一种复方葡萄糖酸钙口服溶液及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种复方葡萄糖酸钙口服溶液及其制备方法。


背景技术：

2.复方葡萄糖酸钙口服溶液用于预防和治疗钙缺乏症，如骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病以及儿童、妊娠和哺乳期妇女、绝经期妇女、老年人钙的补充。
3.现有技术中的复方葡萄糖酸钙口服溶液处方为：葡萄糖酸钙、乳酸钙、乳酸、蔗糖、葡萄糖和香精，处方中使用了大量的葡萄糖酸钙和乳酸钙，含钙量高，溶液呈过饱和状态，存在低温下易析出的问题，不能在较低温度下长期贮存。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种复方葡萄糖酸钙口服溶液及其制备方法。本发明提供的复方葡萄糖酸钙口服溶液在2～8℃下能够长期贮存。
5.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
6.本发明提供了一种复方葡萄糖酸钙口服溶液，包括以下含量的组分：
7.葡萄糖酸钙45～55g/l、乳酸钙45～55g/l、乳酸3～7g/l、甜味剂0.5～1.5g/l、甘露醇20～60g/l、枸橼酸5～10g/l、香精0.5～1g/l，以水为溶剂。
8.优选地，所述复方葡萄糖酸钙口服溶液包括以下含量的组分：
9.葡萄糖酸钙45g/l、乳酸钙55g/l、乳酸4g/l、甜味剂1g/l、甘露醇20g/l、枸橼酸10g/l、香精0.5g/l以及水。
10.优选地，所述复方葡萄糖酸钙口服溶液包括以下含量的组分：
11.葡萄糖酸钙50g/l、乳酸钙50g/l、乳酸6g/l、甜味剂1g/l、甘露醇50g/l、枸橼酸10g/l、香精0.5g/l以及水。
12.优选地，所述复方葡萄糖酸钙口服溶液包括以下含量的组分：
13.葡萄糖酸钙55g/l、乳酸钙45g/l、乳酸6g/l、甜味剂1g/l、甘露醇60g/l、枸橼酸5g/l、香精0.5g/l以及水。
14.优选地，所述甜味剂包括安赛蜜、阿司帕坦、甜菊素、糖精钠和三氯蔗糖中的一种或多种。
15.优选地，所述香精包括香橙香精、柳橙香精、水蜜桃香精、草莓香精和葡萄糖香精中的一种或多种。
16.优选地，所述复方葡萄糖酸钙口服溶液的ph值为4.0～4.5。
17.本发明还提供了上述技术方案所述的复方葡萄糖酸钙口服溶液的制备方法，包括以下步骤：
18.将部分水与葡萄糖酸钙进行第一混合，得到第一溶液；
19.将所述第一溶液与乳酸钙进行第二混合，得到第二溶液；
20.将所述第二溶液和乳酸进行第三混合，得到第三溶液；
21.将所述第三溶液、甘露醇、甜味剂、枸橼酸、香精和剩余水进行第四混合，得到所述复方葡萄糖酸钙口服溶液。
22.优选地，所述第一混合的温度为60～70℃。
23.优选地，所述第三混合的温度为40～50℃。
24.本发明提供了一种复方葡萄糖酸钙口服溶液，包括以下含量的组分：葡萄糖酸钙45～55g/l、乳酸钙45～55g/l、乳酸3～7g/l、甜味剂0.5～1.5g/l、甘露醇20～60g/l、枸橼酸5～10g/l、香精0.5～1g/l，以水为溶剂。
25.本发明的复方葡萄糖酸钙口服溶液中含有甘露醇和枸橼酸，甘露醇的加入降低了口服溶液的冰点，对延缓低温析出有良好作用，乳酸作为ph调节剂，能有效提高口服溶液的稳定性，降低析晶率，但乳酸过量后乳酸根含量和ph值会超过质量控制范围，不适于实际应用，本发明中的枸橼酸在不增加乳酸根含量的前提下增加溶液酸度，弥补了乳酸的不足，进一步促进了钙离子的溶解。实施例的数据表明，本发明提供的复方葡萄糖酸钙口服溶液能够在2～8℃下稳定贮存。
26.进一步地，本发明中以安赛蜜、阿司帕坦、甜菊素、糖精钠和三氯蔗糖为甜味剂，三氯蔗糖的甜度可达蔗糖600倍，具有无能量、甜度高、安全的特点，在人体内几乎不被吸收，热量值为零，是糖尿病患者理想的甜味替代品；本发明的甜味剂在高温条件下，口服溶液稳定性好，能够使复方葡萄糖酸钙口服溶液的颜色始终保持澄清透明，避免了使用蔗糖和葡萄糖在高温条件下不稳定，发生焦糖化反应，导致溶液变黄的问题；本发明的甜味剂不会产生5
