使用FXR激动剂的方法与流程

使用fxr激动剂的方法
发明领域
1.本发明涉及通过使用治疗有效量的法尼醇x受体(fxr)激动剂治疗或预防由fxr介导的肝脏病症的新方案，以及涉及这些方案的方法，用途，组合物。


背景技术：

2.法尼醇x受体激动剂(fxr)是由胆汁酸激活的核受体，也称为胆汁酸受体(bar)。fxr在胆汁酸代谢的主要部位(例如肝，肠和肾)表达，其中它以组织特异性方式介导对多种代谢途径的作用。
3.fxr在肝脏和肠中的作用方式是众所周知的，并且描述于例如(calkin和tontonoz，(2012),nature reviews molecular cell biology 13,213-24)。fxr在肝脏和肠中负责通过多种机制调节胆汁酸的产生，结合和消除。在正常生理中，fxr检测到胆汁酸水平升高，并通过降低胆汁酸合成和胆汁酸摄取同时增加肝脏中胆汁酸的修饰和分泌来响应。在肠中，fxr检测到胆汁酸水平升高并降低胆汁酸吸收并增加fgf15/19的分泌。净结果是胆汁酸的总体水平降低。在肝脏中，fxr激动增加涉及小管和基底侧胆汁酸外流和胆汁酸解毒酶的基因的表达，同时抑制肝细胞对基底侧胆汁酸的摄取并抑制胆汁酸合成。
4.此外，fxr激动剂降低肝脏甘油三酯合成，导致脂肪变性减少，抑制肝星状细胞活化从而减少肝纤维化，且刺激fgf15/fgf19表达(胆汁酸代谢的关键调节因子)，从而改善肝脏胰岛素敏感性。因此，fxr作为胆汁酸升高的感应器起作用，并启动稳态反应以控制胆汁酸水平，这种反馈机制被认为在胆汁淤积和胆汁酸吸收不良中受损。fxr激动已经在患有胆汁淤积性疾病(nevens等，j.hepatol.60(1增1):347a-348a(2014))，胆汁酸吸收不良性腹泻(walters等，aliment pharmacol.ther.41(1):54-64(2014))和非酒精性脂肪性肝炎(nash；neuschwander-tetri等2015)的对象中显示出临床益处。
5.胆汁酸通常由生物体产生。在高剂量时，它们会产生不同的副作用(腹泻或细胞损伤)，因为它们具有洗涤剂特性。此外，它们还可引起瘙痒。
6.奥贝胆酸(6α-乙基-鹅去氧胆酸)，缩写为oca，也称为int-747，是胆汁酸衍生的fxr激动剂，类似于天然胆汁酸鹅去氧胆酸。在临床研究中，oca在原发性胆汁性肝硬化(pbc)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)对象中均有效；然而，oca治疗可能与瘙痒增加有关。在pbc对象或nash对象中以5mg至50mg的剂量测试oca。
7.仍然需要针对由fxr介导的肝和胃肠病症的新治疗和疗法，这可能与更有限的副作用相关。


技术实现要素：

8.本发明提供治疗，预防或改善由法尼醇x受体(fxr)介导的病症，特别是肝和胃肠疾病的方法，包括向有此需要的对象给予治疗有效量的式(i)的fxr激动剂
[0009][0010]
(即2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸)，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或氨基酸偶联物，
[0011]
例如，式(ii)的fxr激动剂
[0012][0013]
(即2-[(1r,3r,5s)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸)(如本文中定义为化合物a)，其药学上可接受的盐或氨基酸偶联物，
[0014]
例如，式(iii)的fxr激动剂
[0015][0016]
(即2-({2-[(1r,3r,5s)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸)(化合物b)，
[0017]
式(iv)的物质
[0018][0019]
(即2-({2-[(1r,3r,5s)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙烷-1-磺酸)(化合物c)，
[0020]
式(v)的物质
[0021][0022]
(即2s,3s,4s,5r,6s)-6-((2-((1r,3s,5s)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-羧酸(化合物d)或其药学上可接受的盐。
[0023]
本发明还提供了式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或氨基酸偶联物(例如，化合物a或其氨基酸偶联物，例如，化合物a的甘氨酸偶联物，牛磺酸偶联物或酰基葡糖苷酸偶联物，例如，化合物a)的新给药方案，用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的肝和胃肠疾病，以及这些新方案的用途和适于给予这种新方案的药物组合物。这种新的给药方案是有效且耐受良好的方案，用于治疗或预防由人体中的法尼醇x受体(fxr)介导的肝脏疾病和病症。
[0024]
式(i)的化合物(例如化合物a)是非胆汁酸衍生的fxr激动剂。它们在wo2012/087519中描述。
[0025]
非胆汁酸衍生的fxr激动剂具有以下优点：更高的效力，对fxr靶标更高的特异性以及不经过胆汁酸代谢过程的吸收，分布，代谢和消除过程。
[0026]
本文描述了本发明的各种枚举实施方式。应当意识到的是，在各实施方式中说明的特征可以与其它说明的特征结合以提供本发明的其它实施方式。
[0027]
实施方式1：用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的治疗方案，包括给予式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，剂量(例如每天剂量)为约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如，约10μg至约100μg，例如，约20μg至100μg，约30μg至约90μg，约40μg至约60μg；或者，剂量范围为约10μg至约60μg，例如，约10μg至约40μg，例如，约20μg至约40μg；或者，剂量范围为约20μg至约60μg，例如，约30μg至约60μg；或者，剂量范围为约5μg至约60μg，例如，约5μg至约40μg，例如，约3μg至约40μg，例如，约3μg至约30μg。这样的剂量可以是每天一次或两次给药。
[0028]
