血管渗漏阻滞剂化合物的新晶型的制作方法

本发明涉及一种血管渗漏阻滞剂化合物的新晶型。
背景技术：
通式1表示的化合物名称为(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯，是公开号为10-2011-0047170的韩国专利中公开的化合物，代号为SAC-1004。[通式1]该化合物抑制血管内皮细胞的死亡，抑制VEGF诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，增加皮质肌动蛋白环的结构，提高血管细胞间TJ(紧密连接)的稳定性，从而抑制血管渗漏。该化合物不仅抑制血管的渗透性，而且具有恢复受损血管完整性的优异活性。因此，已知该化合物可有效用于预防或治疗由血管渗漏引起的各种疾病。申请号为10-2019-0166864的韩国专利申请公开了一种新的化学制备方法，该方法能够分离和大量生产通式1化合物的立体异构体，并以高产率制备该化合物。另一方面，多晶型是指具有相同分子结构的结晶固体，但其晶体结构因晶体的堆积和分子构象的改变而改变。选择良好晶型的标准应归于药物所需的最重要的物理化学性质。目的不同，优化晶型的选择不同，例如，可以选择热力学最稳定的晶型，选择可以优化生产药物原料和成品、可以提高药物的溶解度和溶出度、或改变药物代谢动力学特性的晶型。因此，本申请的发明人公开了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5s,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯的第一种晶型，及其制备方法和新晶型的理化性质。技术实现要素：技术问题本发明的一个目的是提供化合物(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5s,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯的一种新晶型。本发明的另一个目的是提供一种血管渗漏阻断剂，其包含该化合物的新晶型。技术方案为实现上述目的，在本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物，其特征在于由式(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的α-异构体的比例为85％或更多，且呈固态。在本发明的另一方面，本发明提供了由式(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物。在本发明的另一方面，本发明提供了式(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯的晶型Ⅰ，其在X射线粉末衍射图中在以下2θ衍射角处具有峰：16.0°±0.2°、19.5°±0.2°、18.3°±0.2°、15.1°±0.2°、21.9°±0.2°。在本发明的另一方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯的晶型Ⅱ，其在X射线粉末衍射图中在以下2θ衍射角处具有峰：17.3°±0.2°、11.4°±0.2°、35.2°±0.2°、19.0°±0.2°、15.3°±0.2°、5.7°±0.2°。在本发明的另一方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯的晶型Ⅲ，其在X射线粉末衍射图中在以下2θ衍射角处具有峰：15.6°±0.2°、18.2°±0.2°、14.4°±0.2°、24.6°±0.2°、16.9°±0.2°、17.2°±0.2°。在本发明的另一方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯的晶型Ⅳ，其在X射线粉末衍射图中在以下2θ衍射角处具有峰：15.3°±0.2°、22.4°±0.2°、17.2°±0.2°、36.5°±0.2°、24.8°±0.2°、22.7°±0.2°、11.7°±0.2°、18.5°±0.2°、21.8°±0.2°、23.8°±0.2°、16.3°±0.2°、17.6°±0.2°。在另一方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯的晶型Ⅴ，其在X射线粉末衍射图中在以下2θ衍射角处具有峰：23.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.4°±0.2°、35.3°±0.2°、26.0°±0.2°、36.6°±0.2°、22.2°±0.2°、20.7°±0.2°。在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗血管渗漏疾病的药物组合物，其包含(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯化合物和新晶型Ⅰ至Ⅴ中的任何一种。技术效果本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯的新晶型、通式Ⅰ所示的化合物及其制备方法。该新晶型具有高纯度、优异的稳定性、优异的长期储存和药物稳定性，并可用作血管渗漏阻滞剂，因此在生产高质量药物方面非常有利。附图简要说明图1示出了核磁共振分析结果的图，以确认制备实施例1中制备的化合物1的α-异构体和β-异构体的结构，以及α-异构体和β-异构体的立体化学结构。图2示出了实施例1晶型Ⅰ的X射线粉末衍射(XRPD)结果图。图3示出了实施例1晶型Ⅰ的差示扫描量热法(DSC)结果图。图4示出了实施例1晶型Ⅰ的热重分析(TGA)结果图。图5示出了实施例1晶型Ⅰ的动态蒸汽吸附(DVS)结果图。图6示出了用偏光显微镜(PLM)拍摄的实施例1的晶型Ⅰ的照片。图7示出了实施例2的晶形Ⅱ的X射线粉末衍射(XRPD)结果图。图8示出了在MEK(30mg、50mg)或氯仿(50mg)溶剂中制备的实施例3的晶型Ⅲ的X射线粉末衍射(XRPD)结果图。图9示出了实施例4的晶型Ⅳ与晶型Ⅰ的X射线粉末衍射(XRPD)比较结果图。图10示出了实施例5的晶型Ⅴ与晶型Ⅰ的X射线粉末衍射(XRPD)比较结果图。图11示出了实施例6和7的晶型Ⅵ和晶型Ⅶ与晶型Ⅰ和Ⅳ的X射线粉末衍射(XRPD)比较结果图。图12示出了实施例8和9的晶型Ⅷ和晶型Ⅸ与晶型Ⅰ和Ⅴ的X射线粉末衍射(XRPD)比较结果图。图13示出了实施例10的晶型Ⅹ与晶型Ⅰ和Ⅵ的X射线粉末衍射(XRPD)比较结果图。图14示出了实施例11的晶型Ⅺ与晶型Ⅰ和Ⅴ的X射线粉末衍射(XRPD)比较结果图。具体实施方式在下文中，将详细描述本发明。