复方醋酸地塞米松乳膏及其制备方法与流程

1.本发明属于制药技术领域，更具体地，本发明涉及一种复方醋酸地塞米松乳膏及其制备方法、以及一种提高复方醋酸地塞米松乳膏抑菌效力的方法。


背景技术：

2.复方醋酸地塞米松乳膏的有效成分为醋酸地塞米松、樟脑、薄荷脑，用于治疗局限性瘙痒症、神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎以及慢性湿疹。其属于水包油型乳膏且为多剂量皮肤用药，在使用过程中需要反复打开包装，因此，为避免因外源性污染对使用者造成危害，需要加入一定量的抑菌剂以防止制剂在正常贮藏或使用过程中由于微生物污染和繁殖，使药物变质而对使用者造成危害。
3.抑菌效力检查法系用于测定无菌及非无菌制剂的抑菌活性，用于指导生产企业在研发阶段制剂中抑菌剂浓度的确定。中国药典2010年版收载了“抑菌剂效力检查法指导原则”，2015年版四部正式收载为“1121抑菌效力检查法”。抑菌效力试验由建议性的指导原则修订为通用性控制要求。抑菌效力测定的常规试验菌种包括白色念珠菌、黑曲霉、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌5种菌。国内部分企业对药品处方中抑菌剂的添加及抑菌效力的检查试验，多依据文献资料和使用经验确定，可能存在着抑菌效力不达标的缺陷。据报道，复方醋酸地塞米松乳膏中抑菌剂的用量通常为0.1％～0.2％。本发明的申请人通过对3家复方醋酸地塞米松乳膏上市产品的抑菌效力检测，发现有2家不符合2015年版《中国药典》抑菌效力的要求，主要是对黑曲霉的抑制作用不符合规定。抑菌效力不合格，患者在使用过程中很大可能会增加制剂微生物污染的风险。
4.目前已上市的复方醋酸地塞米松乳膏使用到的抑菌剂几乎是尼泊金类抑菌剂。尼泊金类抑菌剂(羟苯酯类)在ph 4～8范围内具有抗菌活性。由于苯酚盐阴离子的形成，抑菌效力随着ph的升高而降低。尼泊金类对酵母菌和霉菌的杀伤力比对细菌强。对革兰阳性菌的抗菌作用比对革兰阴性菌强。属于这一类抑菌剂的有羟苯甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，抑菌力随烃链长度增加而增强。
5.提高乳膏的抑菌效力，可以采用抑菌效力强的抑菌剂、合用不同的抑菌剂或抑菌剂合用抑菌增效剂(如丙二醇)和抗氧剂(如丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和edta)等，但是抑菌效力主要还是靠抑菌剂来发挥作用，如果抑菌剂的抑菌效力弱，靠添加抑菌增效剂、抗氧剂来提高抑菌效力，效果一般欠佳。因此，还是需要寻找满足抑菌效力要求的合适的抑菌剂。考虑到尼泊金类抑菌剂的毒性低、无臭、无味、稳定、不易分解的优点，通过合理使用该类抑菌剂以提高产品的抑菌效力满足2015版《中国药典》抑菌效力要求，不失为一种好的措施，以确保产品在储存及使用过程中安全、有效及稳定。对于通过“抑菌效力检查法”科学评估抑菌效力，筛查出抑菌剂添加的最低有效量仍属空白。


技术实现要素：

6.基于此，本发明的目的之一是提供一种复方醋酸地塞米松乳膏，该乳膏相比现有
的复方醋酸地塞米松乳膏，具有更强的抑菌效力。
7.实现上述发明目的的具体技术方案如下：
8.一种复方醋酸地塞米松乳膏，所述乳膏含有乳膏重量0.35％～0.45％的抑菌剂，所述抑菌剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的混合物、或所述抑菌剂为羟苯乙酯。
9.在其中一些实施例中，所述抑菌剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的混合物，所述羟苯甲酯占所述乳膏重量的0.35％～0.37％，所述羟苯丙酯占所述乳膏重量的0.05％～0.03％。
10.在其中一些实施例中，所述抑菌剂为羟苯乙酯，所述羟苯乙酯占所述乳膏重量的0.35％～0.40％。
11.在其中一些实施例中，所述复方醋酸地塞米松乳膏包括占乳膏重量0.05％～0.1％的醋酸地塞米松、0.5％～1.5％的樟脑和0.5％～1.5％的薄荷脑。
12.在其中一些实施例中，所述复方醋酸地塞米松乳膏还包括占乳膏重量0.1％～0.5％的卡波姆、1.0％～5.0％的乳化剂、15.0％～30.0％的脂质材料、1.0％～10.0％的保湿剂和0.1％～0.5％的ph调节剂。