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羟甲基糠醛杂质，避免了使用葡萄糖会导致溶液中5
‑
羟甲基糠醛杂质增加的问题；本发明使用的甜味剂的黏度小，使用微孔滤膜过滤速度快，生产效率高。
27.本发明还提供了上述技术方案所述的复方葡萄糖酸钙口服溶液的制备方法，包括以下步骤：将部分水与葡萄糖酸钙进行第一混合，得到第一溶液；将所述第一溶液与乳酸钙进行第二混合，得到第二溶液；将所述第二溶液和乳酸进行第三混合，得到第三溶液；将所述第三溶液、甘露醇、甜味剂、枸橼酸、香精和剩余水进行第四混合，得到所述复方葡萄糖酸钙口服溶液。本发明的制备工艺简单，整个过程无需煮沸，无需加热回流或充惰性气体，只需溶解葡萄糖酸钙后，再加入乳酸钙，促进葡萄糖酸钙溶解，最后加入乳酸，防止乳酸过热而挥发。
具体实施方式
28.本发明提供了一种复方葡萄糖酸钙口服溶液，包括以下含量的组分：
29.葡萄糖酸钙45～55g/l、乳酸钙45～55g/l、乳酸3～7g/l、甜味剂0.5～1.5g/l、甘露醇20～60g/l、枸橼酸5～10g/l、香精0.5～1g/l，以水为溶剂。
30.在本发明中，所述水优选为纯化水。
31.本发明对各原料的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
32.在本发明中，所述甜味剂包括安赛蜜、阿司帕坦、甜菊素、糖精钠和三氯蔗糖中的一种或多种。当所述甜味剂优选为混合物时，本发明对所述混合物中各物质的用量比没有特殊的限定，采用任意比例的混合物均可。
33.在本发明中，所述香精优选包括香橙香精、柳橙香精、水蜜桃香精、草莓香精和葡萄糖香精中的一种或多种。当所述香精优选为混合物时，本发明对所述混合物中各物质的用量比没有特殊的限定，采用任意比例的混合物均可。
34.本发明中，所述乳酸作为ph调节剂，使溶液偏酸性，增加葡萄糖酸钙的溶解度，进而有效提高口服溶液的稳定性，降低析晶率，但乳酸不能过量，否则乳酸根含量和ph值会超过质量控制范围。在本发明中，所述复方葡萄糖酸钙口服溶液的ph值优选为4.0～4.5。
35.在本发明中，所述复方葡萄糖酸钙口服溶液的钙含量优选大于11mg/ml。
36.在本发明的具体实施例中，所述复方葡萄糖酸钙口服溶液优选包括以下含量的组分：
37.葡萄糖酸钙45g/l、乳酸钙55g/l、乳酸4g/l、甜味剂1g/l、甘露醇20g/l、枸橼酸10g/l、香精0.5g/l以及水；
38.或葡萄糖酸钙50g/l、乳酸钙50g/l、乳酸6g/l、甜味剂1g/l、甘露醇50g/l、枸橼酸10g/l、香精0.5g/l以及水；
39.或葡萄糖酸钙55g/l、乳酸钙45g/l、乳酸6g/l、甜味剂1g/l、甘露醇60g/l、枸橼酸5g/l、香精0.5g/l以及水。
40.本发明还提供了上述技术方案所述的复方葡萄糖酸钙口服溶液的制备方法，包括以下步骤：
41.将部分水与葡萄糖酸钙进行第一混合，得到第一溶液；
42.将所述第一溶液与乳酸钙进行第二混合，得到第二溶液；
43.将所述第二溶液和乳酸进行第三混合，得到第三溶液；
44.将所述第三溶液、甘露醇、甜味剂、枸橼酸、香精和剩余水进行第四混合，得到所述复方葡萄糖酸钙口服溶液。
45.在本发明中，所述第一混合的温度优选为60～70℃。
46.在本发明中，所述第三混合的温度优选为40～50℃。
47.在本发明中，所述部分水与剩余水的体积比优选为4:1。
48.在本发明中，所述第四混合后优选还包括用0.2～0.8μm纤维素滤膜过滤。
49.在本发明中，所述过滤后优选还包括灌装、密封和灭菌。
50.在本发明中，所述灌装的规格优选为10ml/支。
51.在本发明中，所述灭菌的温度优选为105℃，时间优选为45min。
52.本发明对所述第一混合、第一混合、第三混合和第四混合的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