本发明的实施例可以修改为多种其他形式，本发明的范围不限于下文描述的实施例。本领域技术人员可以理解，本发明给出的实施例是为了更准确地解释本发明。此外，在整个说明书中“包括”一个要素并不排除其他要素，而是可以包括其他要素，除非另有具体说明。[通式1](E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯。此时，通式1化合物的两种立体化学结构中，示出了晶型的结构为(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯。在本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物，其特征在于由式(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的α-异构体的比例为85％或更多，且呈固态。此时，α-异构体的比例可以为87％或更多、89％或更多、90％或更多、92％或更多、95％或更多、98％或更多，或99％或更多。在本发明的另一方面，本发明提供了由通式(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物。在本发明的另一方面，本发明提供了由通式(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅰ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：16.0°±0.2°、19.5°±0.2°、18.3°±0.2°、15.1°±0.2°、21.9°±0.2°。此时，晶型Ⅰ进一步可包括在以下2θ衍射角处具有峰：10.7°±0.2°、8.9°±0.2°、17.8°±0.2°、21.3°±0.2°和17.2°±0.2°。此外，晶型Ⅰ进一步包括在以下2θ衍射角处具有峰：14.1°±0.2°、20.5°±0.2°和11.7°±0.2°。此外，晶型Ⅰ可以包括在以下2θ衍射角处具有峰：24.0°±0.2°、24.6°±0.2°和26.1°±0.2°。或者，晶型Ⅰ进一步可以包括在以下2θ衍射角处具有峰：24.0°±0.2°、24.6°±0.2°和26.1°±0.2°。例如，晶型Ⅰ可以是在以下2θ衍射角处具有特征峰的晶型：8.9°±0.2°、10.7°±0.2°、11.7°±0.2°、14.1°±0.2°、15.1°±0.2°,16.0°±0.2°,17.2°±0.2°,17.8°±0.2°,18.3°±0.2°,19.5°±0.2°,20.5°±0.2°,21.3°±0.2°,21.9°,±2.2°°±0.2°、24.0°±0.2°、24.6°±0.2°、26.1°±0.2°，相对强度(I/I0)为10％或更多。此外，本发明提供了一种新的晶型，差示扫描量热法(DSC)中示出其在100.96℃±3℃有吸热峰。在本发明的一个方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅱ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：17.3°±0.2°、11.4°±0.2°、35.2°±0.2°、19.0°±0.2°、15.3°±0.2°和5.7°±0.2°。在本发明的一个方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅲ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：15.6°±0.2°、18.2°±0.2°、14.4°±0.2°、24.6°±0.2°、16.9°±0.2°和17.2°±0.2°。此时，晶型Ⅲ进一步在以下2θ衍射角处具有峰：8.5°±0.2°、24.3°±0.2°、15.0°±0.2°、3.5°±0.2°、9.3°±0.2°、20.6°±0.2°、9.0°±0.2°、24.0°±0.2°、20.9°±0.2°和20.7°±0.2°。例如，晶型Ⅲ可以是在以下2θ衍射角处具有特征峰的晶型：3.5°±0.2°、8.5°±0.2°、9.0°±0.2°、9.3°±0.2°、14.4°±0.2°、15.0°±0.2°、15.6°±0.2°、16.9°±0.2°、17.2°±0.2°、18.2°±0.2°、20.6°±0.2°、20.7°±0.2°、20.9°±2、24.0°±0.2°、24.3°±0.2°、24.6°±0.2°，相对强度(I/I0)为10％或更多。在本发明的一个方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅳ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：15.3°±0.2°、22.4°±0.2°、17.2°±0.2°、36.5°±0.2°、24.8°±0.2°、22.7°±0.2°、11.7°±0.2°、18.5°±0.2°、21.8°±0.2°、23.8°±0.2°、16.3°±0.2°和17.6°±0.2°。此时，晶型Ⅳ进一步在以下2θ衍射角处具有峰：26.5°±0.2°、19.6°±0.2°、19.1°±0.2°、16.6°±0.2°、23.4°±0.2°、11.5°±0.2°、18.8°±0.2°、35.2°±0.2°、15.6°±0.2°、18.0°±0.2°、20.1°±0.2°、34.7°±0.2°、47.1°±0.2°、10.8°±0.2°、5.9°±0.2°和14.3°±0.2°。例如，晶型Ⅳ可以是在以下2θ衍射角处具有特征峰的晶型：5.9°±0.2°、10.8°±0.2°、11.5°±0.2°、11.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.3°±0.2°、15.6°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.0°±0.2°、18.5°±18.2°、18.8°±0.2°、19.1°±0.2°、19.6°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、23.8°±0.2°、24.8°±0.2°、26.5°±0.2°、34.7°±0.2°、35.2°±0.2°、36.5°±0.2°和47.1°±0.2°，相对强度(I/I0)为10％或更多。在本发明的一个方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅴ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：23.