本发明涉及一种用于脂肪酸的氧化的方法。特别地，本发明涉及一种用于油酸的氧化以得到壬二酸的方法。
发明背景和现有技术
壬二酸是一种由糠秕鳞斑霉(Malassezia furfur)产生的天然二羧酸并且存在于全粒谷物、黑麦、大麦和动物产品中。壬二酸具有抗菌、促角质层分离、消除粉刺和抗氧化剂活性。壬二酸由于其对微生物细胞蛋白质的合成的抑制作用而对于痤疮丙酸杆菌(Proprionibacterium acnes)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)具有杀菌作用。壬二酸通过减少表皮层中的丝聚蛋白的量和分布来减小角质层的厚度并降低透明角质颗粒的数量而发挥其角质层分离和消除粉刺作用。壬二酸还由于其游离氧自由基的清除剂活性而具有直接的抗炎作用。这种药物局部使用以减少与痤疮和酒渣鼻相关的炎症。
壬二酸传统上是在催化剂和溶剂的存在下通过用各种氧化剂(即H2O2、臭氧、乙酸酐等)氧化油酸来以间歇模式合成的。使用臭氧迫使反应在-78℃下进行非常长的时间。Bilal Biswas等人的发表于Research on Chemical Intermediates，2012，38(2)：659-668中的名称为“Preparation，characterization，and theoretical studies of Azelaic acid derived from oleic acid by use of a novel Ozonolysis method(通过使用新型臭氧分解法对从油酸衍生的壬二酸的制备、表征和理论研究”的文章报道了，壬二酸已通过油酸的臭氧分解产生。该反应在间歇鼓泡反应器中(具有细小气泡)在高温(150℃)下进行，同时没有利用任何催化剂或任何溶剂。在2h后，反应的收率为20％。通过使用所合成和作为参比的壬二酸二者的FT-IR和1HNMR光谱数据和高效液相色谱证实了壬二酸的产生。
Zuhrina Masyithah等人的发表于ARPN Journal of Engineering and AppliedSciences，2017，第12卷，24期的名称为“Synthesis of azelaic acid from oleic acid with green oxidant H2O2/H2WO4(利用绿色氧化剂H2O2/H2WO4由油酸来合成壬二酸)”的文章报道了，壬二酸的合成是通过利用过氧化氢(H2O2)作为氧化剂并且钨酸(H2WO4)作为催化剂来氧化油酸(OA)而进行的。进行这项研究以确定变量比较对所得碘值百分比转化率的影响的相关性和显著性，以及开发一种利用H2O2/H2WO4作为氧化剂的更有效、选择性和环境友好的方法。通过利用中心复合设计(CCD)和响应表面方法(RSM)，观察底物摩尔比、催化剂百分比和温度的相互作用，以获得最大的壬二酸收率。结果显示，所有的变量均影响以决定系数(R2)的值为92.08％表示的碘值的百分比转化率，并且方差分析的结果显示所有的模型显著地有助于所得到的百分比转化率。氧化裂解反应由碘值的降低证实，并且反应的产物通过傅里叶变换红外光谱(FT-IR)进行分析。碘值的最大下降记录为99.12％，并且这是在70℃的温度下对于1∶8(OA/H2O2)、3％(wH2WO4/wt.OA)催化剂的底物摩尔比的变化获得的。从生物相容性分析的结果来看，壬二酸的合成过程是生态友好的，因为所产生的废物是环境友好的，并且所用的催化剂可以被回收利用。
现有技术公开了反应时间非常长并且收率较低的脂肪酸的氧化。因此，需要开发一种利用反应时间较少、催化剂可回收或无需催化剂且收率高的用于脂肪酸的氧化的方法。
发明目的
本发明的主要目的是提供一种用于脂肪酸的氧化的方法。本发明的另一个目的是提供一种用于油酸的氧化以得到壬二酸的方法。
发明概述
因此，本发明提供了一种用于脂肪酸的氧化的方法，所述方法包括
i.使脂肪酸与含有臭氧的O2在-78℃至30℃范围内的温度下反应在2至60分钟范围内的时间以获得产物，其中所述脂肪酸的转化率在80％至100％的范围内，并且所述方法是无催化剂的并且无辅助氧化剂的。