13.在其中一些实施例中，所述卡波姆为卡波姆971p nf、卡波姆71g nf、卡波姆974pnf、卡波姆5984ep、卡波姆980nf、卡波姆981nf、卡波姆ultrez 10nf、卡波姆etd 2020nf中的一种或几种。
14.在其中一些实施例中，所述乳化剂为聚氧乙烯25氧丙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚氧烃40酯、peg400单硬脂酸酯、peg600单硬脂酸酯、聚氧乙烯20硬脂酸酯、聚氧丙烯双硬脂酸酯中的一种或几种。
15.在其中一些实施例中，所述脂质材料为硬脂醇、硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、十六醇、十八醇、十六十八醇、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、凡士林、白蜡、鲸蜡、羊毛脂、矿物油中的一种或几种。
16.在其中一些实施例中，所述保湿剂为甘油、丙二醇中的一种或两种。
17.在其中一些实施例中，所述ph调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种或几种。
18.在其中一些实施例中，所述复方醋酸地塞米松乳膏的ph为6～8。
19.本发明还提供了一种复方醋酸地塞米松乳膏的制备方法。
20.实现上述发明目的的具体技术方案如下：
21.一种复方醋酸地塞米松乳膏的制备方法，包括以下步骤：
22.(1)、油相的配制：将脂质材料加热至80℃～85℃，待完全熔融后，加入抑菌剂，搅拌使溶解，80℃～85℃保温，得到油相；所述抑菌剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的混合物、或所述抑菌剂为羟苯乙酯；所述抑菌剂占乳膏重量的0.35％～0.45％；
23.(2)、卡波姆的溶胀：将卡波姆撒在70倍～90倍的纯化水中，放置过夜溶胀；
24.(3)、水相的配制：将保湿剂、乳化剂、水、溶胀后的卡波姆，于85℃～90℃加热搅拌使溶解或分散均匀，85℃～90℃保温，得到水相；
25.(4)、主药的预处理：将醋酸地塞米松和丙二醇加热至75℃～80℃，使醋酸地塞米松溶解；将樟脑、薄荷脑加热至50℃～60℃，搅拌使共熔；
26.(5)、乳化：将步骤(1)的油相加入到步骤(3)的水相中，6000rpm～7000rpm均质8min～12min，冷却至50℃～60℃后，加入溶解于丙二醇的醋酸地塞米松、共熔的樟脑和薄
荷脑，6000rpm～7000rpm均质1min～3min，再缓慢加入ph调节剂调节ph值至6.0～8.0，搅拌成膏，即得。
27.本发明还提供了一种提高复方醋酸地塞米松乳膏的抑菌效力的方法。
28.实现上述发明目的的具体技术方案如下：
29.一种提高复方醋酸地塞米松乳膏抑菌效力的方法，在复方醋酸地塞米松乳膏中添加其重量0.35％～0.45％的抑菌剂，所述抑菌剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的混合物、或所述抑菌剂为羟苯乙酯。
30.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
31.本发明针对目前多依据文献资料和使用经验确定复方醋酸地塞米松乳膏中抑菌剂含量，而导致抑菌效力低、不达标的缺陷，采用“抑菌效力检查法”科学评估抑菌效力，筛查出复方醋酸地塞米松乳膏中添加抑菌剂的种类(单用羟苯乙酯、或羟苯甲酯与羟苯丙酯合用)及有效量范围(0.35％～0.45％)，可以显著提高复方醋酸地塞米松乳膏对白色念珠菌、黑曲霉、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌5种菌的抑菌效力，抑菌效力符合2015版《中国药典》的要求，克服了现有复方醋酸地塞米松乳膏抑菌效力不足的缺陷，且具有稳定性强，对皮肤有较低的致敏性，安全性高的优势。
具体实施方式
32.为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。
33.除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