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.4°±0.2°、35.3°±0.2°、26.0°±0.2°、36.6°±0.2°、22.2°±0.2°和20.7°±0.2°。此时，晶型Ⅴ进一步可包括以下2θ衍射角处的峰：17.7°±0.2°、18.6°±0.2°、11.5°±0.2°、15.1°±0.2°、15.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.4°±0.2°、21.8°±0.2°、21.6°±0.2°、22.9°±0.2°、36.0°±0.2°、30.1°±0.2°、18.4°±0.2°、23.3°°、37.5°±0.2°和11.8°±0.2°。例如，晶型Ⅴ可以是具有以下2θ衍射角特征峰的晶型：11.5°±0.2°、11.8°±0.2°、15.1°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、17.4°±0.2°、17.7°±0.2°、18.4°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、19.4°±0.2°、20.7°±0.2°、21.6°±0.2°、21.8°°±0.2°、22.2°±0.2°、22.9°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、26.0°±0.2°、30.1°±0.2°、35.3°±0.2°、36.0°0.2°、36.6°±0.2°和37.5°±0.2°，相对强度(I/I0)为10％或更多。一方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅵ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：17.3°±0.2°、15.2°±0.2°和11.5°±0.2°。此时，晶型Ⅵ进一步可包括具有以下2θ衍射角的峰：16.2°±0.2°、21.6°±0.2°、36.1°±0.2°、23.2°±0.2°、19.6°±0.2°、22.0°±0.2°、17.6°±0.2°和18.5°±0.2°。例如，晶型Ⅵ可以是具有以下2θ衍射角特征峰的晶型：11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、16.2°±0.2°、17.3°±0.2°、17.6°±0.2°、18.5°±0.2°、19.6°±0.2°、21.6°±0.2°、22.0°±0.2°、23.2°±0.2°和36.1°±0.2°，相对强度(I/I0)为10％或更多。一方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅶ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：15.2°±0.2°、19.6°±0.2°、18.5°±0.2°、18.3°±0.2°、17.2°±0.2°、10.8°±0.2°、21.8°±0.2°、11.7°±0.2°、18.1°±0.2°、19.0°±0.2°和16.0°±0.2°。此时，晶型Ⅶ进一步可包括具有以下2θ衍射角的峰：26.0°±0.2°、28.5°±0.2°、21.3°±0.2°、24.6°±0.2°、30.3°±0.2°、23.0°±0.2°、31.4°±0.2°、20.4°±0.2°、14.3°±0.2°、33.4°±0.2°、23.3°±0.2°、9.0°±0.2°、25.8°±0.2°、32.3°±0°、11.4°±0.2°、8.7°±0.2°、40.7°±0.2°、36.4°±0.2°、12.6°±0.2°、49.1°±0.2°、34.6°±0.2°、37.6°±0.2°和24.2°±0.2°。例如，晶型Ⅶ可以是具有以下2θ衍射角特征峰的晶型：8.7°±0.2°、9.0°±0.2°、10.8°±0.2°、11.4°±0.2°、11.7°±0.2°、12.6°±0.2°、14.3°±0.2°、15.2°±0.2°、16.0°±0.2°、17.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.3°±0.2°、18.5°±0.2°、19.2°°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°、21.3°±0.2°、21.8°±0.2°、23.0°±0.2°、23.3°±0.2°、24.2°±0.2°、24.6°0.2°、25.8°±0.2°、26.0°±0.2°、28.5°±0.2°、30.3°±0.2°、31.4°±0.2°、32.3°±0.2°、33.4°±0.2°、34.6°±0.2°、36.4°±0.2°、37.6°±0.2°、40.7°±0.2°和49.1°±0.2°，相对强度(I/I0)为10％或以上。一方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅷ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：22.4°±0.2°和20.5°±0.2°。此时，晶型Ⅷ进一步可包括以下2θ衍射角的峰：16.3°±0.2°、18.0°±0.2°、18.9°±0.2°、19.6°±0.2°、21.6°±0.2°和36.1°±0.2°。例如，晶型Ⅷ可以是具有以下2θ衍射角特征峰的晶型：16.3°±0.2°、18.0°±0.2°、18.9°±0.2°、19.6°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°、22.4°±0.2°和36.1°±0.2°，相对强度(I/I0)为10％或更多。一方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅸ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：18.2°±0.2°、17.3°±0.2°、11.5°±0.2°、18.8°±0.2°、26.0°±0.2°、19.5°±0.2°和16.0°±0.2°。此时，晶型Ⅸ进一步可包括以下2θ衍射角的峰：35.2°±0.2°、34.1°±0.2°、20.1°±0.2°、24.6°±0.2°、21.8°±0.2°、23.2°±0.2°、14.9°±0.2°、11.7°±0.2°、34.5°±0.2°、31.3°±0.2°、37.0°±0.2°、27.8°±0.2°、28.6°±0.2°、14.2°°、33.1°±0.2°、5.5°±0.2°、37.5°±0.2°、8.9°±0.2°和12.4°±0.2°。