在本发明的一个实施方案中，所述方法以间歇或连续模式进行。
在本发明的另一个实施方案中，所述脂肪酸是油酸。
在本发明的又一个实施方案中，所述产物是壬二酸。
在又一个实施方案中，本发明提供一种通过以间歇模式氧化油酸来合成壬二酸的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将油酸溶解在溶剂中以获得溶液；
b)在-15℃至0℃范围内的温度下将含有O3的O2吹入到步骤(a)的溶液中持续在5至60分钟范围内的时间段，以得到壬二酸和壬酸的混合物；
c)继续在-15℃至0℃范围内的温度下吹入氧气持续30分钟以除去痕量未反应的臭氧，其中所述油酸的转化率在80％至100％的范围内。
在本发明的又一个实施方案中，所述溶剂选自由乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和水组成的组中的一种或其组合，并且所述溶剂选自以在0∶20至20∶0范围内的比率的二氯甲烷与甲醇或者丙酮与水。
在又一个实施方案中，本发明提供一种通过以连续模式氧化油酸来合成壬二酸的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将油酸溶解在溶剂中以形成油酸溶液；
b)将含有O3的O2在流动反应器中泵送；
c)通过将气相与液相的流量比保持为25至2500来泵送步骤(a)的油酸溶液；和
d)在没有改变步骤(c)中提及的流量比的情况下，继续将含有O3的O2在流动反应器中泵送，其中所述流动反应器的温度在-10℃至10℃的范围内以得到壬二酸和壬酸，其中油酸的转化率在80％至100％的范围内。
在本发明的又一个实施方案中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和水中的一种或其组合。
在本发明的又一个实施方案中，所述溶剂选自以在0∶20至20∶0范围内的比率的二氯甲烷与甲醇、异丙醇与水、或者丙酮与水。
在本发明的又一个实施方案中，气相与液相的流量比为25∶2500。
附图简述
图1：壬二酸在DMSO-d6中的1H NMR。
图2：壬二酸在DMSO-d6中的13C NMR。
发明详述
本发明提供了一种用于脂肪酸的氧化的方法。
本发明提供了一种用于脂肪酸的氧化的方法，其包括使脂肪酸与含有臭氧(O3)的O2在-78℃至30℃范围内的温度下反应0.1-60min的时间以获得相应的产物，其中脂肪酸的转化率在80％至100％的范围内，并且所述方法是无催化剂的并且无辅助氧化剂的。
所述方法以间歇或连续(流动)模式进行。
本发明提供了一种用于油酸的氧化以得到壬二酸的方法，其中反应以间歇或连续(流动)模式进行。
本发明提供一种用于以间歇模式来合成壬二酸的方法，该方法包括以下步骤：
a)将油酸溶解在溶剂中以获得溶液；
b)在-15℃至0℃范围内的温度下将含有O3的O2吹入到步骤(a)的溶液中持续在5至60分钟范围内的时间段，以得到壬二酸和壬酸的混合物；
c)继续在-15℃至0℃范围内的温度下吹入氧气持续30分钟以除去痕量未反应的臭氧。
步骤(a)的溶剂选自由乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和水中的一种或其组合。
溶剂选自以0∶20至20∶0的比率的二氯甲烷∶甲醇、丙酮∶水。
油酸的转化率在80％至100％的范围内。
壬二酸和壬酸的混合物的定量收率为100％。(参考图1和2)
图1示出了壬二酸的1H NMR(200MHz，DMSO-de)d ppm 11.97(s，2H)，2.10-2.34(m，4H)，1.50(t，J＝6.4Hz，4H)，1.27(br.s.，6H)。
图2示出了壬二酸的13C NMR(50MHz，DMSO-d6)174.8，34.0，28.8，24.8。
从图1和2可以看出，仅观察到壬二酸的峰。
在不同条件下进行以间歇模式合成壬二酸的方法。结果概述在以下表1中：