34.以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
35.以下实施例中各处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量百分比。
36.以下实施例中，复方醋酸地塞米松乳膏使用的辅料为常用辅料，各类辅料可以选择任意一种或几种加入。也可以选择性地加入螯合剂、染色剂、抗氧剂、芳香剂等，如丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、柠檬酸、α
‑
生育酚、edta、香精等。
37.本发明所述抑菌剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯合用、或单用羟苯乙酯。当抑菌剂单用时，抑菌剂在复方醋酸地塞米松乳膏中的重量百分比用量为0.35％～0.45％，当抑菌剂合用时，抑菌剂在复方醋酸地塞米松乳膏中的重量百分比用量总和为0.35％～0.45％，两种抑菌剂之间的用量比为任意用量比。
38.实施例1一种复方醋酸地塞米松乳膏及其制备方法
39.本实施例的复方醋酸地塞米松乳膏，使用的抑菌剂为羟苯乙酯，所述羟苯乙酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.4％。
40.复方醋酸地塞米松乳膏处方组分如下：
41.原辅料含量(％)醋酸地塞米松0.075
樟脑1薄荷脑1卡波姆980nf0.2硬脂酸聚烃氧(40)酯1十二烷基硫酸钠1单双硬脂酸甘油酯5液体石蜡5十六十八醇9白凡士林2羟苯乙酯0.4丙二醇1.5甘油3.5三乙醇胺适量香精0.15纯化水补足至100％
42.本实施例的复方醋酸地塞米松乳膏的制备方法，包括以下步骤：
43.(1)、油相配制：按处方量称取单双硬脂酸甘油酯、轻质液体石蜡、十六十八醇和白凡士林置于烧杯中，加热至80℃～85℃，待完全熔融后，加入羟苯乙酯，搅拌使溶解，80℃～85℃保温，得到油相。
44.(2)、卡波姆的溶胀：称取卡波姆980nf，将其撒在80倍的纯化水中，放置过夜溶胀。
45.(3)、水相配制：取溶胀后的卡波姆980nf、甘油、十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚烃氧(40)酯、水置于烧杯中，85℃～90℃加热搅拌使溶解或分散均匀，得到水相。
46.(4)、主药的预处理：取处方量的醋酸地塞米松和丙二醇置于烧杯中，加热至75℃～80℃，使醋酸地塞米松溶解。取处方量的樟脑、薄荷脑于烧杯中，加热至50℃～60℃，搅拌使共熔。
47.(5)、乳化：将步骤(1)的油相加入到步骤(3)的水相中，以6500rpm的转数均质10min，冷却至60℃后，加入溶解于丙二醇的醋酸地塞米松、共熔的樟脑、薄荷脑、香精，以6500rpm的转数均质2min。再缓慢加入三乙醇胺溶液调节乳膏ph值至6.0～8.0，搅拌成膏。
48.实施例2一种复方醋酸地塞米松乳膏及其制备方法
49.本实施例的复方醋酸地塞米松乳膏，使用的抑菌剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯，所述羟苯甲酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.36％，羟苯丙酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.04％。
50.复方醋酸地塞米松乳膏处方组分如下：
[0051][0052][0053]
本实施例的复方醋酸地塞米松乳膏的制备方法，包括以下步骤：
[0054]
(1)、油相配制：按处方量称取单双硬脂酸甘油酯、轻质液体石蜡、十六十八醇和白凡士林置于烧杯中，加热至80℃～85℃，待完全熔融后，加入羟苯甲酯和羟苯丙酯，搅拌使溶解，80℃～85℃保温，得到油相。
[0055]
(2)、卡波姆的溶胀：称取卡波姆980nf，将其撒在80倍的纯化水中，放置过夜溶胀。
[0056]
(3)、水相配制：取溶胀后的卡波姆980nf、甘油、十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚烃氧(40)酯、水置于烧杯中，85℃～90℃加热搅拌使溶解或分散均匀，得到水相。
[0057]