例如，晶型Ⅸ可以是具有以下2θ衍射角特征峰的晶型：5.5°±0.2°、8.9°±0.2°、11.5°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、14.2°±0.2°、14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、17.3°±0.2°、18.2°±0.2°、18.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±21.2°°±0.2°、23.2°±0.2°、24.6°±0.2°、26.0°±0.2°、27.8°±0.2°、28.6°±0.2°、31.3°±0.2°、33.1°±0.2°、34.1°±0.2°、34.5°±0.2°、35.2°±0.2°、37.0°±0.2°和37.5°±0.2°，相对强度(I/I0)为10％或更多。一方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅹ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：18.6°±0.2°、21.9°±0.2°、19.8°±0.2°、17.2°±0.2°、17.4°±0.2°、19.1°±0.2°、15.4°±0.2°和28.9°±0.2°。此时，晶型Ⅹ进一步可包括以下2θ衍射角的峰：11.5°±0.2°、36.1°±0.2°、17.8°±0.2°、24.8°±0.2°和31.6°±0.2°。例如，晶型Ⅹ可以是具有以下2θ衍射角特征峰的晶型：11.5°±0.2°、15.4°±0.2°、17.2°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、19.8°±0.2°、21.9°±0.2°、24.8°±0.2°、28.9°±0.2°、31.6°±0.2°、36.1°±0.2°，相对强度(I/I0)为10％或更多。一方面，本发明提供了(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((2S,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯表示的化合物的新晶型Ⅺ，其在X射线粉末衍射图(XRPD)中在以下2θ衍射角处具有峰：15.0°±0.2°、19.3°±0.2°、21.8°±0.2°、18.2°±0.2°、17.3°±0.2°和35.0°±0.2°。另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗血管渗漏疾病的药物组合物，其包含上述化合物及其新晶型Ⅰ至Ⅴ中的任意一种。或者，本发明提供了一种用于预防或治疗血管渗漏疾病的药物组合物，其包含晶型Ⅰ至VI中的任意一种。此时，血管渗漏疾病可以是糖尿病、炎症、视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、青光眼、狭窄、再狭窄、动脉硬化、动脉粥样硬化、脑水肿、关节炎、关节病、眼色素层炎、炎症性肠病、黄斑水肿、癌症、免疫抗癌佐剂、遗传性血管性水肿(HAE)、高脂血症、缺血性疾病、糖尿病足溃疡、肺动脉高压、急性肺损伤、心肌缺血、心力衰竭、急性下肢缺血、心肌梗塞、中风、局部缺血或再灌注损伤、VLS(血管渗漏综合征)、水肿、移植排斥、烧伤、急性或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症或自身免疫性疾病。具体实施方式在下文中，将通过以下实施例和实验例详细描述本发明。然而，以下实施例和实验例仅用于说明本发明，本发明的内容不限于此。实验方法1.X射线粉末衍射仪(XRPD)X射线粉末衍射图(XRPD)是在日本岛津公司(Shimadzu)XRD-6000仪器上获得的。-设置管：Cu：K-α发电机：电压：40kV；电流：30mA扫描范围：3-50度。扫描速度：5度/分钟2.差示扫描量热仪(DSC)在氮气吹扫下，在铝盘针孔中测试化合物样品(约1mg)。-设置升温速率：30℃-300℃范围内20℃/min氮气吹扫：50mL/min样品：约1mg3.热重分析(TGA)将化合物样品(4-6mg)称重放入盘中，并在氮气吹扫下加热。-设置升温速率：30℃-300℃范围内20℃/min氮气吹扫：50mL/min样品：约5mg4.动态蒸汽吸附(DVS)大约10mg的样品用于测试其吸湿/解吸曲线。-设置温度：25℃平衡：dm/dt：0.01％/min相对湿度(RH)测量步进范围：0％-95％-0％RH相对湿度(RH)测量步：5％RH样品：10-20mg-吸湿性分类吸湿性：吸水标准*潮解性：吸收足够的水形成液体。高吸湿：W％≥15％吸湿：W％≥2％轻微吸湿：W％≥0.2％不吸湿：W％＜0.2％*25±1℃，80±2％RH5.偏光显微镜(PLM)使用目镜(10X)和物镜(10X或5X)在正交偏光镜下观察分散在硅油中的样品，并通过具有放大率的照相机/计算机系统记录。6.高效液相色谱(HPLC)色谱柱：安捷伦(Agilent)ZorbaxRxC8，4.6mm×250mm，5.0μm移动相：85％乙腈流速：1.0mL/min波长：205nm进样量：10μL柱温：30℃稀释剂：100％乙腈制备例1化合物1的制备可以根据申请号为10-2019-0166864(未公开)的韩国专利申请中描述的方法制备如下通式1表示的化合物1。具体地，可以通过如下反应式1或2的方法制备该化合物。[通式1][反应式1]如反应式1所示，可以通过包括以下步骤的方法制备通式1所示的化合物1：使孕烯醇酮与通式8所示的化合物反应制备通式6所示的化合物(步骤1)；使上述步骤1得到的通式6所示的化合物与通式7所示的化合物反应，然后在酸性条件下处理，制备通式4所示的化合物(步骤2)；将上述步骤2得到的通式4所示的化合物与通式5所示的化合物反应制备通式2所示的化合物(步骤3)；和将上述步骤3得到的通式2所示的化合物与通式3所示的化合物在催化剂存在下反应制备通式1所示的化合物(步骤4)。此时，反应式1中的R1为直链或支链的C1-10烷基。[反应式2]如反应式2所示，可以通过包括以下步骤的方法制备通式1所示的化合物1：使孕烯醇酮与通式8所示的化合物反应制备通式6所示的化合物(步骤1)；使式6表示的化合物、通式7所示的化合物和通式9所示的化合物反应制备式10表示的化合物(步骤2)；使上述步骤2得到的通式10所示的化合物与酸性物质反应制备通式2所示的化合物(步骤3)；和使上述步骤3得到的通式2所示的化合物与通式3所示的化合物在催化剂存在下反应制备通式1所示的化合物(步骤4)。