本发明涉及一种用于增强疏水活性化合物的水溶解和吸收的聚合物-脂质纳米复合物、一种生产这种纳米复合物的工艺以及使用这种纳米复合物的方法。
背景技术：
据估计，超过40％的制药行业中经FDA批准的新化学实体(NCE)以及近90％进入发展线中的先导化合物均由难溶于水的活性化合物组成。在最佳候选药物的早期筛选过程中使用的关键物理化学参数当中，不良水溶性或疏水性是主要的化合物特性。药物水溶性差，随后呈现低渗透性、快速代谢、大量蛋白结合血浆蛋白而从体内消除、极大的剂量-溶解度比，因此生物利用度低。大量药物才能达到治疗水平，这可能导致安全性和耐受性差，从而出现耐药性和不良副作用[1,2]。化合物的疏水性通常由其在有机溶剂(辛醇)与水之间分配的能力，也称为分配系数(LogP)来表示。LogP的值为正，列为疏水化合物，当值达到10时，列为高度疏水的，如FDA提出的表1中所描述，转换为溶解度低于10-4[1]。这对制药行业来说是一个真正的挑战，因为如果活性物在胃肠道(GIT)中未溶解，活性物将无法到达目标部位以在体内发挥预期作用；因此其仍为无用化合物。此外，通常需要摄入富含脂肪的食物以促进疏水性药物的吸收，导致吸收不稳定，患者间和患者内的剂量反应差异很大。表1：USP溶解度描述在药物开发过程中要始终考虑的另一个方面是表2中生物药物分类系统(BCS)给出的药物类别[3]。所述系统合用三个药物参数，包括溶解度、溶出度和肠道渗透性来辅助预测药物性质。这些重要参数将有助于在口服施用后在体循环中达到优选的药物浓度，以获得所需的药理反应。因此，BCS是一种广泛用于药物开发过程中的有效工具[3]。表2：生物制药分类系统类别溶解度渗透性I高高II低高III高低IV低低所有这些类型的药物都存在固有的挑战，IV类通常被视为在所谓的“成药空间”之外，但如果证明其有效，则可以通过配制克服其低溶解度和低渗透性的双重挑战。制药行业中已使用了几种策略来增强药物的溶解度。这些策略包括：物理改性(例如尺寸减小)、化学改性(例如聚合物-药物偶联)和包括超临界流体微粉化的各种方法。Vimalson等人[1]广泛审查了实现这些改性的各种技术。值得一提的是，大多数物理改性旨在减小药物颗粒的尺寸、结晶度和改变其形态特性，以增加溶解度。这种通过物理手段提高药物溶解度的机制在Noyes-Whitney方程[4]中得到了很好的描述，该方程表示在活性药物成分(API)的粒径减小到亚微米范围后，API的溶出率增加，从而缩小有效边界层厚度。然而，它与颗粒表面积成正比。基于乳剂的策略同样广泛用于制药行业，以提高药物溶解度和溶出率。在这种情况下，将纳米乳剂或微乳剂用于封装疏水性药物，随后使其可溶于水溶液中。取决于乳剂的溶解力，只有具有窄范围LogP的疏水活性物才能溶解在这些溶液中。因此，需要一种微乳剂系统，其能够促进广泛范围的活性物的溶解，包含高度难溶的疏水活性物(即LogP为9)到疏水性较低的化合物(LogP低于3)。此外，仅仅提高口服施用的活性物在GIT中的溶出率不足以提高其在体循环中的生物利用度。同样需要旨在提高其通过肠道上皮层的渗透性并确保延长在血液中的停留时间以实现高药物浓度的策略。技术实现要素：根据本发明的第一方面，提供一种聚合物-脂质纳米复合物，其包括：i.内部微乳剂基质，所述内部微乳剂基质包括至少一种疏水活性化合物、至少一种溶解在极性非质子溶剂中的脂肪酸和表面活性剂；以及ii.外壳，所述外壳包括一种或多种亲水聚合物。外壳可以特别地包括亲水聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)(例如PEG4000)的水性混合物的水溶液。内部微乳剂基质还可以包括至少一种有机羧酸。所述至少一种有机羧酸可以是弱酸，包含那些批准供人食用的弱酸，包括乙酸、乳酸、柠檬酸或磷酸，优选乙酸。另外，内部微乳剂基质可以包含至少一种共聚物(聚(乳酸-共-乙醇酸)或PLGA)或替代地，适用于药物递送的任何生物相容性和可生物降解聚合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯。优选地，至少一种脂肪酸包括硬脂酸、棕榈酸和月桂酸中的任何一种或多种，优选硬脂酸，或由其组成。极性非质子溶剂可以包括乙醇或丙酮，或者可以是乙醇和丙酮的混合物。优选地，极性非质子溶剂为丙酮。表面活性剂可以包括亲水亲油平衡(HLB)值大于10的任何表面活性剂。优选地，表面活性剂为聚山梨醇酯80，也称为吐温根据本发明的另一方面，提供一种生产聚合物-脂质纳米复合物的工艺，所述聚合物-脂质纳米复合物包括至少一种疏水活性化合物，所述工艺包括以下步骤：I.将至少一种疏水活性化合物、溶于极性非质子溶剂中的脂肪酸和表面活性剂混合，形成有机相；II.任选地加热有机相；III.将有机相分配到包含至少一种亲水聚合物的水性混合物中以形成微乳剂；以及IV.在约0℃的磷酸盐缓冲液中使微乳剂稳定以形成聚合物-脂质纳米复合物的纳米沉淀物。所述工艺还可以包括最后一个步骤：通过冷冻干燥或喷雾干燥使纳米沉淀物干燥以产生自由流动的聚合物-脂质纳米复合物粉末。所述工艺还可以包括将有机羧酸与有机相混合。所述工艺还可以包括将至少一种适用于药物递送的生物相容性和生物可降解聚合物或共聚物(聚(乳酸-共-乙醇酸)或PLGA，或聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯)溶解到含有脂肪酸的极性非质子溶剂中，以与至少一种疏水活性化合物和表面活性剂混合，从而形成有机相。所述至少一种脂肪酸可以包括硬脂酸、棕榈酸和月桂酸中的任何一种或多种，优选硬脂酸。极性非质子溶剂可以包括乙醇或丙酮，或者可以是乙醇和丙酮的混合物。优选地，极性非质子溶剂为丙酮。有机羧酸可以包括至少一种弱酸。例如，弱酸可以包含那些批准供人食用的弱酸中的任何一种或多种，包括乙酸、乳酸、柠檬酸或磷酸。优选地，弱酸为乙酸。表面活性剂可以包括亲水亲油平衡(HLB)值大于10的任何表面活性剂。优选地，表面活性剂为聚山梨醇酯80，也称为吐温具体而言，所述工艺可以包括：a)将至少一种脂肪酸溶解在极性非质子溶剂中以形成脂肪酸溶液；b)将至少一种疏水活性化合物溶解在脂肪酸溶液中；c)逐滴添加表面活性剂以形成有机相；d)任选地加热有机相；e)在搅拌的同时将有机相分配到包含至少一种亲水聚合物的水性混合物中以形成微乳剂；以及f)通过在0℃下添加磷酸盐缓冲液同时搅拌来使微乳剂纳米沉淀，从而形成聚合物-脂质纳米复合物。所述工艺还可以包括另一步骤：通过冷冻干燥或喷雾干燥使纳米沉淀物干燥以产生自由流动的聚合物-脂质纳米复合物粉末。