实施方式2：用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的治疗方案，包括给予式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，剂量为约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约20μg，约25μg，约30μg，约40μg，约60μg或约90μg。这样的剂量可以用于每天给药(例如每天剂量(daily dose))。这样的剂量可以是每天两次。
[0029]
实施方式3：用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症例如肝脏或肠道疾病的治疗方案，包括给予式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，剂量为约10μg，例如每天一次或两次，例如用于每天给药。
[0030]
实施方式4：用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症例如肝脏或肠道疾病的治疗方案，包括给予式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，剂量为约25μg或约30μg，例如每天一次或两次，例如用于每天给药。
[0031]
实施方式5：用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症例如肝脏或肠道疾病的治疗方案，包括给予式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，剂量为约60μg，例如每天一次或两次，例如用于每天给药。
[0032]
实施方式6：用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症例如肝脏或肠道疾病的治疗方案，包括给予式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，剂量为约90μg，例如每天一次或两次，例如用于每天给药。
[0033]
实施方式7：式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，在制备用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的药物中的用途，其中fxr激动剂以以下剂量(例如每天剂量)给予：约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如，约10μg至约100μg，例如，约20μg至100μg，约30μg至约90μg，约40μg至约60μg；或者，剂量范围为约10μg至约60μg，例如，约10μg至约40μg，例如，约20μg至约40μg；或者，剂量范围为约20μg至约60μg，例如，约30μg至约60μg；或者，剂量范围为约5μg至约60μg，例如，约5μg至约40μg，例如，约3μg至约40μg，例如，约3μg至约30μg。这样的剂量可以是每天给药(每天剂量)一次或两次，例如用于每天给药。
[0034]
实施方式8：式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，在制备用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的药物中的用途，其中以以下剂量给予fxr激动剂：约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约20μg，约25μg，约30μg，约40μg，约60μg或约90μg。这样的剂量可以是每天给药(每天剂量)一次或两次，例如用于每天给药。
[0035]
实施方式9：式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，在制备用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的药物中的用途，其中fxr激动剂以以下剂量给予：约3μg/天至约100μg/天，约5μg/天至约100μg/天，例如，约10μg/天至约100μg/天，例如，约20μg/天至100μg/天，约30μg/天至约90μg/天，约40μg/天至约60μg/天；或者，剂量范围为约10μg/天至约60μg/天，例如，约10μg/天至约40μg/天，例如，约20μg/天至约40μg/天；或者，剂量范围为约20μg/天至约60μg/天，例如，约30μg/天至约60μg/天；或者，剂量范围为约5μg/天至约60μg/天，例如，约5μg/天至约40μg/天，例如，约3μg/天至约40μg/天，例如，约3μg/天至约30μg/天。
[0036]
实施方式10：式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物在制备用于治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的药物中的用途，其中以以下剂量给予fxr激动剂：约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约20μg，约25μg，约30μg，约40μg，约60μg或约90μg。这样的剂量可以用于每天给药(例如每天剂量)一次或两次。
[0037]
实施方式11：式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其
氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防由fxr介导的病症，其中fxr激动剂以以下剂量(例如每天剂量)给予：约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如，约10μg至约100μg，例如，约20μg至100μg，约30μg至约90μg，约40μg至约60μg；或者，剂量范围为约10μg至约60μg，例如，约10μg至约40μg，例如，约20μg至约40μg；或者，剂量范围为约20μg至约60μg，例如，约30μg至约60μg；或者，剂量范围为约5μg至约60μg，例如，约5μg至约40μg，例如，约3μg至约40μg，例如，约3μg至约30μg，并且其中所述病症是胆汁酸吸收不良，胆汁酸性腹泻(例如原发性，继发性胆汁酸性腹泻)，胆汁反流性胃炎，胶原性结肠炎，淋巴细胞性结肠炎，改道性结肠炎，不确定性结肠炎，骨髓或干细胞移植相关的移植物抗宿主疾病或非经肠营养相关的肝脏疾病。