此时，R1为直链或支链C1-10烷基；X1为卤素。另一方面，在本发明的以下实施例和实验例中使用的通式1所示的化合物1通过以下反应式3所示的方法制备。[反应式3]具体制备过程如下。步骤1:化合物6-1的制备将孕烯醇酮(200g，0.632mol)加入到2000mL二氯甲烷中，将其置于配备温度计的5L烧瓶中，向其中加入173mL(1.896mol)3,4-二氢-2H-吡喃。降温至0-5℃后，将3.0g(15.8mmol)对甲苯磺酸一水合物溶解于50mL四氢呋喃(THF)中，四氢呋喃是逐滴滴加的，然后在0℃下搅拌1.5小时。在0℃下向反应混合物中加入800mL饱和碳酸氢钠水溶液和10mL三乙胺(TEA)，然后搅拌。分液后，有机层用800mL盐水洗涤，水层再用200mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用200g无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏。向所得滤渣中加入1000mLMeOH和5mLTEA，加热至完全溶解，降温，-5℃搅拌1小时。过滤所得固体并用200mLMeOH洗涤，得到232.0g(0.579mol)纯白色固体形式的化合物6-1(THP-孕烯醇酮)(产率：91.6％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.33-5.36(m,1H),4.71-4.72(m,1H),3.85-3.94(m,1H),3.46-3.56(m,2H),1.00-2.55(m,32H),0.62(s,3H).步骤2：化合物4-2的制备在5L反应器中安装冷凝器、加热套和机械搅拌器后，将其加热至119℃(外部温度)，并在氮气流下冷却至室温5分钟，向其中加入332.5g(0.75mol)的4-(羧丁基)三苯基溴化鏻、168.1g(1.50mol)叔丁醇钾、2000mL无水甲苯和750mL无水四氢呋喃，然后在119℃(外部温度，内部温和回流)下加热的同时搅拌约2小时。将化合物6-1(100.0g、0.250mol)溶解于500mL无水甲苯中，加入到反应溶液中，反应约20小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，向其中加入320mL(5.14mol)碘甲烷和1000mL丙酮，然后在室温下搅拌15小时。减压蒸馏反应混合物以除去大部分有机溶剂，向其中加入1500mL乙酸乙酯溶解，随后用1000mL饱和氯化铵水溶液洗涤。用1000mL水和1000mL盐水洗涤有机层两次，用100g硫酸钠干燥，用80g硅藻土过滤并浓缩。将所得滤渣溶解于2000mL甲醇中，然后在10℃下搅拌13小时，在4-5℃下搅拌1小时。过滤所得固体，用200mL甲醇洗涤，真空干燥，得到66.2g白色固体形式的化合物4-2(收率：53.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.36(t,J＝5.80Hz,1H),5.16(t,J＝7.00Hz,1H),4.71(m,1H),3.93(m,1H),3.66(s,3H),3.56(m,2H),2.37-0.88(m,38H),0.54(s,3H).步骤3：化合物2-1的制备将化合物4-2(100g,0.200mol)、1000mL甲醇和3.82g(0.020mol)对甲苯磺酸一水合物加入装有温度计的2L烧瓶中，在60℃下搅拌3小时。反应完成后，在室温下搅拌反应溶液。当形成固体时，混合物在室温下搅拌30分钟并在10℃下搅拌1小时。过滤反应溶液，用100mL冷却的甲醇洗涤，真空干燥，得到61.2g(0.150mol)白色固体的化合物2-1(收率75.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.33-5.35(m,1H),5.12-5.16(m,1H),3.66(s,3H),3.50-3.52(m,1H),0.98-2.32(m,33H),0.53(s,3H).步骤4：化合物1的制备将化合物2-1(42.0g,0.101mol)和三i-O-乙酰D-葡聚糖(34.5g,0.126mol)溶解在126mL无水甲苯和252mL乙腈中，将其加入装有温度计和水浴的1L烧瓶中。在保持温度在30-35℃的同时，向其中加入九氟-1-丁基磺酸锂(3.87g，0.0130mol)和(s)-樟脑磺酸(0.117g，0.0005mol)，然后搅拌2小时。反应完成后，用504mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应溶液，并用630mL庚烷萃取。有机层用504mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，和504mL盐水洗涤。加入42g无水硫酸钠和34g木炭后搅拌有机层，用34g硅藻土过滤，用210mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，浓缩并真空干燥。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.79-5.88(m,2H),5.35-5.36(m,1H),5.27-5.29(m,1H),5.12-5.16(m,2H),4.15-4.24(m,3H),3.66(s,3H),3.54-3.57(m,1H),0.91-2.32(m,38H),0.54(s,3H).化合物l的立体化学分析通过反应式3获得的化合物1以α-异构体和β-异构体的混合物存在。此时，将油状残留物在50-55℃下加热溶解于336mL乙醇中，然后在30℃下搅拌。当固体形成时，降温至0℃，搅拌30分钟。固体在减压条件下过滤，真空干燥，分离出结晶的α-异构体，滤液进行柱层析，分离出β-异构体。此时，得到固态的α-异构体，α-异构体的纯度为93.0％。为确认α-和β-异构体的结构而进行的核磁共振结果如图1所示。图1证实了制备的粗化合物1具有具有不同立体结构的α-异构体或β-异构体.另一方面，通过公开号为10-2011-0047170的韩国专利申请的制备方法得到的粗化合物是其中混合有α-异构体和β-异构体的油相，而本申请公开的方法制备的化合物为固相α-异构体。实施例1化合物1晶型Ⅰ的制备将约50mg制备例1制备的化合物1分散在溶解度较低的溶剂(水、甲醇或乙醇)中，然后在室温(25℃)下搅拌3天。通过离心分离得到湿固体。将该固体在室温下减压干燥24小时。为了分析干燥固体的晶型特征，进行了以下实验。