一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺的制作方法

1.本发明属于药物加工技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺。


背景技术：

2.盐酸二甲双胍，化学名为1,1
‑
二甲基双胍盐酸盐，为双胍类降血糖药，主要用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。缓释制剂可以控制药物的释放速度，调节血药浓度，可以达更为理想的治疗效果。盐酸二甲双胍由于其药代动力学性质，采用缓释制剂的形式是较为理想的选择。
3.双氰胺是盐酸二甲双胍在制剂和贮存过程中产生的主要杂质，是一种有毒物质，各国药典均对其进行了严格限定，《中国药典》2020年版对双氰胺和其他杂质的含量提出严格要求。明确指出双氰胺不得过盐酸二甲双胍标示量的0.02％，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.2倍(0.6％)。然而我们检索发现，许多相关研究的结果显示双氰胺和其他杂质的含量均较高，不满足最新的质量要求。张莉等在“测定盐酸二甲双胍片有关物质的探讨”中对不同批次的盐酸二甲双胍片有关物质进行测定，结果显示双氰胺含量大多在0.02％以上。专利cn107184559b公开一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，结果显示不论是实施例、对比例还是市售样品的双氰胺含量均大于0.02％，总杂含量均大于0.6％。
4.本技术人在研发一种盐酸二甲双胍缓释片过程中，意外发现所得缓释片不仅符合缓释要求，且双氰胺和总杂含量较低，特此提出本技术。


技术实现要素：

5.鉴于现有技术的不足，本发明提供一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺。
6.本发明技术方案主要包括以下内容：
7.为符合缓释要求，本发明采用芯层、中间层和外层的结构设计，当该缓释片投入至水性介质后，水性介质缓慢进入中间层，外层阻碍中间层药物的提前释放。通过中间层中的氯化钠、酒石酸和山嵛酸甘油酯促使水性介质转移至芯层中，芯层与水性介质接触后缓慢膨胀推动药物的释放，从而使得中间层在芯层和外层的双重双向压力作用下缓慢释放。具体技术方案为：
8.一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺，包括以下步骤：
9.(1)芯层：取羟丙甲纤维素和明胶，加乙醇制软材，制粒，干燥，得芯层材料；
10.(2)中间层：将氯化钠、酒石酸和山嵛酸甘油酯混合，15～20min内加热至130～150℃，加热的同时搅拌避免结块，然后趁热将混合物震荡制粒，制成颗粒；将颗粒与盐酸二甲双胍原料、水混合制粒，干燥，过筛，得中间层材料；
11.(3)外层：将聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、丙二醇、水混合，得外层材料；
12.(4)压片：将中间层材料置于膜孔中，然后将芯层材料置于膜孔中央，最后压制成片剂；
13.(5)在片剂上均匀喷涂外层材料，干燥。
14.优选的，氯化钠、酒石酸和山嵛酸甘油酯按质量比5～10：0.5～1：1～2混合。
15.优选的，氯化钠粒径20～50μm。
16.优选的，步骤(2)，将颗粒与盐酸二甲双胍原料、水按质量比100～150：500：5～10混合制粒。
17.优选的，聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、丙二醇、水按质量比10:4～6:1～2:1～2混合。
18.优选的，中间层材料与芯层材料的质量比为1:0.1～0.2。
19.优选的，步骤(5)，按每片剂8～10mg的用量，在片剂上均匀喷涂外层材料，干燥。
20.优选的，步骤(2)，过20～30目筛。
21.优选的，步骤(1)，羟丙甲纤维素和明胶质量比为5:1～2。
22.本技术所述聚乙酸乙烯酯的分子量为10000～25000。
23.本技术实施例中，除氯化钠外，其他粉状原辅料在使用前均过40目筛。
24.本发明所述盐酸二甲双胍缓释片包括三层结构，由内至外分别为芯层、中间层和外层，所述中间层含有主药盐酸二甲双胍。当然，若制备复方制剂，还可以含有复方中的其他功效药物成分，例如盐酸吡格列酮、维格列汀。所述盐酸二甲双胍缓释片的芯层、中间层和外层中还可以含有其他辅料，例如着色剂、光泽剂。
25.本发明所取得的效果：