(4)、主药的预处理：取处方量的醋酸地塞米松和丙二醇置于烧杯中，加热至75℃～80℃，使醋酸地塞米松溶解。取处方量的樟脑、薄荷脑于烧杯中，加热至50℃～60℃，搅拌使共熔。
[0058]
(5)、乳化：将步骤(1)的油相加入到步骤(3)的水相中，以6500rpm的转数均质10min，冷却至60℃后，加入溶解于丙二醇的醋酸地塞米松、共熔的樟脑、薄荷脑、香精，以6500rpm的转数均质2min。再缓慢加入三乙醇胺溶液调节乳膏ph值至6.0～8.0，搅拌成膏。
[0059]
实施例3一种复方醋酸地塞米松乳膏及其制备方法
[0060]
本实施例的复方醋酸地塞米松乳膏，使用的抑菌剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯，所述羟苯甲酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.315％，羟苯丙酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.035％。
[0061]
复方醋酸地塞米松乳膏处方组分如下：
[0062]
原辅料含量(％)醋酸地塞米松0.075樟脑1薄荷脑1卡波姆980nf0.2硬脂酸聚烃氧(40)酯2单双硬脂酸甘油酯5液体石蜡8十六醇8羟苯甲酯0.315羟苯丙酯0.035丙二醇1.5甘油3.5碳酸氢钠适量依地酸二钠0.1香精0.15纯化水补足至100％
[0063]
本实施例的复方醋酸地塞米松乳膏的制备方法，包括以下步骤：
[0064]
(1)、油相配制：按处方量称取单双硬脂酸甘油酯、轻质液体石蜡、十六十八醇和白凡士林置于烧杯中，加热至80℃～85℃，待油相完全熔融后，加入羟苯甲酯和羟苯丙酯，搅拌使溶解，80℃～85℃保温。
[0065]
(2)、卡波姆的溶胀：称取卡波姆980nf，将其撒在80倍的纯化水中，放置过夜溶胀。
[0066]
(3)、水相配制：取溶胀后的卡波姆980nf、甘油、硬脂酸聚烃氧(40)酯、依地酸二钠、水置于烧杯中，85℃～90℃加热搅拌使溶解或分散均匀。
[0067]
(4)、主药的预处理：取处方量的醋酸地塞米松和丙二醇置于烧杯中，加热至75℃～80℃，使醋酸地塞米松溶解。取处方量的樟脑、薄荷脑于烧杯中，加热至50℃～60℃，搅拌使共熔。
[0068]
(5)、乳化：将步骤(1)的油相加入到步骤(3)的水相中，以6500rpm的转数均质10min，冷却至60℃后，加入溶解于丙二醇的醋酸地塞米松、共熔的樟脑、薄荷脑、香精，以6500rpm的转数均质2min。再缓慢加入碳酸氢钠溶液调节乳膏ph值至6.0～8.0，搅拌成膏。
[0069]
实施例4一种复方醋酸地塞米松乳膏及其制备方法
[0070]
本实施例的复方醋酸地塞米松乳膏，使用的抑菌剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯，所述羟苯甲酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.36％，羟苯丙酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.04％。
[0071]
复方醋酸地塞米松乳膏处方组分如下：
[0072][0073][0074]
本实施例的复方醋酸地塞米松乳膏的制备方法，包括以下步骤：
[0075]
(1)、油相配制：按处方量称取单双硬脂酸甘油酯、轻质液体石蜡、十六醇和白凡士林置于烧杯中，加热至80℃～85℃，待完全熔融后，加入羟苯甲酯和羟苯丙酯，搅拌使溶解，80℃～85℃保温，得到油相。
[0076]
(2)、卡波姆的溶胀：称取卡波姆980nf，将其撒在80倍的纯化水中，放置过夜溶胀。
[0077]
(3)、水相配制：取溶胀后的卡波姆980nf、甘油、硬脂酸聚烃氧(40)酯、依地酸二钠、水置于烧杯中，85℃～90℃加热搅拌使溶解或分散均匀，得到水相。
[0078]
(4)、主药的预处理：取处方量的醋酸地塞米松和丙二醇置于烧杯中，加热至75℃～80℃，使醋酸地塞米松溶解。取处方量的樟脑、薄荷脑于烧杯中，加热至50℃～60℃，搅拌使共熔。
[0079]
(5)、乳化：将步骤(1)的油相加入到步骤(3)的水相中，以6500rpm的转数均质10min，冷却至60℃后，加入溶解于丙二醇的醋酸地塞米松、共熔的樟脑、薄荷脑、香精，以6500rpm的转数均质2min。再缓慢加入碳酸氢钠溶液调节乳膏ph值至6.0～8.0，搅拌成膏。