[0038]
实施方式12：式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防由fxr介导的病症；其中fxr激动剂以如实施方式11中所定义的剂量给药，其中所述病症是腹泻或腹泻病，例如，胆汁酸性腹泻。
[0039]
实施方式13：式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防由fxr介导的病症，其中以以下剂量给予fxr激动剂：约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约20μg，约25μg，约30μg，约40μg，约60μg或约90μg。这样的剂量可以用于每天给药(例如每天剂量)。这样的剂量可以用于每天两次给药。
[0040]
实施方式14：根据实施方式1至12中任一项的式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物(例如，化合物a或其氨基酸偶联物)的用途，其中由fxr介导的病症是胆汁酸吸收不良，例如原发性胆汁酸性腹泻或继发性胆汁酸性腹泻。
[0041]
实施方式15：治疗或预防患有由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的对象中由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的方法，包括给予该对象式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，其中以以下每天剂量给予所述fxr激动剂：约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如，约10μg至约100μg，例如，约20μg至100μg，例如，约30μg至约90μg，例如，约40μg至约60μg；或者，剂量为约10μg至约60μg，例如，约10μg至约40μg，例如，约20μg至约40μg；或者，剂量为约20μg至约60μg，例如，约30μg至约60μg；或者，剂量为约5μg至约60μg，例如，约5μg至约40μg，例如，约10μg至约100μg，例如，约20μg至约100μg，例如，约30μg至约90μg；例如，约3μg至约40μg，例如，约3μg至约30μg。
[0042]
实施方式16：治疗或预防患有由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的对象中由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的方法，包括向该对象给予式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物；其中所述fxr激动剂以以下剂量给予：约3μg/天至100μg/天，例如，约5μg/天至100μg/天，例如，约10μg至约100μg/天，例如，约20μg/天至约100μg/天，例如，约30μg/天至约90μg/天，例如，约3μg/天至约30μg/天。
[0043]
实施方式17：治疗或预防患有由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的对象中由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的方法，包括向该对象给予式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映
体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物；其中所述fxr激动剂以以下剂量给予：约3μg/天，约4μg/天，约10μg/天，约20μg/天，约25μg/天，约30μg/天，约60μg/天，或约90μg/天。
[0044]
实施方式18：根据实施方式1至17中任一项所述的治疗或预防由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的方法，其中所述病症是胆汁酸吸收不良或胆汁酸腹泻(例如原发性或继发性胆汁酸性腹泻)，胆汁反流性胃炎，胶原性结肠炎，淋巴细胞性结肠炎，改道性结肠炎，不确定性结肠炎，骨髓或干细胞移植相关的移植物抗宿主病，或非经肠营养相关的肝病。
[0045]
实施方式19：治疗或预防患有腹泻或腹泻病的对象中的腹泻或腹泻病的方法，包括给予该对象式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，剂量(例如每天剂量)为约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如，约10μg至约100μg，例如，约20μg至100μg，例如，约30μg至约90μg，例如，约40μg至约60μg；或者，剂量为约10μg至约60μg，例如，约10μg至约40μg，例如，约20μg至约40μg；或者，剂量为约20μg至约60μg，例如，约30μg至约60μg；或者，剂量为约5μg至约60μg，例如，约5μg至约40μg，例如，约10μg至约100μg，例如，约20μg至约100μg，例如，约30μg至约90μg。
[0046]
实施方式20：用于治疗或预防患有腹泻或腹泻病的对象中的腹泻或腹泻病的方法，包括给予该对象式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，剂量为约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约20μg，约25μg，约30μg，约40μg，约60μg或约90μg。这样的剂量可以用于每天给药(例如每天剂量)。这样的剂量可以用于每天两次给药。
[0047]
实施方式21：根据实施方式1至19中任一项所述的用于治疗或预防患有由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的对象中的由法尼醇x受体(fxr)介导的病症的方法，其中fxr激动剂化合物的给予将持续以下时间：3个月至终身，例如，6个月至终身，例如，1年至终身，例如，3个月至1年，例如，6个月至终身，例如，3个月，6个月或1年或终身。
