后，在30秒内通过0℃的第一反应模块；饮用水用计量泵(流速1ml/s)经过第三块预冷模块，预冷介质控制2℃，料液从第一反应模块输出后，与经预冷模块的饮用水混合进入连续流式分离器，收集有机相且输出。
[0055]
叔丁醇用非极性有机溶剂溶解，配成1mol/l，用计量泵(1.5ml/s)输入混合模块，上步从连续式分离器流出的有机料液用计量泵(1ml/s)同时输入混合模块，再在30s内通过85℃的第二反应模块，第二反应模块安装气体溢出装置。第二反应模块输出的料液进行浓缩和乙醇结晶后处理，得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯，两步收率及质量情况如下表：
[0056]
序号非极性有机溶剂极性溶剂两步收率纯度1甲苯dmf95％99.4％2甲苯水90％98.8％3甲苯dmso92％97.8％4二氯甲烷dmf86％89.3％5氯仿dmf91％98.2％6甲基叔丁基醚dmf88％97.4％7乙苯dmf91％99.0％8氯苯dmf90％98.6％
[0057]
实施例2
[0058]
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成
[0059]
将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸乙酯用甲苯溶解，配成甲苯溶液，叠氮钠用水溶解，配成水溶液；在连续流反应器中，将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸乙酯甲苯溶液用计量泵按1ml/s的流速经过第一块预冷模块，预冷介质温度控制0℃；将叠氮钠dmf溶液用计量泵按按1ml/s的流速经过第二块预冷模块，预冷介质控制0℃；两种溶液混合后，在30秒内通过0℃的第一反应模块；饮用水用计量泵按按0.5ml/s的流速经过第三块预冷模块，预冷介质控制2℃，料液从第一反应模块输出后，与经预冷模块的饮用水混合进入连续流式分离器，收集有机相且输出。
[0060]
叔丁醇用甲苯溶解，用计量泵按1ml/s的流速输入混合模块，上述得到的有机相同时输入混合模块，再在30s内通过90℃的第二反应模块，第二反应模块安装气体溢出装置。第二反应模块输出的料液进行浓缩和乙醇结晶后处理，得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯，两步收率及质量情况如下表：
[0061][0062]
实施例3
[0063]
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
[0064]
将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸甲酯用甲苯溶解，配成0.5mol/l的溶液，叠氮钠用水溶解，配成0.5mol/l的溶液；在连续流反应器中，将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸乙酯溶液用计量泵(流速1ml/s)经过第一块预冷模块，预冷介质温度控制0℃；将叠氮钠溶液用计量泵(流速1ml/s)经过第二块预冷模块，预冷介质控制0℃；两种溶液混合后，在30秒内通过0℃的第一反应模块；饮用水用计量泵(流速0.5ml/s)经过第三块预冷模块，预冷介质控制2℃，料液从第一反应模块输出后，与经预冷模块的饮用水混合进入连续流式分离器，收集有机相且输出。
[0065]
叔丁醇用甲苯溶解，配成0.6mol/l，用计量泵(1ml/s)输入混合模块，上步从连续式分离器流出的有机料液用计量泵(1ml/s)同时输入混合模块，再在30s内通过90℃的第二反应模块，第二反应模块安装气体溢出装置。第二反应模块输出的料液进行浓缩和乙醇结晶后处理，得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯，两步收率92％，纯度96.5％。
[0066]
以上所述仅为本技术的较佳实施例而已，并不用以限制本技术，凡在本技术的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术保护的范围之内。