[0080]
对比例1
[0081]
与实施例1不同之处在于，本实施例的抑菌剂为羟苯乙酯，所述羟苯乙酯占所述复
方醋酸地塞米松乳膏重量的0.1％，其余参数及操作同实施例1。
[0082]
对比例2
[0083]
与实施例1不同之处在于，本实施例的抑菌剂为羟苯乙酯，所述羟苯乙酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.2％，其余参数及操作同实施例1。
[0084]
对比例3
[0085]
与实施例1不同之处在于，本实施例的抑菌剂为羟苯乙酯，所述羟苯乙酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.3％，其余参数及操作同实施例1。
[0086]
对比例4
[0087]
与实施例1不同之处在于，本实施例的抑菌剂为羟苯乙酯和羟苯丁酯，所述羟苯乙酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.1％，所述羟苯丁酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.1％。其余参数及操作参考实施例1。
[0088]
对比例5
[0089]
与实施例1不同之处在于，对比例1的抑菌剂为羟苯乙酯，所述羟苯乙酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.1％，并加入了所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.02％的抗氧剂丁基羟基茴香醚(bha)，bha加入到油性基质中，搅拌溶解。其余参数及操作参考实施例1。
[0090]
对比例6
[0091]
与实施例1不同之处在于，对比例2的抑菌剂为羟苯乙酯，所述羟苯乙酯占所述复方醋酸地塞米松乳膏重量的0.1％，并将乳膏中的丙二醇提高到乳膏重量的10％。其余参数及操作参考实施例1。
[0092]
试验例1复方醋酸地塞米松乳膏的抑菌效力试验
[0093]
按照2015年版《中国药典》四部“1121抑菌效力检查法”，对实施例1～2、对比例1～6及上市制剂的复方醋酸地塞米松乳膏(市售品a、市售品b和市售品c，市售品a和市售品b的抑菌剂均为羟苯乙酯，市售品c的抑菌剂为羟苯乙酯和硝酸苯汞)进行抑菌效力检查。
[0094]
试验方法
[0095]
(1)、对照组：取10ml 0.9％无菌氯化钠溶液加入无菌离心管中，加入适量试验菌液，使每毫升溶液中含菌量不少于105cfu；混匀，通过梯度稀释，接种并注入培养基，置于25℃培养5d～7d后计数。重复试验2次。
[0096]
(2)、试验组：取复方醋酸地塞米松乳膏样品10g加入无菌离心管中，加入适量试验菌液，混匀，使每克样品中含菌量不少于105cfu；将制备好的样品置25℃的培养箱中储存，细菌类分别于第2d、7d、14d和28d，真菌类分别于第14d、28d时对供试品中存活的微生物进行计数。样品重复试验2次。
[0097]
结果判断
[0098]
按照2015年版《中国药典》四部“1121抑菌效力检查法”皮肤给药制剂抑菌效力判断标准a进行结果判断，判断标准如表1所示。表1中的“减少的lg值”是指各间隔时间测定的菌数lg值与l ml(g)供试品中接种的菌数lg值的相差值。表中“a”是指应达到的抑菌效力标准，特殊情况下，如抑菌剂可能增加不良反应的风险，则至少应达到“b”的抑菌效力标准。
[0099]
表1.皮肤给药制剂抑菌效力判断标准
[0100][0101]
注：ni：未增加，是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg。
[0102]
试验结果
[0103]
对对比例1及市售品a和b进行了5种菌(包括白色念珠菌、黑曲霉、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌)的抑菌效力考察，根据对比例1及市售品a和b的结果，其余制剂(实施例1和2，对比例2～6和市售品c)只针对黑曲霉的抑菌效力进行了检查。试验结果如表2所示。
[0104]
表2乳膏抑菌效力考察结果
[0105]
[0106][0107]