53.为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的复方葡萄糖酸钙口服溶液及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
54.实施例
55.实施例实施例1～3的配方如表1所示。
56.表1实施例1～3的配方
[0057][0058]
制备工艺
[0059]
取处方量80vol％的纯化水，加热至60℃，加入葡萄糖酸钙搅拌溶解；
[0060]
加入乳酸钙，搅拌溶解，停止加热；
[0061]
冷却，温度至40℃时加入乳酸，充分搅拌30min；
[0062]
加入甘露醇、三氯蔗糖、枸橼酸、香精，搅拌溶解，冷却至室温，加剩余纯化水；
[0063]
搅拌混合均匀后溶液用0.2μm的滤膜过滤，过滤后灌封，于105℃灭菌45min，真空检漏。
[0064]
对比例1(甜味剂使用蔗糖和葡萄糖)
[0065]
处方如表2。
[0066]
表2对比例1的处方
[0067][0068]
制备工艺步骤
[0069]
取处方量80vol％的纯化水，加热至60℃，加入葡萄糖酸钙搅拌溶解；
[0070]
加入乳酸钙，搅拌溶解，停止加热；
[0071]
冷却，温度至40℃时加入乳酸，充分搅拌30min；
[0072]
依次加入蔗糖、葡萄糖、香精，搅拌溶解，冷却至室温，加剩余纯化水；
[0073]
搅拌混合均匀后溶液用0.2μm的滤膜过滤，过滤后灌封，于105℃灭菌45min，真空检漏。
[0074]
对比例2(乳酸加入过量)
[0075]
处方如表3。
[0076]
表3对比例2的处方
[0077][0078]
制备工艺步骤
[0079]
取处方量80vol％的纯化水，加热至60℃，加入葡萄糖酸钙搅拌溶解；
[0080]
加入乳酸钙，搅拌溶解，停止加热；
[0081]
冷却，温度至40℃时加入乳酸，充分搅拌30min；
[0082]
依次加入甘露醇、三氯蔗糖、枸橼酸、香精，搅拌溶解，冷却至室温，加剩余纯化水；
[0083]
搅拌混合均匀后溶液用0.2μm的滤膜过滤，过滤后灌封，于105℃灭菌45min，真空检漏。
[0084]
对比例3(未加入甘露醇和枸橼酸)
[0085]
处方如表4。
[0086]
表4对比例3的处方
[0087][0088]
制备工艺步骤
[0089]
取处方量80vol％的纯化水，加热至60℃，加入葡萄糖酸钙搅拌溶解；
[0090]
加入乳酸钙，搅拌溶解，停止加热；
[0091]
冷却，温度至40℃时加入乳酸，充分搅拌30min；
[0092]
依次加入三氯蔗糖、香精，搅拌溶解，冷却至室温，加纯化水至定量；
[0093]
搅拌混合均匀后溶液用0.2～0.8μm的滤膜过滤，过滤后灌封，于105℃灭菌45min，真空检漏。
[0094]
分别对实施例1～3、对比例1～3、市售品进行检测，对比外观、ph值、乳酸根含量、高温(60℃)条件下颜色变化以及低温(2～8℃)条件下析出情况，见表5；将实施例1～3和市售品做口感测评，结果见表6，口感测评的过程为：选取25人做口感调查，分为喜欢、一般、较差、不可接受，喜欢的人数占总人数的比例为口感接受度的数据。
[0095]
从表5结果可知，对比例1由于蔗糖和葡萄糖的加入，高温60℃条件下5天颜色已明显变黄，随着考察时间的增加，颜色逐渐变深，高温条件下稳定性差；对比例2乳酸根含量超
标(此处超标是指超过质量标准限度，乳酸根的标准上限为3.48％)，说明乳酸虽然有促溶作用，但用量1000ml中不宜超过60份；通过对比例3和实施例1～3低温(2～8℃)条件下析出时间可以看出，加入甘露醇和枸橼酸后低温析出更少更慢，甘露醇和枸橼酸的促溶作用明显。
[0096]
从口感调查结果(表6)可知，本发明去除市售品所用的蔗糖和葡萄糖后，口感没有变差，但适用人群更广了，糖尿病患者也可使用该品进行补钙。
[0097]
表5实施例1～3、对比例1～3、市售品的检测结果
[0098][0099]
表6实施例1～3和市售品做口感测评
[0100][0101]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。