特性分析为了分析实施例1中制备的晶型的特性，根据<实验方法>中描述的方法，通过溶解度测定、X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态蒸汽吸附(DVS)和偏光显微镜(PLM)对白色粉末状态的晶型进行分析，结果分别示于图2至图6中。溶解度测定在室温下通过目视观察和手动稀释来进行溶解度测定。具体地，在4.0mL玻璃小瓶中称取约4.0mg制备实施例1中制备的化合物1，向其中依次加入溶剂直至肉眼观察不到颗粒(即全部溶解)或即使加入4mL溶剂(例如，总体积为200、500、1000、2000或4000μL)后颗粒仍存在(即，未溶解)。记录溶剂的总量以计算对于每种溶剂的溶解度。结果示于下表1中。表1X射线粉末衍射(XRPD)在图2的晶型的XRPD光谱中，相对强度(I/I0)为10％或更高的峰如下表2所示。表2编号2θ(±0.2°)d值(A)I/I0(％)18.99.827.4210.78.229.0311.77.513.4414.16.217.8515.15.842.3616.05.5100.0717.25.122.4817.84.925.1918.34.844.61019.54.547.71120.54.317.31221.34.123.51321.94.038.21424.03.613.31524.63.611.11626.13.410.82θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)一般来说，X射线粉末衍射中衍射角(2θ)的误差范围在±0.2°以内。因此，应该理解的是，衍射角的值也包括在大约±0.2°范围内的值。因此，本发明不仅包括在X射线粉末衍射中具有相同衍射角和峰的晶体，而且还包括衍射角与误差范围±0.2°所表示的值一致的衍射角的晶体。当峰的相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为8.9°、10.7°、11.7°、14.1°、15.1°、16.0°、17.2°、17.8°、18.3°、19.5°、20.5°、21.3°、21.9°、24.0°、24.6°和26.1°(2θ±0.2°)。具有这种晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅰ。动态蒸汽吸附(DVS)晶型Ⅰ的DVS图分析结果如下表3所示。表3根据上述XRPD结果确认，本发明实施例1制备的化合物1的晶型Ⅰ具有优良的结晶度。由TGA结果证实，化合物1的晶型Ⅰ在从室温加热至120℃时失重为0.078％。通过DSC结果图确认了一个吸热峰(100.96℃)，其对应于化合物1的晶型Ⅰ的熔点。通过DVS结果，在80％RH下确认了0.11％的吸水率，表明化合物1的晶型Ⅰ是不吸湿的。实施例2化合物1晶型Ⅱ的制备将约50mg制备例1制备的化合物1分散于4mL玻璃瓶中的异丙醇(1mL)中，高温(50℃)搅拌3天。然后将玻璃瓶在4℃冰箱中冷却1天，未观察到固体沉淀。玻璃瓶在-20℃冰箱中连续保存7天，离心(12000转，5分钟)分离出固体沉淀。然后将沉淀物在真空烘箱中在室温下减压干燥24小时。结果，得到薄板状层状固体或薄片状固体。为了分析制备的固体的晶型特征，根据<实验方法>1.X射线粉末衍射仪(XRPD)中描述的方法进行XRPD。结果如表4和图7所示。在图7的晶型的XRPD光谱中，相对强度(I/I0)为10％或更高的峰示于下表4中。表4编号2θ(±0.2°)d值(A)I/I0(％)15.715.410.7211.47.678.9315.35.713.8417.35.1100.0519.04.614.7635.22.516.82θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)当峰的相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为5.7°、11.4°、15.3°、17.3°、19.0°、35.2°(2θ±0.2°)。具有这种晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅱ。实施例3化合物1晶型Ⅲ的制备将约50mg制备例1制备的化合物1在室温下完全溶解于MEK或氯仿这种较好的溶剂中，然后用有小孔的铝箔覆盖反应容器。然后，在室温下自然蒸发1周，结果有少量固体析出。进一步在40℃减压干燥24小时。为了分析制备的固体的晶型特征，根据<实验方法>1.X射线粉末衍射仪(XRPD)中描述的方法进行XRPD。结果如图8所示。此外，除了使用约30mgMEK溶剂外，在相同条件下制备的晶型，并通过XRPD进行分析，结果如图8所示。在图8的晶型的XRPD光谱(溶剂：50mgMEK)中，相对强度(I/I0)为10％或更高的峰示于下表5中。表5编号2θ(±0.2°)d值(A)I/I0(％)13.525.020.228.510.326.539.09.712.549.39.414.4514.46.163.9615.05.824.9715.65.6100.0816.95.233.6917.25.130.91018.24.899.31120.64.212.81220.74.211.41320.94.211.51424.03.612.11524.33.625.91624.63.640.62θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)当峰的相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为3.5°、8.5°、9.0°、9.3°、14.4°、15.0°、15.6°、16.9°、17.2°、18.2°、20.6°、20.7°、20.9°、24.0°、24.3°和24.6°(2θ±0.2°)。具有这种晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅲ。实施例4化合物1晶型Ⅳ的制备将约50mg制备例1制备的化合物1于55℃完全溶解于乙醇(0.8mL)中制成饱和溶液，继续混合30分钟。然后将溶液在-20℃冰箱中迅速冷却至低温，并保存3天。离心分离制得固体后，40℃真空干燥过夜。为了分析制备的固体的晶型特征，根据<实验方法>1.X射线粉末衍射仪(XRPD)中描述方法进行XRPD。结果如表6和图9所示。在图9的晶型的XRPD光谱中，相对强度(I/I0)为10％或更高的峰示于下表6中。