所述工艺还可以包括在步骤a)将PLGA或替代地，任何适用于药物递送的生物相容性和生物可降解聚合物(包括聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯)溶解到含脂肪酸的极性非质子溶剂中。所述工艺还可以包括在步骤c)逐滴添加有机羧酸和表面活性剂。所述工艺还可以包括在步骤e)中加热同时搅拌以形成微乳剂。加热步骤可以在约40℃至50℃，优选40℃下进行。磷酸盐缓冲液在0℃下可以包括约7.2至约7.6、更优选约7.4的pH。微乳剂的纳米沉淀可以通过将微乳剂以约1:1的比率添加到磷酸盐缓冲溶液中来进行。应理解，多种因素影响微乳剂与缓冲液的最佳比率，包括载药量、制剂稳定性(包含干燥过程中)等等。冷冻干燥可以在液氮中进行的初始速冻步骤之后进行。喷雾干燥可以使用喷雾干燥器，例如TopbenchBuchi-B290进行。具体而言，这种喷雾干燥可以用以下参数集合进行；·入口温度：约90至110℃·出口温度：约60℃·进料速率：2％(mL/min)·雾化压力：6-7巴·真空抽吸设置于100％。应理解，入口温度应该足够高以蒸发极性(水)和非极性(有机)溶剂而不降解制剂中的任何化合物，而且提供的范围是本发明的一个实施方案并且可以由本领域技术人员修改。还应理解，出口温度受设备所在实验室的室温影响，并且除了要求出口温度高于60℃以获得干燥、自由流动粉末外，具体温度可能会有所不同。出口温度同样受控于液体进料速率、入口温度和液滴与干燥热空气之间的热交换效率。干燥的聚合物-脂质纳米复合物的尺寸可能在约150nm至500nm之间的范围内。液体的聚合物-脂质纳米复合物的尺寸可能在约70nm至150nm之间的范围内。干燥的聚合物-脂质纳米复合物可以包括0.3或更小的多分散指数(PDI)。根据本发明的另一方面，提供一种增强至少一种疏水活性化合物的水溶解和吸收的方法，其包括使用本发明的工艺配制所述至少一种疏水活性化合物。至少一种疏水活性化合物可以包括处于分配系数量表的LogP正量表(LogP2至LogP9)的任何疏水活性化合物。例如，至少一种疏水活性化合物可以包括具有抗真菌、抗病毒、抗焦虑、抗肥胖、抗抑郁和/或镇痛特性的抗结核药物、抗疟疾药和植物化学物质中的任何一种或多种。具体而言，至少一种疏水活性化合物可以包括抗疟疾剂，更具体地是苯芴醇(Lumefantrine)。更具体而言，至少一种疏水活性化合物可以包括植物化学物质，更具体地是大麻二酚(Cannabidiol；CBD)。更具体而言，至少一种疏水活性化合物可以包括抗结核药物，更具体地是利福平(Rifampicin)。举例来说，根据本发明配制的至少一种疏水活性化合物可以通过多种途径施用，包括局部、皮下、静脉内、肌肉内、吸入、鼻内、舌下、口腔、直肠或眼内施用。根据本发明的另一个实施方案，提供至少一种配制为本发明的聚合物-脂质纳米复合物的疏水活性化合物。根据本发明的另一个实施方案，提供至少一种配制为本发明的聚合物-脂质纳米复合物的疏水活性化合物，其用于受试者的治疗或预防方法中。根据本发明的另一个实施方案，提供一种通过施用至少一种配制为本发明的聚合物-脂质纳米复合物的疏水活性化合物来治疗或预防受试者的方法。施用可以通过多种途径进行，包括局部、皮下、静脉内、肌肉内、鼻内、舌下、吸入、口腔、直肠或眼内。附图说明图1展示LUM微乳剂的尺寸分布和PDI；图2展示纳米复合LUM与游离药物相比较的DSC热力图；图3展示与在雄性Balb/c小鼠中以等量的20mpkLUM口服给药的纳米复合LUM相比，LUM递送的直接比较图；图4展示纳米复合LUM在感染疟疾的NSG小鼠模型中的体内功效结果的图表；以及图5展示负载有LUM的纳米复合物的体内剂量-反应关系图。图6展示CBD微乳剂的尺寸分布和PDI；图7展示CBD粉末的尺寸分布和PDI；图8展示RIF粉末的尺寸分布、PDI、Zeta电势、产率和载药量；图9展示RIF粉末的形貌(SEM)；以及图10展示负载有RIF的纳米复合物的体外释放曲线图。具体实施方式本发明涉及一种聚合物-脂质纳米复合物、一种生产这种纳米复合物的工艺以及使用这种纳米复合物的方法，所述聚合物-脂质纳米复合物包括：内部微乳剂基质，所述内部微乳剂基质包含至少一种疏水活性化合物；以及外壳，所述外壳包括用于增强所述疏水活性化合物的水溶解和吸收的聚合物。尽管申请人已经表明，几种具有不同LogP值的疏水活性化合物，包括具有抗真菌、抗病毒、抗焦虑、抗肥胖、抗抑郁和/或镇痛特性的抗结核药物、抗疟疾药和植物化学物质，能够成功地并入这种聚合物-脂质纳米复合物中，但将在三个示例性实施例方面描述本发明：抗疟疾药物苯芴醇、植物化学物质大麻二酚和抗结核(TB)药物利福平。这是一种简单、易于扩大规模的工艺，仅需要常规制药设备即可进行商业规模的生产。下面的实施例仅用于说明的目的，而绝对不应被理解为以任何形式限制本发明的范围。实施例1苯芴醇(LogP9)—抗疟疾药物1.背景苯芴醇是合成芴衍生物的不溶于水(LogP为9)的外消旋混合物，其化学结构如式1所示。苯芴醇用于治疗由原生动物寄生虫恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)(P.falciparum)引起的急性无并发症疟疾。苯芴醇与青蒿素甲醚衍生物蒿甲醚结合施用以增强效力。苯芴醇是一种血液裂殖体杀灭剂，对无并发症的恶性疟原虫感染的红细胞内期有活性，并且半衰期(T1/2)为4-5天。虽然有效，但存在一些阻碍效力最大化的限制。其在循环系统中吸收率低并且缓慢，导致生物利用度相对较低，在肝脏中广泛代谢，并且由于其高亲脂性，其在进入血液时与蛋白质高度结合(99.7％)。因此，这些限制导致苯芴醇达到峰值浓度的时间段(Tmax)更长；口服施用的苯芴醇需要大约6小时才能在血液中达到7μg/mL的最高浓度(Cmax)。如上文指出，苯芴醇的吸收延迟，这对其生物利用度产生负面影响。其不溶于极性介质中(0.002％w/v)导致其被肝脏酶高度代谢，并且在穿过肠道进入血液时被血浆蛋白大量结合。2.方法和材料将200-300mg苯芴醇(LUM)溶解在硬脂酸溶解于极性非质子溶剂丙酮中的溶液中，其中添加约50-100μl有机羧酸乙酸以及约50-100μl具有高亲水亲油平衡(HLB)值的表面活性剂聚山梨醇酯80或吐温以加速LUM的溶出，产生乳剂的油相(内部)。首先将LUM的有机相加热到40℃，然后迅速分配到亲水聚合物聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(即PEG4000)的水性混合物的水溶液中，同时在磁热板上适度搅拌。获得的微乳剂具有极窄尺寸分布，如图1所示。