[0048]
实施方式22：根据实施方式20的用途，fxr激动剂或方法，其中所述病症是腹泻或腹泻病，例如，胆汁酸性腹泻。
[0049]
实施方式23：一种药物单位剂型组合物，其包含约10μg，约30μg，约60μg或约90μg的化合物a，其适于以最多每天100μg的最大总剂量口服给予。这种单位剂型组合物可以是选自液体，片剂，胶囊的形式。并且，这些单位剂型组合物用于治疗胆汁酸吸收不良或胆汁酸性腹泻(例如原发性或继发性胆汁酸性腹泻)，胆汁反流性胃炎，胶原性结肠炎，淋巴细胞性结肠炎，改道性结肠炎，不确定性结肠炎，骨髓或干细胞移植相关的移植物抗宿主病，或非经肠营养相关的肝病，例如，原发性胆汁酸性腹泻。
[0050]
实施方式24：实施方式1至22中任一项所述的用途，fxr激动剂或方法，实施方式23所述的药物单位剂型，在禁食状态下给予人，例如在第一次饮液(除了水之外)之前至少30分钟，且在一天的第一餐之前至少60分钟在禁食状态下给药。
[0051]
发明详述
[0052]
定义
[0053]
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，以单数使用的术语将包括复数，反之亦然。
[0054]
如本文所用，除非上下文另有说明，否则与数值x相关的术语“约”表示 /-10％。
[0055]
如本文所用，术语“fxr激动剂”是指直接结合并上调fxr活性的试剂。
[0056]
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不干扰活性成分的生物活性效果的无毒材料。
[0057]
如本文所用，术语“氨基酸偶联物”是指式(i)的化合物与任何合适的氨基酸的偶联物。优选地，式(i)的化合物的这种合适的氨基酸偶联物将具有增强的胆汁或肠液完整性的附加优点。合适的氨基酸包括但不限于甘氨酸，牛磺酸和酰基葡糖苷酸。因此，本发明包括式(i)的化合物的甘氨酸，牛磺酸和酰基葡糖苷酸偶联物，例如，化合物a的甘氨酸，牛磺酸和酰基葡糖苷酸偶联物。
[0058]
本文所用的术语“对象”或“个体”是指人。
[0059]
本文所用术语疾病或紊乱“治疗”、“处理”或“疗法”指在一实施方式中改善疾病或病症(即减慢或防止或减少 疾病的发展或至少其临床症状之一)。在其他实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”指减轻或改善至少一个物理参数，也许在对象身上并不明显。在另一些实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”指从身体(例如，一个明显症状的稳定)或者生理(例如，一个物理参数的稳定)方面调节疾病或病症，又或两者兼而有之。在又一些实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”指预防或延缓疾病或病症的发生或发展或进展。
[0060]
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以达到所述效果的本发明化合物的量，例如，式(ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，例如，化合物a的量。因此，用于治疗或预防由fxr介导的病症的治疗有效量的式(i)的fxr激动剂，立体异构体，对映体，其药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物将是足以治疗或预防由fxr介导的病症的量。
[0061]“治疗方案”是指疾病的治疗模式，例如在疾病或病症的治疗期间使用的给药模式。
[0062]
如本文所用，如果对象将在生物学上、医学上或在生活质量方面受益治疗，那么这样的对象“需要”这样的治疗。
[0063]
如本文所用，术语“腹泻”或“腹泻病”包括一种，多种或所有腹泻亚型，包括选自与炎性疾病相关的腹泻(例如，溃疡性结肠炎，克罗恩病)，感染性腹泻(如大肠杆菌，沙门氏菌，艰难梭菌，霍乱，弯曲杆菌，轮状病毒等)，肠易激综合征(特别是ibs-d亚型)，药物诱发性腹泻(如化疗诱发性腹泻，胆汁酸诱发性腹泻(例如，短肠综合征，胆囊切除术等)，糖尿病性腹泻(例如由肠病或用药引起的腹泻)，过敏性腹泻，与乳糜泻相关的腹泻和与类癌综合征相关的腹泻的那些。
[0064]
如本文所用，“治疗有效量”是指式(i)的化合物，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，例如，化合物a的量，其在向对象(例如人对象)单剂量或多剂量给药时，在治疗，预防，治愈，延迟，减轻病症，改善病症或复发病症的至少一种症状方面是有效的，或者延长对象的存活期超过在没有这种治疗的情况下所预期的情况。
附图说明
[0065]
图1a-1d显示了化合物a对慢性治疗大鼠anit模型中胆汁淤积和肝损伤的血清标志物的影响。
[0066]
图1e显示在慢性大鼠anit诱导的胆汁淤积模型中用化合物a治疗后的血清fgf15蛋白水平。
[0067]
图2a-ab显示了不同剂量的化合物a对大鼠肠中fxr靶基因的mrna表达的影响。
[0068]
本发明的实施方式
[0069]
本发明提供fxr激动剂在治疗或预防肝病和胃肠疾病中的用途。
[0070]
公开的fxr拮抗剂，例如，化合物a，可用于治疗，预防或改善肝脏疾病和胃肠道疾病。
[0071]
fxr激动剂，例如，化合物a，可以在体外，离体使用，或掺入药物组合物中，并在体内给予个体(例如人对象)以治疗，改善或预防肝脏疾病和胃肠道疾病。将药物组合物配制成与其预期的给药途径相容(例如，口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用运载体)。给药途径的其他非限制性示例包括胃肠道外给药，例如静脉内、皮内、皮下、口服(如吸入)、透皮(即局部)、经粘膜和直肠给药。与每种预期途径相容的药物组合物是本领域熟知的。包含式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a的示例性药物组合物描述于wo2012/087519中。
[0072]
给药频率可以是每天两次，每天一次，或每两天一次，例如每天一次。在一些实施方式中，给药频率是每天两次。给药频率尤其取决于治疗方案的阶段。