注：nr：试验菌未恢复生长。ni：未增加，是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg。
[0108]
表2结果说明，实施例1～2的复方醋酸地塞米松乳膏(即采用羟苯乙酯作为抑菌剂、或羟苯甲酯与羟苯丙酯合用作为抑菌剂，且抑菌剂的含量在0.35％～0.45％范围内)均能通过黑曲霉抑菌效力考察，证明了本发明的复方醋酸地塞米松乳膏能提高其对黑曲霉的抑菌效力，抑菌效力符合2015年版《中国药典》的要求。而对比例1～6的复方醋酸地塞米松乳膏(采用0.1％～0.3％的羟苯乙酯作为抑菌剂，或0.1％的羟苯乙酯与其他抑菌剂、抗氧剂、增效剂合用作为抑菌剂)均不能通过黑曲霉抑菌效力考察，说明羟苯乙酯需达到一定浓度后才能更好地发挥抑菌效力；当羟苯乙酯未达一定量时，即使将其与抑菌增效剂合用或与抗氧剂合用，也不能提高乳膏的抑菌效力。
[0109]
试验例2复方醋酸地塞米松乳膏对皮肤过敏刺激性的考察
[0110]
以实施例3和4的复方醋酸地塞米松乳膏开展其对皮肤刺激及过敏的考察，方法如下：
[0111]
本研究采用同体左右侧对照的方法，在新西兰兔的左侧背部皮肤给予药物(即实施例3和4的复方醋酸地塞米松乳膏，n＝3)，右侧背部皮肤给予不加抑菌剂的对照品(即实施例3和4的复方醋酸地塞米松乳膏，没有添加相应的抑菌剂，n＝3)。给药前对动物的背部给药区域用剃毛器进行去毛处理，左、右侧去毛范围分别约3.0cm
×
3.0cm，然后在去毛区域内用油性笔划出2.5cm
×
2.5cm给药区域。
[0112]
给药量为0.5g/侧，1天给药2次，每次持续给药时间为4h，首次除药后1小时，对动物给药部位进行再次贴敷给药，连续给药7天。每次去除药物后1小时以及再次贴敷前、d7末次去除药物后30分钟、60分钟、24小时、48小时和72小时均分别观察并记录给药部位红斑及水肿，并按表3的评分标准对红斑及水肿进行评分，若d7末次去除药物的72小时，动物给药部位的红斑及水肿仍未消退，则需对动物的给药部位继续进行评分，记录其消退的时间；同时还需观察给药部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄情况，并记录其发生及消退时间。
[0113]
表3皮肤刺激反应评分标准
[0114][0115][0116]
首先计算每一观察时间点各组积分均值，然后计算观察期限内每天每只动物积分均值，按表4进行刺激强度评价。
[0117]
表4皮肤刺激强度评价标准
[0118][0119]
根据皮肤的评分值、肉眼观察和病理检查的结果综合分析判断受试物对动物完整皮肤是否有刺激性。结果如表5所示。
[0120]
表5完整皮肤刺激性筛选试验皮肤刺激性反应及其评价
[0121][0122]
由表5可以看出，实施例3和4的复方醋酸地塞米松乳膏对新西兰兔完整皮肤均无刺激。
[0123]
试验例3复方醋酸地塞米松乳膏的稳定性考察
[0124]
以实施例1～4的复方醋酸地塞米松乳膏开展乳膏稳定性考察。
[0125]
1、乳膏离心稳定性考察
[0126]
称取乳膏2g于带盖塑料管中，在10000rpm下离心30min，观察是否出现分层现象。
[0127]
2、乳膏耐寒耐热考察
[0128]
耐热实验：取7g乳膏于西林瓶中，盖上橡胶盖并压上铝盖，在60℃下放置24h后，取出观察是否出现分层现象。
[0129]
耐寒实验：取7g乳膏于称量瓶中，盖上盖子，在
‑
20℃下放置24h后，取出放至常温，观察是否出现分层现象。
[0130]
结果如表6所示。
[0131]
表6乳膏稳定性考察结果
[0132]
样品离心稳定性耐热实验(60℃,1d)耐寒实验(
‑
20℃,1d)实施例1不分层不分层不分层实施例2不分层不分层不分层实施例3不分层不分层不分层实施例4不分层不分层不分层
[0133]
由表6可知，本发明的复方醋酸地塞米松乳膏离心、耐热及耐寒稳定性良好。
[0134]
综上，本发明的添加有适当且适量抑菌剂(羟苯甲酯与羟苯丙酯合用、或羟苯乙酯单用作为抑菌剂，且抑菌剂的含量在0.35％～0.45％范围内)的复方醋酸地塞米松乳膏具有良好的抑菌效力。且乳膏具有稳定性好、低致敏性的优点。
[0135]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0136]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。