26.本发明改进了缓释片的配方及制备工艺，获得具有很好缓释效果的盐酸二甲双胍缓释片，该缓释片能够在12h内缓慢释放。本发明还意外发现，本方法所得缓释片的质量稳定性较好，放置一定时间后，杂质双氰胺的含量相比于对比例和原料药明显较低，经试验研究发现，其中步骤(2)的氯化钠、酒石酸和山嵛酸甘油酯配比及其形成的50～200μm孔径分布的拓扑结构起到重要作用。
27.本发明所制得的缓释片稳定性良好，双氰胺含量低至0.012％以下，总杂含量低至0.22％以下，产品在高温、高湿和强光条件下表现出良好的稳定性。
具体实施方式
28.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
29.实施例1一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺
30.(1)芯层：取5g羟丙甲纤维素和2g明胶，加约1ml 95％乙醇制软材，20目筛制粒，在50
±
5℃条件下干燥，得芯层材料；
31.(2)中间层：将粒径50μm的氯化钠、酒石酸和山嵛酸甘油酯按质量比10：1：2混合，15～20min内加热至130℃，加热的同时搅拌避免结块，然后趁热将混合物震荡制粒，制成50～200μm孔径分布的颗粒；将50～200μm孔径分布的颗粒与盐酸二甲双胍原料、水按质量比150：500：5混合制粒，于50
±
5℃干燥，过20目筛，得中间层材料；
32.(3)外层：将聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、丙二醇、水按质量比10:6:1:2混合，得较高强度的外层材料；
33.(4)压片：将中间层材料置于膜孔中，然后将芯层材料置于膜孔中央，最后压制成直径10～12mm，厚度5～6mm的片剂；压片压力25kn；中间层材料与芯层材料的质量比为1:
0.1；
34.(5)按每片剂8～10mg的用量，在片剂上均匀喷涂外层材料，干燥得本品(按盐酸二甲双胍计，规格为0.5g)。
35.实施例2一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺
36.(1)芯层：取5g羟丙甲纤维素和1g明胶，加约1ml 95％乙醇制软材，20目筛制粒，在50
±
5℃条件下干燥，得芯层材料；
37.(2)中间层：将粒径50μm的氯化钠、酒石酸和山嵛酸甘油酯按质量比5：0.5：2混合，15～20min内加热至130℃，加热的同时搅拌避免结块，然后趁热将混合物震荡制粒，制成50～200μm孔径分布的颗粒；将50～200μm孔径分布的颗粒与盐酸二甲双胍原料、水按质量比100：500：10混合制粒，于50
±
5℃干燥，过20目筛，得中间层材料；
38.(3)外层：将聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、丙二醇、水按质量比10:4:2:1混合，得较高强度的外层材料；
39.(4)压片：将中间层材料置于膜孔中，然后将芯层材料置于膜孔中央，最后压制成直径10～12mm，厚度5～6mm的片剂；压片压力25kn；中间层材料与芯层材料的质量比为1:0.2；
40.(5)按每片剂8～10mg的用量，在片剂上均匀喷涂外层材料，干燥得本品(按盐酸二甲双胍计，规格为0.5g)。
41.实施例3一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺
42.(1)芯层：取5g羟丙甲纤维素和2g明胶，加约1ml 95％乙醇制软材，16目筛制粒，在50
±
5℃条件下干燥，得芯层材料；
43.(2)中间层：将粒径50μm的氯化钠、酒石酸和山嵛酸甘油酯按质量比10：1：2混合，15～20min内加热至150℃，加热的同时搅拌避免结块，然后趁热将混合物震荡制粒，制成50～200μm孔径分布的颗粒；将50～200μm孔径分布的颗粒与盐酸二甲双胍原料、水按质量比150：500：5混合制粒，于50
±
5℃干燥，过30目筛，得中间层材料；
44.(3)外层：将聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、丙二醇、水按质量比10:6:1:2混合，得较高强度的外层材料；
45.(4)压片：将中间层材料置于膜孔中，然后将芯层材料置于膜孔中央，最后压制成直径10～12mm，厚度5～6mm的片剂；压片压力25kn；中间层材料与芯层材料的质量比为1:0.1；
46.(5)按每片剂8～10mg的用量，在片剂上均匀喷涂外层材料，干燥得本品(按盐酸二甲双胍计，规格为0.5g)。
47.实施例4一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺
48.(1)芯层：取5g羟丙甲纤维素和2g明胶，加约1ml 95％乙醇制软材，20目筛制粒，在50
±
5℃条件下干燥，得芯层材料；
49.(2)中间层：将粒径100μm的氯化钠、酒石酸和山嵛酸甘油酯按质量比10：1：2混合，15～20min内加热至130℃，加热的同时搅拌避免结块，然后趁热将混合物震荡制粒，制成200～500μm孔径分布的颗粒；将250～500μm孔径分布的颗粒与盐酸二甲双胍原料、水按质量比150：500：5混合制粒，于50
±
5℃干燥，过20目筛，得中间层材料；
50.(3)外层：将聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、丙二醇、水按质量比10:6:1:2混合，得较
高强度的外层材料；
51.(4)压片：将中间层材料置于膜孔中，然后将芯层材料置于膜孔中央，最后压制成直径10～12mm，厚度5～6mm的片剂；压片压力25kn；中间层材料与芯层材料的质量比为1:0.1；
52.(5)按每片剂8～10mg的用量，在片剂上均匀喷涂外层材料，干燥得本品(按盐酸二甲双胍计，规格为0.5g)。
53.实施例5一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺
54.(1)芯层：取5g羟丙甲纤维素和2g明胶，加约1ml 95％乙醇制软材，20目筛制粒，在50
±
5℃条件下干燥，得芯层材料；
55.(2)中间层：将粒径50μm的氯化钠、酒石酸和山嵛酸甘油酯按质量比10：1：3混合，15～20min内加热至130℃，加热的同时搅拌避免结块，然后趁热将混合物震荡制粒，制成50～150μm孔径分布的颗粒；将50～150μm孔径分布的颗粒与盐酸二甲双胍原料、水按质量比150：500：5混合制粒，于50
±
5℃干燥，过20目筛，得中间层材料；
56.(3)外层：将聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、丙二醇、水按质量比10:6:1:2混合，得较高强度的外层材料；
57.(4)压片：将中间层材料置于膜孔中，然后将芯层材料置于膜孔中央，最后压制成直径10～12mm，厚度5～6mm的片剂；压片压力25kn；中间层材料与芯层材料的质量比为1:0.1；
58.(5)按每片剂8～10mg的用量，在片剂上均匀喷涂外层材料，干燥得本品(按盐酸二甲双胍计，规格为0.5g)。
59.对比例1一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺
60.(1)芯层：取5g羟丙甲纤维素和2g明胶，加约1ml 95％乙醇制软材，20目筛制粒，在50
±
5℃条件下干燥，得芯层材料；
61.(2)中间层：将粒径50μm的氯化钠、苹果酸和山嵛酸甘油酯按质量比10：1：2混合，15～20min内加热至130℃，加热的同时搅拌避免结块，然后趁热将混合物震荡制粒，制成40～150μm孔径分布的颗粒；将40～150μm孔径分布的颗粒与盐酸二甲双胍原料、水按质量比150：500：5混合制粒，于50
±
5℃干燥，过20目筛，得中间层材料；
62.(3)外层：将聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、丙二醇、水按质量比10:6:1:2混合，得外层材料；
63.(4)压片：将中间层材料置于膜孔中，然后将芯层材料置于膜孔中央，最后压制成直径10～12mm，厚度5～6mm的片剂；压片压力25kn；中间层材料与芯层材料的质量比为1:0.1；
64.(5)按每片剂8～10mg的用量，在片剂上均匀喷涂外层材料，干燥得本品(按盐酸二甲双胍计，规格为0.5g)。
65.对比例2一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺
66.(1)芯层：取5g羟丙甲纤维素和2g明胶，加约1ml 95％乙醇制软材，20目筛制粒，在50
±
5℃条件下干燥，得芯层材料；
67.(2)中间层：将粒径50μm的氯化钠、酒石酸和半乳糖按质量比10：1：2混合，15～20min内加热至130℃，加热的同时搅拌避免结块，然后趁热将混合物震荡制粒，制成100～
200μm孔径分布的颗粒；将100～300μm孔径分布的颗粒与盐酸二甲双胍原料、水按质量比150：500：5混合制粒，于50
±
5℃干燥，过20目筛，得中间层材料；
68.(3)外层：将聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、丙二醇、水按质量比10:6:1:2混合，得外层材料；
69.(4)压片：将中间层材料置于膜孔中，然后将芯层材料置于膜孔中央，最后压制成直径10～12mm，厚度5～6mm的片剂；压片压力25kn；中间层材料与芯层材料的质量比为1:0.1；