通过在搅拌下立即将乳剂转移到0℃的大体积(体积比1:1)的冰冷磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中来进一步稳定乳剂。随后通过在液氮中进行的快速冷冻步骤之后进行冷冻干燥或通过使用具有以下参数集合的TopbenchBuchi-B290喷雾干燥器进行喷雾干燥，将所得悬乳剂干燥以产生自由流动粉末：·入口温度：100℃·出口温度：60℃·进料速率：2％(mL/min)·雾化压力：6-7巴·真空抽吸设置于100％。3.结果所述工艺生产封装LUM的自由流动粉末，其有效负载效率约为25％w/w，并且90％的纳米颗粒的尺寸范围为200至300nm，多分散指数(PDI)为0.3及小于0.3。通过所述工艺生产的纳米复合物很容易以25mg/ml的浓度重新分散在水中，不会出现任何可见的沉淀迹象，并且纳米悬浮液仍然稳定。结果显示，与仅0.002％w/v的药物固有水溶性相比，水中悬浮药物的量显著增加，从而实现了超过10000倍的提高。由于负载LUM的纳米复合物在重新分散在水性介质中时能够形成透明溶液，因此其可以通过多种途径施用，包括口服或静脉内施用。自由流动粉末的热分析(差示扫描量热法或DSC)显示LUM的熔点峰消失，这可以理解为从其结晶形态转化成非晶结构(参见图2)。这是有益的，因为这表明药物的溶出速率迅速。纳米配制(nanoformulated)LUM(PN35)的药代动力学和药效学评估将LUM重新配制为脂质-聚合物纳米复合物用于递送，目的是提高其生物利用度并增强其在体内的治疗效力。这个实验证明其药代动力学参数(即Cmax)为含未配制的LUM的对照物的10倍，特别延长的拖尾曲线高于最低抑菌浓度(MIC)达数小时。这显示口服施用后LUM迅速吸收，用短Tmax描绘。在口服施用重新悬浮在水中的纳米复合LUM几分钟后，在动物研究中观察到吸收增强。在不到1小时内获得曾报告的11.5mg/mL的最高血浆浓度，从而最大限度地缩短LUM吸收的滞后时间。此外，将已报告的LUM清除血液中90％寄生虫血症的有效剂量(ED90)从12.01mg/kg显著降低至5.01mg/kg(参见图3、图4和图5)。实施例2大麻二酚(LogP6)—植物化学镇痛药物1.背景大麻二酚(CBD)是一种发现于大麻植物中的天然存在的化合物或植物化学物质。是来自大麻植物的113种大麻素化合物提取物之一，并且是主要的植物大麻素化合物，占植物提取物总量的40％。它属于大麻素类药物，并且可以通过吸入施用(生物利用度范围为11％至45％)以及通过口服施用(生物利用度仅为13％至19％)。提取物(式2)可以针对口服施用以溶液形式施用或作为食品制备中的添加剂施用。它对人类具有重要的药用价值，包括缓解疼痛和炎症、控制焦虑、控制癫痫发作，并且还具有抗氧化特性。尽管CBD来源于在娱乐使用时以其精神作用而闻名的大麻植物，但CBD不会像其共同合成的大麻提取物四氢大麻酚(THC)那样诱发精神作用，四氢大麻酚是该植物中的主要精神活性成分。也曾假设它可以用作THC的拮抗剂，因为它们与人体中枢和外周神经系统中发现的相同受体结合。世界各地的CBD研究显示了许多明显的健康益处，包括缓解疼痛和炎症逆转作用。另外，在几项人体研究中，CBD与THC的组合已显示出对多发性硬化症和关节炎疼痛的有效治疗。在最近对癌症患者的研究中，还观察到增加了对癌症相关症状的减少。通过其抗氧化特性、抗肿瘤作用、减少痤疮患病率、抗精神病作用改善心脏健康，并具有良好的神经保护特性。一些研究表明，用CBD治疗可以预防糖尿病，并且还可以大大减少焦虑和抑郁。其还用于治疗物质(药物等)滥用的患者。尽管已证明事所述提取物对治疗多种疾病有益，但其也会引起一些不良的免疫反应。副作用包含恶心、呕吐、困倦、头晕和腹泻、食欲变化、焦虑、抑郁和精神错乱。其有益的健康影响的确切机制尚不明确，但大麻二酚似乎可以防止大脑中影响疼痛、情绪和心理功能的化学物质分解。防止这种化学物质分解并增加其在血液中的含量似乎可以减少与精神分裂症等病况相关的精神病症状。所述提取物不溶于水(0.0126mg/mL)，为无色结晶粉末，并且可溶于各种有机溶剂。尽管已知CBD是非精神活性的，但它高度不溶于水而阻碍吸收，并且还经受明显的首过代谢。这两种特性都是治疗结果的主要限制，而且也导致其口服施用时生物利用度低。2.方法和材料液体制剂将CBD(10mg至20mg)溶解在硬脂酸和丙酮/乙醇的共溶液中，然后添加10μl至20μl高HLB值高于10的表面活性剂(吐温)以帮助形成油相液滴。还可以任选地将PLGA或替代地，任何适用于药物递送的生物相容性和可生物降解聚合物(包含聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯)溶解在硬脂酸和丙酮/乙醇共溶液中，以进一步提高疏水活性物在微乳剂的内部基质中的稳定性。为了形成液体微乳剂，将有机相快速分配到亲水聚合物聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(即PEG4000)的水性混合物的水溶液中。可任选地首先将有机相加热至约40℃，然后在分配到亲水聚合物的水性混合物中时，可在约40℃下使用磁热板适度搅拌，产生具有可再现液滴尺寸和尺寸分布的稳定微乳剂。粉末制剂将200-300mgCBD溶解在硬脂酸溶解于极性非质子溶剂丙酮中的溶液中，其中添加约50-100μl有机羧酸乙酸以及10-20μl亲水亲油平衡(HLB)值大于10的表面活性剂聚山梨醇酯80或吐温产生乳剂的油相(内部)。然后将溶解的CBD油相迅速分配到亲水聚合物聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(即PEG4000)的水性混合物的水溶液中，同时适度搅拌。在添加到亲水聚合物的水性混合物之前，可以任选地将溶解的CBD油相加热至约40℃，并且可以在约40℃下在磁热板上进行适度搅拌。通过在搅拌下在0℃下并入大体积(体积比1:1)的冰冷磷酸盐缓冲溶液(PBS)pH7.4而进一步稳定CBD乳剂。随后通过在液氮中进行的快速冷冻步骤之后进行冷冻干燥或通过在以下条件下使用TopbenchBuchi-B290喷雾干燥器进行喷雾干燥，对稳定乳剂进行干燥以产生自由流动粉末：·入口温度：100℃·出口温度：60℃·进料速率：泵旋钮设置于2·雾化压力：6-7巴·真空抽吸设置于100％。3.结果液体制剂使用水包油单乳剂纳米沉淀技术成功开发并入CBD的水基微乳剂系统(水>95％)。乳剂在每1ML水中并入2mgCBD(提高超过50倍)，具有均匀的尺寸分布并且取决于CBD浓度和溶剂与水的比率，油滴尺寸范围为70nm到150nm(图6)。所有并入低浓度到高浓度的CBD的制剂都稳定超过6个月，并且都保持其初始尺寸和尺寸分布，尺寸变化小于2％(±3nm)。