[0073]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，以约3μg-约100μg口服递送，例如，约5μg-约100μg口服递送，例如，约10μg-约100μg口服递送，例如，约20μg-100μg口服递送，例如，约30μg-约90μg口服递送，例如，约40μg-约60μg口服递送。这样的剂量可以是每天给药(每天剂量)一次或两次或每两天给药一次，例如用于每天给药。
[0074]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量范围为约20μg-约60μg口服递送，例如，约30μg-约60μg口服递送。这样的剂量可以是每天给药(每天剂量)一次或两次或每两天给药一次，例如用于每天给药。
[0075]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，以约10μg-60μg口服递送，例如，约10μg-约40μg口服递送，例如，约20μg-约40μg口服递送。这样的剂量可以是每天给药(每天剂量)一次或两次或每两天给药一次，例如用于每天给药。
[0076]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量范围为约5μg-约60μg口服递送，例如，约5μg-约40μg口服递送。这样的剂量可以是每天给药(每天剂量)一次或两次或每两天给药一次，例如用于每天给药。
[0077]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量范围为约3μg-约40μg口服递送，例如，约3μg-约30μg口服递送。这样的剂量可以是每天给药(每天剂量)一次或两次或每两天给药一次，例如用于每天给药。
[0078]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量为约3μg口服递送，约4μg口服递送，约5μg口服递送，约10μg口服递送，约20μg口服递送，约25μg口服递送，约30μg口服递送，约40μg口服递送，约60μg口服递送，或约90μg口服递送。这样的剂量可以是口服给药。
[0079]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量范围为约3μg/天至约100μg/天，例如，约5μg/天至约100μg/天，例如，约10μg/天至约100μg/天，例如，约20μg/天至100μg/天，例如，约30μg/天至约90μg/天，例如，约40μg/天至约60μg/
天，例如，约10μg/天至60μg/天，例如，约10μg/天至约40μg/天，例如，约20μg/天至40μg/天，例如，约20μg/天至约60μg/天，例如，约30μg/天至约60μg/天，例如，约5μg/天至60μg/天，例如，约5μg/天至40μg/天，例如，约3μg/天至约40μg/天，约3μg/天至约30μg/天。
[0080]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量为约3μg/天，约4μg/天，约5μg/天，约10μg/天，约25μg/天，约30μg/天，约60μg/天，或约90μg/天。这些方案可以口服递送。
[0081]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量为约60μg/天，例如，一天一次。
[0082]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量为约3μg，每天两次，约4μg，每天两次，约5μg，每天两次，约10μg，每天两次，约25μg，每天两次，约30μg，每天两次。这些方案可以口服递送。
[0083]
在一些实施方式中，给药方案包括给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量为每两天约5μg，每两天约10μg，每两天约40μg，每两天约60μg。这些方案可以口服递送。
[0084]
本文公开了治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻的方法，包括向有此需要的对象给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量为约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如，约10μg至约100μg，例如，约20μg至100μg，例如，约30μg至约90μg，例如，约40μg至约60μg，例如，约10μg至60μg，例如，约10μg至约40μg，约20μg至约40μg；或者，剂量为约20μg至约60μg，例如，约30μg至约60μg；或者，剂量为约5μg至约60μg，例如约5μg至约40μg，例如，约3μg至约40μg，例如，约3μg至约30μg。
[0085]
本文公开了治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻的方法，包括向有此需要的对象给予式(i)的fxr激动剂，例如，化合物a，剂量为约3μg，例如约4μg，例如约5μg，例如约10μg，例如约20μg，例如约25μg，例如约30μg，例如约40μg，例如约60μg，或例如约90μg。在一些实施方式中，每天给予这样的剂量，例如，口服。在一些实施方式中，这样的剂量例如每天口服给予。
[0086]
本文公开了式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其特征在于以选自以下的剂量给予所述fxr激动剂：约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约20μg，约25μg，约30μg，约40μg，约60μg和约90μg。这样的剂量可以每天给予一次，每天给予两次或每两天给予一次，例如每天一次。这样的剂量可以口服给药。
[0087]
在一些实施方式中，公开了式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其中以选自以下的每天剂量给予所述fxr激动剂：约10μg，约20μg，约25μg，约30μg，约60μg和约90μg。
[0088]
在一些实施方式中，公开了式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其中以选自以下的每天剂量给予所述fxr激动剂：约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约30μg。
[0089]