表1的条目1至5显示了本发明的比较例。从表1可以看出，催化剂和辅助氧化剂被用于油酸的氧化，并且壬二酸和壬酸的产率在80％至93％的范围内，但是从条目6可以看出，油酸的氧化是在没有使用催化剂和辅助氧化剂的情况下进行的，并且得到了壬二酸和壬酸的100％收率。
本发明提供了一种以连续模式来合成壬二酸的方法，该方法包括以下步骤：
a)将油酸溶解在溶剂中以形成油酸溶液；
b)将含有O3的O2在流动反应器中泵送；
c)通过将气相与液相流量比保持为25至2500来泵送步骤(a)的油酸溶液；和
d)在没有改变步骤(c)中提及的流量比的情况下继续将含有O3的O2在流动反应器中泵送，其中流动反应器的温度在-10℃至10℃的范围内以得到壬二酸和壬酸。
溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和水中的一种或其组合。
溶剂选自以0∶20至20∶0的比率的二氯甲烷∶甲醇、异丙醇∶水和丙酮∶水。
油酸的转化率在80％至100％的范围内。
含有O3的O2的量取决于所采用的油酸的量。
含有O3的O2：油酸的体积比为25∶2500。
壬二酸和壬酸的混合物的定量收率为100％(参考图1和2)。
图1示出了壬二酸的1H NMR(200MHz，DMSO-de)d ppm11.97(s，2H)，2.10-2.34(m，4H)，1.50(t，J＝6.4Hz，4H)，1.27(br.s.，6H)。
图2示出了壬二酸的13C NMR(50MHz，DMSO-d6)174.8，34.0，28.8，24.8。
从图1和2可以看出，仅观察到壬二酸的峰。
在不同条件下进行以连续模式合成壬二酸的方法。结果概述在以下表2中：
在又一个实施方案中，本发明提供了用于脂肪酸的氧化的无杂质、无催化剂并且无辅助氧化剂的方法。
本发明提供了用于氧化油酸以仅得到壬二酸和非离子酸的产物的无杂质、无催化剂并且无辅助氧化剂的方法。没有形成其他杂质(参考图1和图2)。
从图1和2可以看出，仅形成壬二酸的峰。
实施例
通过举例说明的方式给出以下实施例，因此这些实施例不应解释为限制本发明的范围。
实施例1：利用催化剂和辅助氧化剂的情况下合成壬二酸
将1gm油酸溶解在二氯甲烷∶甲醇(1∶1)中以形成油酸溶液。将作为催化剂的5mL乙酸加入到该油酸溶液中。将反应混合物的温度设定在-78℃，并将含有O3的O2吹入到油酸溶液中持续5min。将5ml H2O2氧化剂加入到经吹扫的溶液中。将反应混合物搅拌30min。在反应完成之后，进行后处理程序以获得壬二酸和壬酸的混合物。通过萃取和倾析方法将壬二酸和壬酸进行分离并回收。其产生90％收率的壬二酸和壬酸混合物。
实施例2：利用催化剂和辅助氧化剂来合成壬二酸
将0.5gm油酸溶解在丙酮∶水(95∶5mL)中以形成油酸溶液。将作为催化剂的3mL Me2S(2eq.)加入到该油酸溶液中。将反应混合物的温度设置在0℃，并将含有O3的O2吹入到油酸溶液中持续5min。将20ml(琼斯试剂，即CrO3、H2SO4水溶液、丙酮和水混合物)氧化剂加入到经吹扫的溶液中。将反应混合物搅拌3h。在反应完成之后，进行后处理程序以获得壬二酸和壬酸的混合物。通过萃取和倾析方法将壬二酸和壬酸进行分离并回收。其产生93％收率的壬二酸和壬酸混合物。
实施例3：利用催化剂和辅助氧化剂来合成壬二酸
将lgm油酸溶解在丙酮∶水(95∶5mL)中以形成油酸溶液。将作为催化剂的18mg CuCl(5mol％)加入到该油酸溶液中。将反应混合物的温度设置在0℃，并将含有O3的O2吹入到油酸溶液中持续5min。将1.2mL(30％H2O2)(1eq.)氧化剂加入到经吹扫的溶液中。将反应混合物搅拌24h。在反应完成之后，进行后处理程序以获得壬二酸和壬酸的混合物。通过萃取和倾析方法将壬二酸和壬酸进行分离并回收。其产生93％收率的壬二酸和壬酸混合物。
实施例4：利用催化剂和辅助氧化剂来合成壬二酸
将0.5gm油酸溶解在丙酮∶水(47.5∶2.5mL)中以形成油酸溶液，将作为催化剂的18mg CuCl(5mol％)加入到该油酸溶液中。将反应混合物的温度设置在0℃，并将含有O3的O2吹入到油酸溶液中持续10min。将3mL NaOCl(5mol％)(2eq.)氧化剂加入到经吹扫的溶液中。将反应混合物搅拌50min。该反应没有显示出所需产物的任何形成。