粉末制剂CBD粉末是水溶性的，尺寸分布范围为200nm至460nm(图7)。在室温下并且冷藏于约4至8℃下研究CBD粉末的稳定性，发现其稳定超过六个月。实施例3利福平(LogP3.85)—抗结核药物1.背景如今，近三分之一的世界人口感染潜伏性结核病(TB)，导致每年200万人死亡。TB是由一种杆菌结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis；M.TB)引起的，它通常会攻击肺部，但其他身体系统也会受到影响，包含中枢神经系统、淋巴系统、骨骼和皮肤。TB是一种通常通过咳嗽、打喷嚏或吐痰而由感染者在空气中传播的空气传播疾病。在吸入被肺泡巨噬细胞吞噬的细菌时发生感染，并且在整个疾病进展过程中，细菌主要留在巨噬细胞内。在这里，细菌能够保持潜伏状态或繁殖并散布到其他部位和/或传播给其他个体。目前的治疗很费力，需要患者每天服用高剂量的联合疗法药物(异烟肼(Isoniazid)、利福平、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)和乙胺丁醇(Ethambutol))，持续时间长达至少18个月，通常会出现严重的药物相关副作用表现。因此，患者对治疗方案的依从性低，这是引起耐药性M.TB菌株出现的重要原因。多重耐药TB(MDR-TB)菌株被定义为对一线药物异烟肼和利福平具耐药性的菌株。2008至2009年，向WHO报告的MDR-TB病例数创历史新高，每年新出现MDR-TB病例约50万。具耐药性的TB死亡率更高，并且明显比药物敏感TB更难治疗且治疗费用更高。在南非，推荐的MDR-TB治疗方案由以下组成：6个月的强化阶段(整个强化阶段需要住院)，每天施用一种可注射药物，即卡那霉素(kanamycin)并且同时施用至少四粒药丸(乙硫异烟胺(Ethionamide)、氧氟沙星(Ofloxacin)、特立齐酮(Terizidone)或环丝氨酸(Cycloserine))；以及18个月的持续阶段，每天服用四种药丸。这些药物表现出显著毒性，例如卡那霉素与严重的剂量依赖性听觉损伤和肾损伤有关。大多数患者完成治疗后出现永久性听力损失。此外，未能坚持治疗可能会导致发展出更具多重耐药性、耐药性极高的菌株(XDR-TB)。这种菌株更难以用目前可用的抗生素治疗。XDR-TB治疗由注射卷曲霉素(Capreomycin)和口服施用乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、莫西沙星(Moxifloxacin)、特立齐酮、吡嗪酰胺和氯法齐明(Clofazimine)组成。强化阶段的长度以培养转化为指导，但建议至少为6个月，而持续阶段建议至少为18个月。这些药物再次表现出严重副作用，并且加上治疗方案的性质，使得患者难以依从。患者还面临出现除XDR-TB之外的进一步耐药性的前景，称为完全耐药性TB(TDR-TB)，目前视为无法治愈。这个项目的重点是将利福平封装在可生物降解/生物相容性聚合物和脂质中。这将改善吸收，保护药物免于首过代谢，随后通过延长血浆半衰期提高药物生物利用度。2.方法和材料将200-300mg利福平(RIF)溶解在硬脂酸溶解于极性非质子溶剂丙酮中的溶液中。任选地，还可以将PLGA或替代地，任何适用于药物递送的生物相容性和可生物降解聚合物(包含聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯)溶解在极性非质子溶剂中，以提高疏水RIF在微乳剂的内部基质中的稳定性。添加约10-20μl的亲水亲油平衡(HLB)值大于10的表面活性剂Tween液滴以加速RIF溶出，从而产生乳剂的油相(内部)。然后将溶解的RIF添加到由PVA和PEG构成的赋形剂汇合物中以形成乳剂。将所得乳剂立即以1:1的比率转移到0℃的冷PBS(pH7.4)缓冲溶液中，以进一步稳定乳剂。随后通过在液氮中进行的快速冷冻步骤之后进行冷冻干燥或通过使用具有以下参数集合的TopbenchBuchi-B290喷雾干燥器进行喷雾干燥，对乳剂进行干燥以产生自由流动粉末：·入口温度：100℃·出口温度：60℃·进料速率：泵旋钮设置于2·雾化压力：6-7巴·真空抽吸设置于100％。3.结果流体动力学尺寸为平均约246nm，具有低于0.3的良好分布(图8)。通过扫描电子显微镜(SEM)观察形貌，结果发现球形颗粒(图9)。封装效率超过75％w/w，固体回收率超过90％。RIF的载药量在7％与10％之间。如RIF的疏水性药物的后者相对较低载药量可能是由于RIF倾向于沉淀在聚合物壳外部。体外释放研究在设定为37℃和100rpm的振荡水浴中进行25天。制备1mg/mL、40mgPLGA-RIFNP悬浮在40mLPBSpH7.4中的溶液，所有样品一式三份。在整个25天的周期内观察到RIF的受控释放。观察到短短几分钟内的初始爆发释放，达到超过20μg/mL的最高浓度，随后是整个研究中较低但持续的释放量(图10)。参考文献1.D.C.Vimalson，S.Parimalakrishnan，N.S.Jeganathan，S.Anbazhagan.TechniquestoEnhanceSolubilityofHydrophobicDrugs：AnOverview.AsianJournalofPharmaceutics·Apr-Jun2016(Suppl)·10(2)|S672.S.Kalepua，V.Nekkantib.Insolubledrugdeliverystrategies：reviewofrecentadvancesandbusinessprospects.ActaPharmaceuticaSinicaB2015；5(5)：442-4533.G.L.Amidon，HVPShah，JRCrison(1995).Atheoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification：Thecorrelationofinvitrodrugproductdissolutionandinvivobioavailability.PharmaceuticalResearch，12，413-4204.F.Kesisoglou，S.Panmai，Y.W.(2007).NanosizingOralformulationdevelopmentandbiopharmaceuticalevaluation.AdvancedDrugDeliveryReviews，59，631-644当前第1页12