在一些实施方式中，公开了式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防肝脏疾病
或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其中以选自以下的剂量每天两次给予所述fxr激动剂：约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约25μg，约30μg。
[0090]
在一些实施方式中，公开了式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其中以选自以下的剂量每两天一次给予所述fxr激动剂：约5μg，约10μg，约40μg，约60μg。
[0091]
在一些实施方式中，公开了式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其中以约3μg或约5μg的每天剂量给予所述fxr激动剂。
[0092]
在一些实施方式中，公开了式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其中以约10μg的每天剂量给予所述fxr激动剂。
[0093]
在一些实施方式中，公开了式(i)，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其中以约20μg或25μg的每天剂量给予所述fxr激动剂。
[0094]
在一些实施方式中，公开了式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其中以约30μg的每天剂量给予所述fxr激动剂。
[0095]
在一些实施方式中，公开了式(i)的fxr激动剂或其药学上可接受的盐，例如，化合物a，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其中所述fxr激动剂以约40μg的每天剂量给药。
[0096]
在一些实施方式中，公开了式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸腹泻，其中以约60μg的每天剂量给予所述fxr激动剂。
[0097]
在一些实施方式中，提供了给药方案，所述给药方案提供式(i)的fxr激动剂或其药学上可接受的盐，例如，化合物a的c
max
，其为至少约0.2ng/ml，例如，在约0.2至约2.0ng/ml的范围内，例如，约0.2至约1.0ng/ml，例如约0.2至约0.5ng/ml。
[0098]
在一些实施方式中，提供的化合物a的每天剂量为约10μg，约30μg，约60μg或约90μg。
[0099]
在一些实施方式中，提供的化合物a的每天剂量为约10μg，约30μg，约60μg，或约90μg，用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸性腹泻或原发性胆汁酸性腹泻。
[0100]
在一些实施方式中，提供了一种药物单位剂型组合物，其包含约10μg，约30μg，约60μg或约90μg的化合物a，适于口服给药，最大总剂量为每天100μg。此类剂型选自液体，片剂，胶囊。该剂型用于治疗或预防肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸性腹泻或原发性胆汁酸性腹泻。
[0101]
在一些实施方式中，每天一次，在早晨在禁食状态下，在除了水之外第一次饮用之前至少30分钟，且在一天的第一餐之前至少60分钟，例如以约10μg，约30μg，约60μg，或约90μg的每天剂量提供化合物a给药。
[0102]
用于治疗肝脏疾病或胃肠道疾病的试剂盒
[0103]
本文提供了用于提供式(i)的fxr激动剂，立体异构体，对映体，其药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，例如，化合物a的试剂盒，用于治疗肝脏疾病或胃肠道疾病，例如，胆汁酸性腹泻。此类试剂盒可包含式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，其药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，例如，化合物a，或包含所述fxr激动剂，例如，化合物a的药物组合物。另外，此类试剂盒可包含用于给予fxr激动剂分子(例如固体组合物)的器具(means)和使用说明书。
[0104]
因此，本文公开了试剂盒，其包含：a)药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，其药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，例如，化合物a；b)将fxr激动剂分子(例如化合物a)给予患有肝脏疾病或胃肠道疾病的对象的器具；和c)使用说明书，其中药物组合物包含以下范围剂量(例如每天剂量)的所述fxr激动剂分子：约3μg至约100μg，约5μg至约100μg，例如，约10μg至约100μg，例如，约20μg至100μg，例如，约30μg至约90μg，例如，约40μg至约60μg，例如，约10μg至60μg，例如，约10μg至40μg，例如，约20μg至40μg，例如，约20μg至约60μg，例如，约30μg至约60μg；或者，剂量(例如每天剂量)在约5μg至约40μg的范围内，例如，约10μg至约40μg，例如，约20μg至约40μg，例如，约3μg至约40μg，约3μg至约30μg。
[0105]
还公开了试剂盒，其包含：a)药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，例如，化合物a；b)将fxr激动剂分子(例如化合物a)给予患有肝脏疾病或胃肠道疾病的对象的器具；和c)使用说明书，其中药物组合物包含一定剂量的fxr激动剂分子，该剂量选自约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约20μg，约25μg，约30μg，约40μg，约60μg，约90μg；例如，其中药物组合物包含约3μg，约4μg，约5μg，约10μg，约20μg，约25μg，约30μg，约40μg，约60μg或约90μg的fxr激动剂分子。
[0106]
在另一个实施方式中，式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，例如，化合物a经肠内给药；并且更具体地，口服给药。