实施例5：利用催化剂来合成壬二酸
将1gm油酸溶解在丙酮∶水(47.5∶2.5mL)中以形成油酸溶液，将作为催化剂的18mg CuCl(5mol％)加入到该油酸溶液中。将反应混合物的温度设置在0℃，并将含有O3的O2吹入到油酸溶液中持续10min。将氧气吹入持续30min。在反应完成之后，进行后处理程序以获得壬二酸和壬酸的混合物。通过萃取和倾析方法将壬二酸和壬酸进行分离并回收。其产生83％收率的壬二酸和壬酸混合物。
实施例6：利用含有O3的O2来合成壬二酸
将5gm油酸溶解在丙酮∶水(118.75∶6.25mL)中以成油酸溶液。将反应混合物的温度设置在0℃，并将含有O3的O2吹入到油酸溶液中持续10min。将氧气吹入持续30min。在反应完成之后，进行后处理程序以获得壬二酸和壬酸的混合物。通过萃取和倾析方法将壬二酸和壬酸进行分离并回收。其产生100％收率的壬二酸和壬酸混合物。
实施例7：在流动反应器中合成壬二酸
将lgm油酸溶解在丙酮∶水混合物(95ml∶5ml)中，在0℃下将含有O3的O2和油酸溶液以400的流量比在流动反应器(体积＝20mL，内径＝2mm，长度5m)中泵送。对从出口处获得的样品进行分析，并且分析显示81％的壬二酸和壬酸(混合物)。
实施例8：在流动反应器中合成壬二酸
将2gm油酸溶解在丙酮∶水混合物(95ml∶5ml)中，在0℃下将含有O3的O2和油酸溶液以400的流量比在流动反应器(体积＝20mL，内径＝2mm，长度5m)中泵送。对从出口处获得的样品进行分析，并且分析显示93％的壬二酸和壬酸(混合物)。
实施例9：在流动反应器中合成壬二酸
将5gm油酸溶解在丙酮∶水混合物(118.75∶6.25mL)中，在0℃下将含有O3的O2和油酸溶液以400的流量比在流动反应器(体积＝20mL，内径＝2mm，长度5m)中泵送。对从出口处获得的样品进行分析，并且分析显示93％的壬二酸和壬酸(混合物)。
实施例10：在流动反应器中合成壬二酸
将1gm油酸溶解在丙酮∶水混合物(95ml∶5ml)中，在0℃下将含有O3的O2和油酸溶液以100的流量比在流动反应器(体积＝20mL，内径＝2mm，长度5m)中泵送。对从出口处获得的样品进行分析，并且分析显示92％的壬二酸和壬酸(混合物)。
实施例11：在流动反应器中合成壬二酸
将1gm油酸溶解在丙酮∶水混合物(95ml∶5ml)中，在0℃下将含有O3的O2和油酸溶液以50的流量比在流动反应器(体积＝20mL，内径＝2mm，长度5m)中泵送。对从出口处获得的样品进行分析，并且分析显示80％的壬二酸和壬酸(混合物)。
实施例12：在流动反应器中合成壬二酸
将1gm油酸溶解在丙酮∶水混合物(95ml∶5ml)中，在0℃下将含有O3的o2和油酸溶液以25的流量比在流动反应器(体积＝20mL，内径＝2mm，长度5m)中泵送。对从出口处获得的样品进行分析，并且分析显示小于5％的壬二酸和壬酸(混合物)。
实施例13：在流动反应器中合成壬二酸
将1gm油酸溶解在丙酮∶水混合物(45ml∶5ml)中，在-10℃下将含有O3的O2和油酸溶液以100的流量比在流动反应器(体积＝20mL，内径＝2mm，长度5m)中泵送。对从出口处获得的样品进行分析，并且分析显示87％的壬二酸和壬酸(混合物)。
实施例14：在流动反应器中合成壬二酸
将1gm油酸溶解在丙酮∶水混合物(45ml∶5ml)中，在10℃下将含有O3的O2和油酸溶液以100的流量比在流动反应器(体积＝20mL，内径＝2mm，长度5m)中泵送。对从出口处获得的样品进行分析，并且分析显示94％的壬二酸和壬酸(混合物)。
本发明的优点
1.壬二酸和壬酸混合物的收率为100％。
2.反应是无催化剂的。
3.反应是无辅助氧化剂的。
4.反应是无杂质的。
5.反应时间在几秒至几分钟内，油酸形成壬二酸和壬酸的转化率为80-100％。
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