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据估计，超过40％的制药行业中经FDA批准的新化学实体(NCE)以及近90％进入发展线中的先导化合物均由难溶于水的活性化合物组成。在最佳候选药物的早期筛选过程中使用的关键物理化学参数当中，不良水溶性或疏水性是主要的化合物特性。药物水溶性差，随后呈现低渗透性、快速代谢、大量蛋白结合血浆蛋白而从体内消除、极大的剂量-溶解度比，因此生物利用度低。大量药物才能达到治疗水平，这可能导致安全性和耐受性差，从而出现耐药性和不良副作用[1,2]。化合物的疏水性通常由其在有机溶剂(辛醇)与水之间分配的能力，也称为分配系数(LogP)来表示。LogP的值为正，列为疏水化合物，当值达到10时，列为高度疏水的，如FDA提出的表1中所描述，转换为溶解度低于10-4[1]。这对制药行业来说是一个真正的挑战，因为如果活性物在胃肠道(GIT)中未溶解，活性物将无法到达目标部位以在体内发挥预期作用；因此其仍为无用化合物。此外，通常需要摄入富含脂肪的食物以促进疏水性药物的吸收，导致吸收不稳定，患者间和患者内的剂量反应差异很大。表1：USP溶解度描述在药物开发过程中要始终考虑的另一个方面是表2中生物药物分类系统(BCS)给出的药物类别[3]。所述系统合用三个药物参数，包括溶解度、溶出度和肠道渗透性来辅助预测药物性质。这些重要参数将有助于在口服施用后在体循环中达到优选的药物浓度，以获得所需的药理反应。因此，BCS是一种广泛用于药物开发过程中的有效工具[3]。表2：生物制药分类系统类别溶解度渗透性I高高II低高III高低IV低低所有这些类型的药物都存在固有的挑战，IV类通常被视为在所谓的“成药空间”之外，但如果证明其有效，则可以通过配制克服其低溶解度和低渗透性的双重挑战。制药行业中已使用了几种策略来增强药物的溶解度。这些策略包括：物理改性(例如尺寸减小)、化学改性(例如聚合物-药物偶联)和包括超临界流体微粉化的各种方法。Vimalson等人[1]广泛审查了实现这些改性的各种技术。值得一提的是，大多数物理改性旨在减小药物颗粒的尺寸、结晶度和改变其形态特性，以增加溶解度。这种通过物理手段提高药物溶解度的机制在Noyes-Whitney方程[4]中得到了很好的描述，该方程表示在活性药物成分(API)的粒径减小到亚微米范围后，API的溶出率增加，从而缩小有效边界层厚度。然而，它与颗粒表面积成正比。基于乳剂的策略同样广泛用于制药行业，以提高药物溶解度和溶出率。在这种情况下，将纳米乳剂或微乳剂用于封装疏水性药物，随后使其可溶于水溶液中。取决于乳剂的溶解力，只有具有窄范围LogP的疏水活性物才能溶解在这些溶液中。因此，需要一种微乳剂系统，其能够促进广泛范围的活性物的溶解，包含高度难溶的疏水活性物(即LogP为9)到疏水性较低的化合物(LogP低于3)。此外，仅仅提高口服施用的活性物在GIT中的溶出率不足以提高其在体循环中的生物利用度。同样需要旨在提高其通过肠道上皮层的渗透性并确保延长在血液中的停留时间以实现高药物浓度的策略。技术实现要素：根据本发明的第一方面，提供一种聚合物-脂质纳米复合物，其包括：i.内部微乳剂基质，所述内部微乳剂基质包括至少一种疏水活性化合物、至少一种溶解在极性非质子溶剂中的脂肪酸和表面活性剂；以及ii.外壳，所述外壳包括一种或多种亲水聚合物。外壳可以特别地包括亲水聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)(例如PEG4000)的水性混合物的水溶液。内部微乳剂基质还可以包括至少一种有机羧酸。所述至少一种有机羧酸可以是弱酸，包含那些批准供人食用的弱酸，包括乙酸、乳酸、柠檬酸或磷酸，优选乙酸。另外，内部微乳剂基质可以包含至少一种共聚物(聚(乳酸-共-乙醇酸)或PLGA)或替代地，适用于药物递送的任何生物相容性和可生物降解聚合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯。优选地，至少一种脂肪酸包括硬脂酸、棕榈酸和月桂酸中的任何一种或多种，优选硬脂酸，或由其组成。极性非质子溶剂可以包括乙醇或丙酮，或者可以是乙醇和丙酮的混合物。优选地，极性非质子溶剂为丙酮。表面活性剂可以包括亲水亲油平衡(HLB)值大于10的任何表面活性剂。优选地，表面活性剂为聚山梨醇酯80，也称为吐温根据本发明的另一方面，提供一种生产聚合物-脂质纳米复合物的工艺，所述聚合物-脂质纳米复合物包括至少一种疏水活性化合物，所述工艺包括以下步骤：I.将至少一种疏水活性化合物、溶于极性非质子溶剂中的脂肪酸和表面活性剂混合，形成有机相；II.任选地加热有机相；III.将有机相分配到包含至少一种亲水聚合物的水性混合物中以形成微乳剂；以及IV.在约0℃的磷酸盐缓冲液中使微乳剂稳定以形成聚合物-脂质纳米复合物的纳米沉淀物。所述工艺还可以包括最后一个步骤：通过冷冻干燥或喷雾干燥使纳米沉淀物干燥以产生自由流动的聚合物-脂质纳米复合物粉末。所述工艺还可以包括将有机羧酸与有机相混合。所述工艺还可以包括将至少一种适用于药物递送的生物相容性和生物可降解聚合物或共聚物(聚(乳酸-共-乙醇酸)或PLGA，或聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯)溶解到含有脂肪酸的极性非质子溶剂中，以与至少一种疏水活性化合物和表面活性剂混合，从而形成有机相。所述至少一种脂肪酸可以包括硬脂酸、棕榈酸和月桂酸中的任何一种或多种，优选硬脂酸。极性非质子溶剂可以包括乙醇或丙酮，或者可以是乙醇和丙酮的混合物。优选地，极性非质子溶剂为丙酮。有机羧酸可以包括至少一种弱酸。例如，弱酸可以包含那些批准供人食用的弱酸中的任何一种或多种，包括乙酸、乳酸、柠檬酸或磷酸。优选地，弱酸为乙酸。表面活性剂可以包括亲水亲油平衡(HLB)值大于10的任何表面活性剂。优选地，表面活性剂为聚山梨醇酯80，也称为吐温具体而言，所述工艺可以包括：a)将至少一种脂肪酸溶解在极性非质子溶剂中以形成脂肪酸溶液；b)将至少一种疏水活性化合物溶解在脂肪酸溶液中；c)逐滴添加表面活性剂以形成有机相；d)任选地加热有机相；e)在搅拌的同时将有机相分配到包含至少一种亲水聚合物的水性混合物中以形成微乳剂；以及f)通过在0℃下添加磷酸盐缓冲液同时搅拌来使微乳剂纳米沉淀，从而形成聚合物-脂质纳米复合物。所述工艺还可以包括另一步骤：通过冷冻干燥或喷雾干燥使纳米沉淀物干燥以产生自由流动的聚合物-脂质纳米复合物粉末。所述工艺还可以包括在步骤a)将PLGA或替代地，任何适用于药物递送的生物相容性和生物可降解聚合物(包括聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯)溶解到含脂肪酸的极性非质子溶剂中。