[0107]
除非另有说明，否则用于本发明方法的化合物是指式(i)的fxr激动剂，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或其氨基酸偶联物，例如，化合物a或其氨基酸偶联物，前药和固有形成的部分(例如，多晶型物，溶剂合物和/或水合物)。本文给出的任何化学式也旨在代表化合物的未标记的形式以及同位素标记形式。
实施例
[0108]
实施例1
[0109]
测试化合物在慢性治疗大鼠anit模型中的效果
[0110]
在0.01至3mg/kg的剂量范围内，在胆汁淤积的慢性治疗模型中评估化合物a。
[0111]
在用指定剂量的化合物或载剂对照(“veh”)处理之前，用食物中的α-萘基-异硫氰酸酯(anit)(0.1％w/w)处理大鼠3天。非胆汁淤积对照组饲喂不含anit的标准饲料，并作为非胆汁淤积对照动物(“对照”)。口服给药14天后，测量血清中的指示分析物。llq，定量下限。平均值
±
sem；n＝5。
[0112]
anit治疗引起肝胆损伤指标升高，如循环天冬氨酸氨基转移酶(ast)(图1a)，丙氨
酸氨基转移酶(alt)(图1b)，胆红素(图1c)和胆汁酸(图1d)的水平升高(“veh”对比“对照”)。这些数据表明anit暴露引起严重的胆汁淤积和肝细胞损伤。相反，化合物a从低至0.01mg/kg的剂量开始改善了这些指标中的许多。用化合物a治疗后观察到血清胆汁酸和胆红素浓度显着降低。与化合物a治疗相关的总胆汁酸(tba)水平降低与fxr激动剂的药理作用一致，其通过减少肝脏中胆汁酸的积累，增强胆道胆汁酸排泄并抑制胆汁酸合成而实现。化合物a对血清偶联的胆红素(肝功能的直接指标)的改善意味着从胆汁淤积恢复，伴随胆汁排泄改善。
[0113]
此外，化合物a以剂量依赖性方式刺激慢性治疗大鼠anit模型中的血清fgf15表达(图1e)。使用fgf15 meso scale discovery(msd)测定法定量血清fgf15水平。来自rd系统公司(r&d systems)的小鼠fgf15抗体(af6755)在测定中用作捕获和检测抗体。msd sulfo-tag nhs-酯用于标记fgf15抗体。用fgf15捕获抗体包被msd标准96孔板，并用msd阻断剂a(r93aa-2)封闭平板。用pbs 0.05％吐温20洗涤平板后，将msd稀释剂4分配到每个孔中并孵育30分钟。将25μl校准物稀释液或样品(血清或edta血浆)分配到每个孔中并在室温下振荡温育。洗涤后，加入检测抗体并在室温下振荡孵育1小时。洗涤并加入msd read缓冲液(r92tc-2)后，在msd sector imager 6000上读板。使用msd数据分析软件计算标准曲线和未知样品的图。
[0114]
回肠中fxr的激活诱导成纤维细胞生长因子15(啮齿动物中的fgf15；人中的fgf19)的表达，该生长因子是在门静脉血中分泌并向肝脏发出信号以与shp协同抑制cyp7a1表达的激素。fgf15/19的直接fxr依赖性诱导以及fgf15/19的抗胆汁淤积特性使其成为检测fxr激动剂靶接合的方便的血清生物标志物。用化合物a治疗观察到的fgf15的明显剂量依赖性诱导表明化合物a的fxr靶接合。
[0115]
实施例2
[0116]
通过来自大鼠anit诱导的胆汁淤积慢性治疗模型的pk/pd建模测定化合物a的有效浓度。
[0117]
雄性wistar大鼠用anit(饲料中0.1％anit)处理2周。在anit诱导疾病后3天开始用化合物a治疗(0.01，0.05，0.25，1和3mg/kg，n＝5只/组)。在第14天收集血清样品用于分析肝胆损伤的生物标志物(包括alt，ast，胆红素和胆汁酸)。在第13天(稳态)采集pk样品(给药前，0.5，1，3，7，10和24小时，n＝3只/剂量组)。使用phoenix winnonlin 6.3软件测定auc
0-24h
，并且从每个剂量的auc
0-24h
的平均值计算平均浓度(将auc
0-24h
除以24小时)。将平均生物标志物数据与pk数据(每个剂量的平均浓度)进行比较以进行建模。使用在phoenix winnonlin 6.3软件中构建的抑制效应i
max
模型(在i
max
处效应c＝0，在e0处c＝无穷大)来确定ic
80
。由于生物标志物在研究中在最低剂量(0.01mg/kg)下显著降低，因此每种生物标志物的ic
80
测定值存在差异。因此，我们选择将四种生物标志物(总胆红素，总胆汁酸，alt和ast)的ic
80
的平均值用作该模型中的功效的ic
80
。从这些研究中，ljn452的ic
80
为0.127ng/ml，并且相应的auc
0-24h
为3.05ng*h/ml(表1)，并且相应的有效剂量为约0.01mg/kg(基于表1和表2)。
[0118]
表1：通过pk/pd建模估计化合物a在大鼠anit模型中的有效暴露
[0119][0120]
在2周大鼠anit慢性治疗模型中，化合物a暴露的pk/pd模型与肝胆损伤的血清标志物相比较。e0，药物浓度为零时效果；i
max
，最大药效；ic
80
，产生80％最大效果的药物浓度。
[0121]
表2：化合物a在慢性2周大鼠anit诱发的胆汁淤积模型中的药代动力学特性
[0122][0123][0124]
化合物a在2周慢性anit诱导的胆汁淤积模型中的血清暴露。在实施例1中显示的研究的第13天收集样品。nd＝未测定。数据表示为平均值
±
sd(n＝3只/组)。
[0125]
实施例3
[0126]
通过来自实施例1所述的大鼠anit诱导的胆汁淤积慢性治疗模型的pk/pd建模测定化合物a的有效浓度。在第13天(稳态)采集pk样品(给药前，0.5，1，3，7，10和24小时，n＝3只/剂量组)。使用phoenix winnonlin 6.3软件测定auc
0-24h
，并且从每个剂量的auc
0-24h
的平均值计算平均浓度(将auc
0-24h
除以24小时)。将单个生物标志物数据与pk数据(每个剂量的平均浓度)进行比较以进行建模。由于最低剂量(0.01mg/kg)已接近最大功效，因此选择ic
80
作为有效暴露的测量值(表1)。使用在phoenix winnonlin 6.3软件中构建的抑制效应i
max
模型(在i
max
处效应c＝0，在e0处c＝无穷大)来确定ic
80
。
[0127]
根据这些计算，化合物a在c
max
的平均有效浓度可估计为0.127ng/ml，auc
0-24h
为3.05ng*h/ml(表3)。
[0128]