70.(5)按每片剂8～10mg的用量，在片剂上均匀喷涂外层材料，干燥得本品(按盐酸二甲双胍计，规格为0.5g)。
71.对比例3一种盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺
72.(1)芯层：取5g羟丙甲纤维素和2g明胶，加约1ml 95％乙醇制软材，20目筛制粒，在50
±
5℃条件下干燥，得芯层材料；
73.(2)中间层：将粒径50μm的氯化钠、酒石酸和山嵛酸甘油酯按质量比10：1：2混合，得物料；将物料与盐酸二甲双胍原料、水按质量比150：500：5混合制粒，于50
±
5℃干燥，过20目筛，得中间层材料；
74.(3)外层：将聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、丙二醇、水按质量比10:6:1:2混合，得外层材料；
75.(4)压片：将中间层材料置于膜孔中，然后将芯层材料置于膜孔中央，最后压制成直径10～12mm，厚度5～6mm的片剂；压片压力25kn；中间层材料与芯层材料的质量比为1:0.1；
76.(5)按每片剂8～10mg的用量，在片剂上均匀喷涂外层材料，干燥得本品(按盐酸二甲双胍计，规格为0.5g)。
77.产品质量检测：
78.有关物质测定：照中国药典2020版二部盐酸二甲双胍片的有关物质测定方法进行测定。供试品溶液：取本品细粉适量(相当于盐酸二甲双胍0.5g)，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相适量，超声15min使盐酸二甲双胍溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，取续滤液。对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。对照品溶液与测定法见中国药典2020版二部盐酸二甲双胍有关物质项下。
79.限度要求：供试品溶液色谱图中如有与双氰胺保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过盐酸二甲双胍标示量的0.02％，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1％)，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.2倍(0.6％)。
80.稳定性测定：将样品置于高温、高湿和强光条件下放置10d，测定有关物质含量。
81.溶出曲线的测定：照中国药典2020版二部盐酸二甲双胍片的溶出度与释放度测定法进行测定。溶出条件：以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在各个时间段分别取样。供试品溶液：取溶出液适量，滤过，取1ml置于50ml量瓶中，用水稀释至刻度。对照品溶液：取盐酸二甲双胍对照品量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成浓度5μg/ml的溶液。测定法：取供试品溶液与对照品溶液，在233nm的波长处分别测定吸光度，计算溶出量。
82.表1
[0083] 双氰胺(％)总杂(％)实施例10.0120.21实施例20.0110.19实施例30.0110.22实施例40.0120.22实施例50.0110.21对比例10.0130.23对比例20.0130.25对比例30.0140.27盐酸二甲双胍原料0.0100.17
[0084]
表2
[0085][0086]
表3
[0087] 0.5h1h3h6h9h12h实施例116％29％38％55％86％95％实施例218％30％40％56％80％98％实施例323％38％48％61％82％94％实施例419％26％41％59％79％89％实施例526％36％49％58％84％94％对比例135％40％62％85％94％98％对比例222％36％51％78％86％95％对比例331％40％59％74％90％96％
[0088]
结果显示：从表1可以看出，相比于原料和对比例，实施例样品的杂质含量明显较低。从表3中可以看出，实施例样品实现了很好的缓释效果。从表2中可以看出，相比于对比例样品，实施例1样品在高温、高湿和强光条件下很稳定，双氰胺和总杂含量均无明显变化，而对比例样品中杂质含量呈现明显上升趋势，说明实施例1样品的稳定性得到提高。
[0089]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。