所述工艺还可以包括在步骤c)逐滴添加有机羧酸和表面活性剂。所述工艺还可以包括在步骤e)中加热同时搅拌以形成微乳剂。加热步骤可以在约40℃至50℃，优选40℃下进行。磷酸盐缓冲液在0℃下可以包括约7.2至约7.6、更优选约7.4的pH。微乳剂的纳米沉淀可以通过将微乳剂以约1:1的比率添加到磷酸盐缓冲溶液中来进行。应理解，多种因素影响微乳剂与缓冲液的最佳比率，包括载药量、制剂稳定性(包含干燥过程中)等等。冷冻干燥可以在液氮中进行的初始速冻步骤之后进行。喷雾干燥可以使用喷雾干燥器，例如TopbenchBuchi-B290进行。具体而言，这种喷雾干燥可以用以下参数集合进行；·入口温度：约90至110℃·出口温度：约60℃·进料速率：2％(mL/min)·雾化压力：6-7巴·真空抽吸设置于100％。应理解，入口温度应该足够高以蒸发极性(水)和非极性(有机)溶剂而不降解制剂中的任何化合物，而且提供的范围是本发明的一个实施方案并且可以由本领域技术人员修改。还应理解，出口温度受设备所在实验室的室温影响，并且除了要求出口温度高于60℃以获得干燥、自由流动粉末外，具体温度可能会有所不同。出口温度同样受控于液体进料速率、入口温度和液滴与干燥热空气之间的热交换效率。干燥的聚合物-脂质纳米复合物的尺寸可能在约150nm至500nm之间的范围内。液体的聚合物-脂质纳米复合物的尺寸可能在约70nm至150nm之间的范围内。干燥的聚合物-脂质纳米复合物可以包括0.3或更小的多分散指数(PDI)。根据本发明的另一方面，提供一种增强至少一种疏水活性化合物的水溶解和吸收的方法，其包括使用本发明的工艺配制所述至少一种疏水活性化合物。至少一种疏水活性化合物可以包括处于分配系数量表的LogP正量表(LogP2至LogP9)的任何疏水活性化合物。例如，至少一种疏水活性化合物可以包括具有抗真菌、抗病毒、抗焦虑、抗肥胖、抗抑郁和/或镇痛特性的抗结核药物、抗疟疾药和植物化学物质中的任何一种或多种。具体而言，至少一种疏水活性化合物可以包括抗疟疾剂，更具体地是苯芴醇(Lumefantrine)。更具体而言，至少一种疏水活性化合物可以包括植物化学物质，更具体地是大麻二酚(Cannabidiol；CBD)。更具体而言，至少一种疏水活性化合物可以包括抗结核药物，更具体地是利福平(Rifampicin)。举例来说，根据本发明配制的至少一种疏水活性化合物可以通过多种途径施用，包括局部、皮下、静脉内、肌肉内、吸入、鼻内、舌下、口腔、直肠或眼内施用。根据本发明的另一个实施方案，提供至少一种配制为本发明的聚合物-脂质纳米复合物的疏水活性化合物。根据本发明的另一个实施方案，提供至少一种配制为本发明的聚合物-脂质纳米复合物的疏水活性化合物，其用于受试者的治疗或预防方法中。根据本发明的另一个实施方案，提供一种通过施用至少一种配制为本发明的聚合物-脂质纳米复合物的疏水活性化合物来治疗或预防受试者的方法。施用可以通过多种途径进行，包括局部、皮下、静脉内、肌肉内、鼻内、舌下、吸入、口腔、直肠或眼内。附图说明图1展示LUM微乳剂的尺寸分布和PDI；图2展示纳米复合LUM与游离药物相比较的DSC热力图；图3展示与在雄性Balb/c小鼠中以等量的20mpkLUM口服给药的纳米复合LUM相比，LUM递送的直接比较图；图4展示纳米复合LUM在感染疟疾的NSG小鼠模型中的体内功效结果的图表；以及图5展示负载有LUM的纳米复合物的体内剂量-反应关系图。图6展示CBD微乳剂的尺寸分布和PDI；图7展示CBD粉末的尺寸分布和PDI；图8展示RIF粉末的尺寸分布、PDI、Zeta电势、产率和载药量；图9展示RIF粉末的形貌(SEM)；以及图10展示负载有RIF的纳米复合物的体外释放曲线图。具体实施方式本发明涉及一种聚合物-脂质纳米复合物、一种生产这种纳米复合物的工艺以及使用这种纳米复合物的方法，所述聚合物-脂质纳米复合物包括：内部微乳剂基质，所述内部微乳剂基质包含至少一种疏水活性化合物；以及外壳，所述外壳包括用于增强所述疏水活性化合物的水溶解和吸收的聚合物。尽管申请人已经表明，几种具有不同LogP值的疏水活性化合物，包括具有抗真菌、抗病毒、抗焦虑、抗肥胖、抗抑郁和/或镇痛特性的抗结核药物、抗疟疾药和植物化学物质，能够成功地并入这种聚合物-脂质纳米复合物中，但将在三个示例性实施例方面描述本发明：抗疟疾药物苯芴醇、植物化学物质大麻二酚和抗结核(TB)药物利福平。这是一种简单、易于扩大规模的工艺，仅需要常规制药设备即可进行商业规模的生产。下面的实施例仅用于说明的目的，而绝对不应被理解为以任何形式限制本发明的范围。实施例1苯芴醇(LogP9)—抗疟疾药物1.背景苯芴醇是合成芴衍生物的不溶于水(LogP为9)的外消旋混合物，其化学结构如式1所示。苯芴醇用于治疗由原生动物寄生虫恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)(P.falciparum)引起的急性无并发症疟疾。苯芴醇与青蒿素甲醚衍生物蒿甲醚结合施用以增强效力。苯芴醇是一种血液裂殖体杀灭剂，对无并发症的恶性疟原虫感染的红细胞内期有活性，并且半衰期(T1/2)为4-5天。虽然有效，但存在一些阻碍效力最大化的限制。其在循环系统中吸收率低并且缓慢，导致生物利用度相对较低，在肝脏中广泛代谢，并且由于其高亲脂性，其在进入血液时与蛋白质高度结合(99.7％)。因此，这些限制导致苯芴醇达到峰值浓度的时间段(Tmax)更长；口服施用的苯芴醇需要大约6小时才能在血液中达到7μg/mL的最高浓度(Cmax)。如上文指出，苯芴醇的吸收延迟，这对其生物利用度产生负面影响。其不溶于极性介质中(0.002％w/v)导致其被肝脏酶高度代谢，并且在穿过肠道进入血液时被血浆蛋白大量结合。2.方法和材料将200-300mg苯芴醇(LUM)溶解在硬脂酸溶解于极性非质子溶剂丙酮中的溶液中，其中添加约50-100μl有机羧酸乙酸以及约50-100μl具有高亲水亲油平衡(HLB)值的表面活性剂聚山梨醇酯80或吐温以加速LUM的溶出，产生乳剂的油相(内部)。首先将LUM的有机相加热到40℃，然后迅速分配到亲水聚合物聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(即PEG4000)的水性混合物的水溶液中，同时在磁热板上适度搅拌。获得的微乳剂具有极窄尺寸分布，如图1所示。通过在搅拌下立即将乳剂转移到0℃的大体积(体积比1:1)的冰冷磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中来进一步稳定乳剂。