表6编号2θ(±0.2°)d值(A)I/I0(％)15.914.910.0210.88.110.2311.57.622.8411.77.550.8514.36.110.0615.35.7100.0715.65.619.9816.35.434.5916.65.323.71017.25.159.21117.65.031.61218.04.916.91318.54.736.11418.84.722.61519.14.624.01619.64.525.91720.14.416.61821.84.035.11922.43.969.52022.73.953.32123.43.723.02223.83.734.72324.83.554.52426.53.328.52534.72.511.42635.22.520.82736.52.455.82847.11.910.72θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)当峰的相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为5.9°、10.8°、11.5°、11.7°、14.3°、15.3°、15.6°、16.3°、16.6°、17.2°、17.6°、18.0°、18.5°、18.8°、19.1°、19.6°、20.1°、21.8°、22.4°、22.7°、23.4°、23.8°、23.8°、24.6°35.2°、36.5°和47.1°(2θ±0.2°)。具有这种晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅳ。实施例5化合物1晶型Ⅴ的制备将约50mg制备例1制备的化合物1在55℃下完全溶解于正丙醇(0.8mL)中，制成饱和溶液，继续混合30分钟。然后将溶液在-20℃冰箱中迅速冷却至低温，并保存3天。离心分离制得固体后，40℃真空干燥过夜。为了分析制备的固体的晶型特征，根据<实验方法>1.X射线粉末衍射仪(XRPD)中描述的方法进行XRPD。结果如表7和图10所示。在图10晶型的XRPD光谱中，相对强度(I/I0)为10％或更高的峰示于下表7中。表7编号2θ(±0.2°)d值(A)I/I0(％)111.57.624.9211.87.411.2315.15.824.6415.45.720.7516.25.453.7617.45.051.7717.75.029.9818.44.814.2918.64.727.11019.04.618.21119.44.518.21220.74.230.01321.64.118.11421.84.018.21522.23.932.11622.93.817.11723.33.813.91823.83.7100.01926.03.440.92030.12.914.32135.32.549.02236.02.414.72336.62.439.22437.52.312.82θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)当峰的相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为11.5°、11.8°、15.1°、15.4°、16.2°、17.4°、17.7°、18.4°、18.6°、19.0°、19.4°、20.7°、21.6°、21.8°、22.2°、22.9°、23.3°、23.8°、26.0°、30.1°、35.3°、36.0°、36.6°和37.5°(2θ±0.2°)。具有这种晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅴ。实施例6化合物1的晶型Ⅵ的制备为了观察实施例4制备的化合物1的晶型Ⅳ在室温下2个月后是否发生变化，分析了室温下储存2个月的晶型Ⅳ的特性。具体地，根据<实验方法>1.X射线粉末衍射仪(XRPD)中描述的方法进行XRPD。结果，证实了具有不同于晶形Ⅳ的XRPD图的新晶形。结果如表8和图11所示。在图11的晶型Ⅳ在2个月后的晶型的XRPD光谱中，相对强度(I/I0)为10％或以上的峰示于下表8中。表82θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)当峰的相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为11.5°、15.2°、16.2°、17.3°、17.6°、18.5°、19.6°、21.6°、22.0°、23.2°和36.1°(2θ±0.2°)。具有这种晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅵ。实施例7化合物1的晶型Ⅶ的制备除将实施例4制备的化合物1的晶型Ⅳ在室温下保存3个月外，以与实施例6中所述相同的方式进行实验。结果，证实了具有不同于晶型Ⅳ的XRPD图的新晶型。结果如表9和图11所示。在图11的晶型Ⅳ在3个月后的晶型的XRPD光谱中，相对强度(I/I0)为10％或更高的峰示于下表9中。表92θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)当峰的相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为8.7°、9.0°、10.8°、11.4°、11.7°、12.6°、14.3°、15.2°、16.0°、17.2°、18.1°、18.3°、18.5°、19.0°、19.6°、20.4°、21.3°、21.8°、23.0°、23.3°、24.2°、24.6°、25.8°、26.0°、28.5°、30.3°、31.4°、32.3°、33.4°、34.6°、36.4°、37.6°、40.7°和49.1°(2θ±0.2°)。具有这种晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅶ。实施例8化合物1晶型Ⅷ的制备为了观察实施例5制备的化合物1的晶型Ⅴ在室温下放置2个月后是否发生变化，分析了在室温下储存2个月的晶型Ⅴ的特性。具体地，根据<实验方法>1.X射线粉末衍射仪(XRPD)中描述的方法进行XRPD。结果，证实了具有不同于晶形Ⅴ的XRPD图的新XRPD的新晶型。结果如表10和图12所示。在图12的晶型Ⅴ在2个月后的晶型的XRPD光谱中，相对强度(I/I0)为10％或更高的峰示于下表10中。表10编号2θ(±0.2°)d值(A)I/I0(％)116.35.413.6218.04.918.1318.94.928.3419.64.516.3520.54.338.7621.64.013.9722.43.9100.0836.12.426.02θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)峰相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为16.3°、18.0°、18.9°、19.6°、20.5°、21.6°、22.4°、36.1°(2θ±0.2°)。