表3：通过pk/pd建模估计化合物a在大鼠anit模型中的有效暴露
[0129][0130]
在2周大鼠anit慢性治疗模型中，化合物a暴露的pk/pd模型与肝胆损伤的血清标志物相比较。
[0131]
e0：药物浓度为零时的效果；
[0132]imax
：最大药效ic
80
，产生80％最大效果的药物浓度。
[0133]
实施例4
[0134]
为了表征化合物a的剂量/暴露/功效关系，在大鼠中分析了参与胆汁酸合成和转运的fxr靶基因的调节。用宽范围剂量的化合物a(0.003，0.01，0.03，0.1，0.3，1，3mg/kg)治疗大鼠两周，并且随后肝脏和回肠中的基因诱导(shp，bsep，fgf15)或抑制(cyp7a1，cyp8b1)在第14天通过qrt-pcr测定(t＝1和3小时)。有效剂量(ed)计算如下所述。平均ed和中值ed均表示约0.01mg/kg的估计有效剂量。
[0135]
在肝脏中，用化合物a治疗导致shp和bsep的基因表达水平的显著剂量依赖性增加，并且cyp8b1 mrna的水平被有效抑制。表示所评估的所有时间点和剂量的完整数据集可以在图2中找到。
[0136]
图1和图2中所示的结果与化合物a用于治疗肝病或肠疾病的用途一致，所述剂量例如如上文针对人所定义的每天剂量。
[0137]
实施例5
[0138]
基于大鼠anit诱发的疾病模型中的有效暴露计算人功效剂量。由于人和大鼠之间的体外效力和蛋白质结合是相似的，因此假定人中的ec
80
暴露与大鼠中的相同(3.05ng*h/ml)。
[0139]
研究方案：
[0140]
总共69名健康对象接受化合物a，剂量范围为单次10μg至3000μg，或每天多剂量10μg至100μg。
[0141]
对于每个对象，使用经验证的lc-ms/ms方法测定血浆和尿液中的化合物a。化合物a的定量下限(lloq)在血浆中为20pg/ml，且在尿中为100pg/ml。
[0142]
在单次口服剂量后，中值t
max
为4小时，平均表观终末消除半衰期为13至22小时。对于单剂量，在10μg至3000μg的剂量范围内注意到平均c
max
和auc
inf
的近似剂量成比例增加。在每天一次剂量的化合物a持续13天后，在第13天中值t
max
为4小时。在剂量范围内观察到c
max
和auc
tau
的近似剂量成比例增加(表4)。
[0143]
表4：禁食条件下血浆药物动力学参数汇总
[0144]
化合物：化合物a；基质：血浆，分析物：化合物a
[0145][0146]
多口服剂量药物动力学：
[0147]
在禁食状态下每天口服一次化合物a(10μg，30μg，60μg，100μg)持续13天，在所有剂量下，第13天达到最大化合物a血浆浓度的时间与第1天达到最大化合物a血浆浓度的时间相似，给药后中值t
max
为4小时(范围：3-10小时)。
[0148]
在第4天达到稳态，因为谷水平从第4天开始到第13天相当。与相对短的t
1/2
一致，观察到积累比小于2倍(1.21-1.87)。注意到在10μg至100μg的剂量范围内平均c
max
和auc
inf
的近似剂量成比例增加。在第13天，对象间变异性(cv％)对于c
max
为约20％至40％，对于auc
tau
为约25％至44％(表5)。
[0149]
表5：多剂量给药后血浆药物动力学参数的汇总
[0150]
化合物：化合物a；基质：血浆，分析物：化合物a
[0151][0152]
化合物：化合物a；基质：血浆；分析物：化合物a
[0153][0154]
**显示t
max
的中值和范围
[0155]
该研究的人类pk结果显示，对于剂量1-100μg，化合物a的血浆暴露在第1天和第13天与剂量成比例。剂量水平为10μg时，第13天的平均c
max
和auc
tau
(将10-100μg剂量的暴露标准化至10μg)分别计算为0.32ng/ml和4.84ng*h/ml。
[0156]
利用这些信息，估计人有效剂量至少约为6μg，c
max
约为0.2ng/ml(约0.3nm)。
[0157]
在10-100μg的剂量范围内观察到c
max
和auc
tau
的近似剂量成比例增加。
[0158]
在10μg(中值c
max 438pg/ml)至1mg化合物a(中值c
max 1820pg/ml)的单剂量研究中注意到fgf19(一种肠细胞中fxr靶接合的生物标志物)的剂量依赖性增加。在3000μg化合物a下，中值fgf19 c
max
为1750pg/ml。
[0159]
在从10μg(中值c
max 405pg/m/l)至100μg(中值c
max 1054pg/ml)重复每天给予化合物a时注意到类似的剂量依赖性增加。在上述研究中，药效标志物fgf19随着化合物a剂量的增加超过100μg而继续增加。
[0160]
该临床研究的结果还显示，当化合物a与高脂肪膳食一起摄入时，与禁食状态相比，中值t
max
从4小时延迟至9小时，并且平均化合物a c
max
和auc
inf
增加约60％。单独的化合物a进食与禁食暴露比率对于c
max
为1.17至2.27倍，并且对于auc
inf
为1.24至1.94倍。为了避
免药物暴露的变异性，建议在整个治疗期间，患者将被指导在家在早晨禁食状态下，除了水之外第一次饮用前至少30分钟，且在一天的第一餐之前60分钟，优选在一天的同一时间用约240ml(8盎司)的水服用研究药物。
[0161]
在多至3000μg化合物a的单剂量研究中未发现安全性问题。在多至并且包括60μg的重复的每天给药剂量下，化合物a的耐受性良好。
[0162]
在100μg化合物a下，转氨酶升高(alt和ast)发生在3名对象中，一名alt》uln，一名alt》3xuln，并且一名alt》5xuln。ast的升高不太明显，并且在任何对象中均未发现alp或胆红素升高。alt升高在14天内降至正常水平内，无需干预。
[0163]
来自该临床试验的数据以及上述临床前证据显示，每天剂量为10μg至90μg的化合物a对于治疗胆汁酸吸收不良，胆汁酸性腹泻(例如原发性，继发性胆汁酸性腹泻)，胆汁反流性胃炎，胶原性结肠炎，淋巴细胞性结肠炎，改道性结肠炎，不确定性结肠炎，骨髓或干细胞移植相关的移植物抗宿主疾病或非经肠营养相关性肝病具有安全性和药理活性。
[0164]
在肠中，fxr检测到胆汁酸水平升高并降低胆汁酸吸收并增加fgf15或fgf19的分泌。净结果是胆汁酸的总体水平降低。当给予人时，化合物a显示fgf19的剂量依赖性增加，因此对原发性胆汁酸腹泻具有治疗效果。
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