随后通过在液氮中进行的快速冷冻步骤之后进行冷冻干燥或通过使用具有以下参数集合的TopbenchBuchi-B290喷雾干燥器进行喷雾干燥，将所得悬乳剂干燥以产生自由流动粉末：·入口温度：100℃·出口温度：60℃·进料速率：2％(mL/min)·雾化压力：6-7巴·真空抽吸设置于100％。3.结果所述工艺生产封装LUM的自由流动粉末，其有效负载效率约为25％w/w，并且90％的纳米颗粒的尺寸范围为200至300nm，多分散指数(PDI)为0.3及小于0.3。通过所述工艺生产的纳米复合物很容易以25mg/ml的浓度重新分散在水中，不会出现任何可见的沉淀迹象，并且纳米悬浮液仍然稳定。结果显示，与仅0.002％w/v的药物固有水溶性相比，水中悬浮药物的量显著增加，从而实现了超过10000倍的提高。由于负载LUM的纳米复合物在重新分散在水性介质中时能够形成透明溶液，因此其可以通过多种途径施用，包括口服或静脉内施用。自由流动粉末的热分析(差示扫描量热法或DSC)显示LUM的熔点峰消失，这可以理解为从其结晶形态转化成非晶结构(参见图2)。这是有益的，因为这表明药物的溶出速率迅速。纳米配制(nanoformulated)LUM(PN35)的药代动力学和药效学评估将LUM重新配制为脂质-聚合物纳米复合物用于递送，目的是提高其生物利用度并增强其在体内的治疗效力。这个实验证明其药代动力学参数(即Cmax)为含未配制的LUM的对照物的10倍，特别延长的拖尾曲线高于最低抑菌浓度(MIC)达数小时。这显示口服施用后LUM迅速吸收，用短Tmax描绘。在口服施用重新悬浮在水中的纳米复合LUM几分钟后，在动物研究中观察到吸收增强。在不到1小时内获得曾报告的11.5mg/mL的最高血浆浓度，从而最大限度地缩短LUM吸收的滞后时间。此外，将已报告的LUM清除血液中90％寄生虫血症的有效剂量(ED90)从12.01mg/kg显著降低至5.01mg/kg(参见图3、图4和图5)。实施例2大麻二酚(LogP6)—植物化学镇痛药物1.背景大麻二酚(CBD)是一种发现于大麻植物中的天然存在的化合物或植物化学物质。是来自大麻植物的113种大麻素化合物提取物之一，并且是主要的植物大麻素化合物，占植物提取物总量的40％。它属于大麻素类药物，并且可以通过吸入施用(生物利用度范围为11％至45％)以及通过口服施用(生物利用度仅为13％至19％)。提取物(式2)可以针对口服施用以溶液形式施用或作为食品制备中的添加剂施用。它对人类具有重要的药用价值，包括缓解疼痛和炎症、控制焦虑、控制癫痫发作，并且还具有抗氧化特性。尽管CBD来源于在娱乐使用时以其精神作用而闻名的大麻植物，但CBD不会像其共同合成的大麻提取物四氢大麻酚(THC)那样诱发精神作用，四氢大麻酚是该植物中的主要精神活性成分。也曾假设它可以用作THC的拮抗剂，因为它们与人体中枢和外周神经系统中发现的相同受体结合。世界各地的CBD研究显示了许多明显的健康益处，包括缓解疼痛和炎症逆转作用。另外，在几项人体研究中，CBD与THC的组合已显示出对多发性硬化症和关节炎疼痛的有效治疗。在最近对癌症患者的研究中，还观察到增加了对癌症相关症状的减少。通过其抗氧化特性、抗肿瘤作用、减少痤疮患病率、抗精神病作用改善心脏健康，并具有良好的神经保护特性。一些研究表明，用CBD治疗可以预防糖尿病，并且还可以大大减少焦虑和抑郁。其还用于治疗物质(药物等)滥用的患者。尽管已证明事所述提取物对治疗多种疾病有益，但其也会引起一些不良的免疫反应。副作用包含恶心、呕吐、困倦、头晕和腹泻、食欲变化、焦虑、抑郁和精神错乱。其有益的健康影响的确切机制尚不明确，但大麻二酚似乎可以防止大脑中影响疼痛、情绪和心理功能的化学物质分解。防止这种化学物质分解并增加其在血液中的含量似乎可以减少与精神分裂症等病况相关的精神病症状。所述提取物不溶于水(0.0126mg/mL)，为无色结晶粉末，并且可溶于各种有机溶剂。尽管已知CBD是非精神活性的，但它高度不溶于水而阻碍吸收，并且还经受明显的首过代谢。这两种特性都是治疗结果的主要限制，而且也导致其口服施用时生物利用度低。2.方法和材料液体制剂将CBD(10mg至20mg)溶解在硬脂酸和丙酮/乙醇的共溶液中，然后添加10μl至20μl高HLB值高于10的表面活性剂(吐温)以帮助形成油相液滴。还可以任选地将PLGA或替代地，任何适用于药物递送的生物相容性和可生物降解聚合物(包含聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯)溶解在硬脂酸和丙酮/乙醇共溶液中，以进一步提高疏水活性物在微乳剂的内部基质中的稳定性。为了形成液体微乳剂，将有机相快速分配到亲水聚合物聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(即PEG4000)的水性混合物的水溶液中。可任选地首先将有机相加热至约40℃，然后在分配到亲水聚合物的水性混合物中时，可在约40℃下使用磁热板适度搅拌，产生具有可再现液滴尺寸和尺寸分布的稳定微乳剂。粉末制剂将200-300mgCBD溶解在硬脂酸溶解于极性非质子溶剂丙酮中的溶液中，其中添加约50-100μl有机羧酸乙酸以及10-20μl亲水亲油平衡(HLB)值大于10的表面活性剂聚山梨醇酯80或吐温产生乳剂的油相(内部)。然后将溶解的CBD油相迅速分配到亲水聚合物聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(即PEG4000)的水性混合物的水溶液中，同时适度搅拌。在添加到亲水聚合物的水性混合物之前，可以任选地将溶解的CBD油相加热至约40℃，并且可以在约40℃下在磁热板上进行适度搅拌。通过在搅拌下在0℃下并入大体积(体积比1:1)的冰冷磷酸盐缓冲溶液(PBS)pH7.4而进一步稳定CBD乳剂。随后通过在液氮中进行的快速冷冻步骤之后进行冷冻干燥或通过在以下条件下使用TopbenchBuchi-B290喷雾干燥器进行喷雾干燥，对稳定乳剂进行干燥以产生自由流动粉末：·入口温度：100℃·出口温度：60℃·进料速率：泵旋钮设置于2·雾化压力：6-7巴·真空抽吸设置于100％。3.结果液体制剂使用水包油单乳剂纳米沉淀技术成功开发并入CBD的水基微乳剂系统(水>95％)。乳剂在每1ML水中并入2mgCBD(提高超过50倍)，具有均匀的尺寸分布并且取决于CBD浓度和溶剂与水的比率，油滴尺寸范围为70nm到150nm(图6)。所有并入低浓度到高浓度的CBD的制剂都稳定超过6个月，并且都保持其初始尺寸和尺寸分布，尺寸变化小于2％(±3nm)。粉末制剂CBD粉末是水溶性的，尺寸分布范围为200nm至460nm(图7)。