具有该晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅷ。实施例9化合物1的晶型Ⅸ的制备除了将实施例5制备的化合物1的晶型Ⅴ在室温下保存3个月外，以与实施例8中所述相同的方式进行实验。结果，证实了具有不同于晶型Ⅴ的XRPD图的新晶型。结果如表11和图12所示。在图12的晶型Ⅴ在3个月后的晶型的XRPD光谱中，相对强度(I/I0)为10％或更高的峰示于下表11中。表11编号2θ(±0.2°)d值(A)I/I0(％)15.515.711.428.99.810.7311.57.669.0411.77.514.9512.47.010.0614.26.212.4714.95.915.9816.05.530.3917.35.180.01018.24.8100.01118.84.756.41219.54.534.71320.14.326.31421.84.020.01523.23.817.51624.63.621.01726.03.455.51827.83.213.51928.63.213.52031.32.814.22133.12.711.72234.12.626.62334.52.514.52435.22.528.42537.02.413.82637.52.311.22θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)当峰的相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为5.5°、8.9°、11.5°、11.7°、12.4°、14.2°、14.9°、16.0°、17.3°、18.2°、18.8°、19.5°、20.1°、21.8°、23.2°、24.6°、26.0°、27.8°、28.6°、31.3°、33.1°、34.1°、33.7°、33.7°和37.5°(2θ±0.2°)。具有这种晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅸ。实施例10晶型Ⅳ的向上扩展和晶型Ⅹ的制备实施例4中制备的晶型Ⅳ的向上扩展如下进行。将约100mg制备例1制备的化合物于55℃完全溶解于乙醇(1.6mL)中制成饱和溶液，继续混合30分钟。然后将溶液在-20℃冰箱中迅速冷却至低温，并保存3天。离心分离制得固体后，40℃真空干燥过夜。为了分析制备的固体的晶型特征，根据<实验方法>1.X射线粉末衍射仪(XRPD)中描述的方法进行XRPD。结果如表12和图13所示。在图13晶型的XRPD光谱中，相对强度(I/I0)为10％或更高的峰示于下表12中。表12编号2θ(±0.2°)d值(A)I/I0(％)111.57.623.6215.45.740.2317.25.143.1417.45.041.0517.84.911.8618.64.7100.0719.14.640.4819.84.459.3921.94.066.01024.83.510.31128.93.038.01231.62.810.01336.12.412.62θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)当峰的相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为11.5°、15.4°、17.2°、17.4°、17.8°、18.6°、19.1°、19.8°、21.9°、24.8°、28.9°、31.6°和36.1°(2θ±0.2°)。具有这种晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅹ。实施例11晶形Ⅴ的向上扩展和晶形Ⅺ的制备实施例5中制备的晶型Ⅴ的向上扩展如下进行。将约100mg制备例1制备的化合物1于55℃完全溶解于正丁醇(1.6mL)中，制成饱和溶液，连续混合30分钟。然后将溶液在-20℃冰箱中迅速冷却至低温，并保存3天。离心分离制得固体后，40℃真空干燥过夜。为了分析制备的固体的晶型特征，根据<实验方法>1.X射线粉末衍射仪(XRPD)中描述的方法进行XRPD。结果如表13和图14所示。在图14晶型的XRPD光谱中，相对强度(I/I0)为10％或更高的峰示于下表13中。表13编号2θ(±0.2°)d值(A)I/I0(％)115.05.8100.0217.35.122.6318.24.838.0419.34.543.7521.84.038.5635.02.511.72θ：衍射角，d：晶面距离，I/I0(％)：相对强度(I：各峰强度；I0：最高峰强度)当峰的相对强度(I/I0)为10％或更高时，峰的衍射角分别为15.0°、17.3°、18.2°、19.3°、21.8°、35.0°(2θ±0.2°)。具有这种晶型的化合物1的晶型称为晶型Ⅺ。实验例1根据晶型测量纯度在10mL容量瓶中称量制备实施例1和实施例1-5中制备的每种晶型约5mg，并根据以下纯度分析方法进行分析。将5mg稳定状态下的每种晶型溶解于10mL的乙腈中，并将10μL混合物注射到HPLC中。HPLC条件同<实验方法>6.高效液相色谱法(HPLC)。结果如表14所示。表14晶型形式纯度(％)总相关物质(％)制备实施例199.550.45实施例1晶型Ⅰ99.850.15实施例2晶型Ⅱ99.690.31实施例3晶型Ⅲ99.633.37实施例4晶型Ⅳ99.550.45实施例5晶型Ⅴ99.740.26实验例2加速稳定性试验由于为了确定药物储存方法和使用期限等，根据所描述的稳定性试验方法判断显著变化并设定有效期，因此稳定性试验是确保适当稳定性和药物商业化重要因素之一。为了证实本发明的新晶型的稳定性，在<实验方法>6.高效液相色谱(HPLC)分析条件下，采用液相色谱法对实施例1制备的晶型Ⅰ的稳定性进行了评估。在40±2℃和75±5RH的条件下，1个月至6个月的加速稳定性试验结果如下表15所示。表15结果证实，本发明实施例1的晶型Ⅰ在不影响纯度的情况下稳定保持长达6个月。如上所述，已经通过优选的制备例、实施例和实验例对本发明进行了详细描述，但本发明的范围不限于具体实施例，而应由所附权利要求来解释。此外，本领域普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以进行多种修改和变化。工业实用性本发明涉及(E)-甲基6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯[a]菲-17-基)庚-5-烯酸酯和包含其的血管渗漏阻断剂。该新晶型纯度高，稳定性好，长期储存和药物稳定性好，可作为血管渗漏阻滞剂，在生产优质原料药方面非常有利。当前第1页12