在室温下并且冷藏于约4至8℃下研究CBD粉末的稳定性，发现其稳定超过六个月。实施例3利福平(LogP3.85)—抗结核药物1.背景如今，近三分之一的世界人口感染潜伏性结核病(TB)，导致每年200万人死亡。TB是由一种杆菌结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis；M.TB)引起的，它通常会攻击肺部，但其他身体系统也会受到影响，包含中枢神经系统、淋巴系统、骨骼和皮肤。TB是一种通常通过咳嗽、打喷嚏或吐痰而由感染者在空气中传播的空气传播疾病。在吸入被肺泡巨噬细胞吞噬的细菌时发生感染，并且在整个疾病进展过程中，细菌主要留在巨噬细胞内。在这里，细菌能够保持潜伏状态或繁殖并散布到其他部位和/或传播给其他个体。目前的治疗很费力，需要患者每天服用高剂量的联合疗法药物(异烟肼(Isoniazid)、利福平、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)和乙胺丁醇(Ethambutol))，持续时间长达至少18个月，通常会出现严重的药物相关副作用表现。因此，患者对治疗方案的依从性低，这是引起耐药性M.TB菌株出现的重要原因。多重耐药TB(MDR-TB)菌株被定义为对一线药物异烟肼和利福平具耐药性的菌株。2008至2009年，向WHO报告的MDR-TB病例数创历史新高，每年新出现MDR-TB病例约50万。具耐药性的TB死亡率更高，并且明显比药物敏感TB更难治疗且治疗费用更高。在南非，推荐的MDR-TB治疗方案由以下组成：6个月的强化阶段(整个强化阶段需要住院)，每天施用一种可注射药物，即卡那霉素(kanamycin)并且同时施用至少四粒药丸(乙硫异烟胺(Ethionamide)、氧氟沙星(Ofloxacin)、特立齐酮(Terizidone)或环丝氨酸(Cycloserine))；以及18个月的持续阶段，每天服用四种药丸。这些药物表现出显著毒性，例如卡那霉素与严重的剂量依赖性听觉损伤和肾损伤有关。大多数患者完成治疗后出现永久性听力损失。此外，未能坚持治疗可能会导致发展出更具多重耐药性、耐药性极高的菌株(XDR-TB)。这种菌株更难以用目前可用的抗生素治疗。XDR-TB治疗由注射卷曲霉素(Capreomycin)和口服施用乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、莫西沙星(Moxifloxacin)、特立齐酮、吡嗪酰胺和氯法齐明(Clofazimine)组成。强化阶段的长度以培养转化为指导，但建议至少为6个月，而持续阶段建议至少为18个月。这些药物再次表现出严重副作用，并且加上治疗方案的性质，使得患者难以依从。患者还面临出现除XDR-TB之外的进一步耐药性的前景，称为完全耐药性TB(TDR-TB)，目前视为无法治愈。这个项目的重点是将利福平封装在可生物降解/生物相容性聚合物和脂质中。这将改善吸收，保护药物免于首过代谢，随后通过延长血浆半衰期提高药物生物利用度。2.方法和材料将200-300mg利福平(RIF)溶解在硬脂酸溶解于极性非质子溶剂丙酮中的溶液中。任选地，还可以将PLGA或替代地，任何适用于药物递送的生物相容性和可生物降解聚合物(包含聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε-己内酯)溶解在极性非质子溶剂中，以提高疏水RIF在微乳剂的内部基质中的稳定性。添加约10-20μl的亲水亲油平衡(HLB)值大于10的表面活性剂Tween液滴以加速RIF溶出，从而产生乳剂的油相(内部)。然后将溶解的RIF添加到由PVA和PEG构成的赋形剂汇合物中以形成乳剂。将所得乳剂立即以1:1的比率转移到0℃的冷PBS(pH7.4)缓冲溶液中，以进一步稳定乳剂。随后通过在液氮中进行的快速冷冻步骤之后进行冷冻干燥或通过使用具有以下参数集合的TopbenchBuchi-B290喷雾干燥器进行喷雾干燥，对乳剂进行干燥以产生自由流动粉末：·入口温度：100℃·出口温度：60℃·进料速率：泵旋钮设置于2·雾化压力：6-7巴·真空抽吸设置于100％。3.结果流体动力学尺寸为平均约246nm，具有低于0.3的良好分布(图8)。通过扫描电子显微镜(SEM)观察形貌，结果发现球形颗粒(图9)。封装效率超过75％w/w，固体回收率超过90％。RIF的载药量在7％与10％之间。如RIF的疏水性药物的后者相对较低载药量可能是由于RIF倾向于沉淀在聚合物壳外部。体外释放研究在设定为37℃和100rpm的振荡水浴中进行25天。制备1mg/mL、40mgPLGA-RIFNP悬浮在40mLPBSpH7.4中的溶液，所有样品一式三份。在整个25天的周期内观察到RIF的受控释放。观察到短短几分钟内的初始爆发释放，达到超过20μg/mL的最高浓度，随后是整个研究中较低但持续的释放量(图10)。参考文献1.D.C.Vimalson，S.Parimalakrishnan，N.S.Jeganathan，S.Anbazhagan.TechniquestoEnhanceSolubilityofHydrophobicDrugs：AnOverview.AsianJournalofPharmaceutics·Apr-Jun2016(Suppl)·10(2)|S672.S.Kalepua，V.Nekkantib.Insolubledrugdeliverystrategies：reviewofrecentadvancesandbusinessprospects.ActaPharmaceuticaSinicaB2015；5(5)：442-4533.G.L.Amidon，HVPShah，JRCrison(1995).Atheoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification：Thecorrelationofinvitrodrugproductdissolutionandinvivobioavailability.PharmaceuticalResearch，12，413-4204.F.Kesisoglou，S.Panmai，Y.W.(2007).NanosizingOralformulationdevelopmentandbiopharmaceuticalevaluation.AdvancedDrugDeliveryReviews，59，631-644当前第1页12
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