花生口服免疫疗法中的全身过敏反应风险评估的制作方法

花生口服免疫疗法中的全身过敏反应风险评估
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年3月22日提交的和2019年9月6日提交的标题各自为“systemic allergic response risk assessment in peanut oral immunotherapy”的美国临时申请号62/822,705和美国临时申请号62/897,086的优先权利益，这两项专利中的每一项以引用方式并入本文以用于所有目的。
技术领域
3.本文描述了使用包括加药阶段和维持阶段的口服免疫疗法来治疗花生过敏的方法。


背景技术：

4.花生过敏是免疫系统对花生蛋白的过敏、超敏反应。花生过敏通常发生在童年，并且通常是终身的痛苦。对花生的过敏反应可能是严重的且危及生命的，并且是严重的食物诱发的过敏反应的主要来源。
5.直到最近，用于治疗花生过敏的护理标准包含饮食消除和避免花生，对过敏反应的迹象进行教育，以及施用可注射的肾上腺素以响应于饮食中暴露于花生蛋白而引起的严重过敏反应。然而，意外摄入花生是很常见的，由于难以解释食品标签和未标记食品中存在未申报的成分。口服免疫疗法(oit)是一种用于花生过敏的具有前景的新型治疗手段。参见例如，bird等人，efficacy and safety of ar101 in oral immunotherapy for peanut allergy:results of arc001；a randomized double
‑
blind,placebo
‑
controlled phase 2clinical trial,j.allergy clin.immunol.pract.，第6卷，第2期，第476
‑
485页(2018)。花生oit包括使患者暴露于逐渐增加剂量的花生蛋白以诱导脱敏，这旨在降低意外暴露于花生时发生严重反应的风险。
6.最近的一项iii期临床研究“ar101用于儿童和成人脱敏的花生过敏口服免疫疗法研究”(palisade)研究了根据口服免疫疗法计划施用的ar101(一种含有花生蛋白的组合物)的功效和安全性，该口服免疫疗法计划包括：加药阶段和6个月维持阶段。vickery等人，ar101 oral immunotherapy for peanut allergy,new england journal of medicine，第279卷，第1991
‑
2001页(2018)。在palisade研究期间，观察到中值花生特异性ige水平在加药后增加，并在6个月维持阶段后下降。另外，中值花生特异性igg4水平在加药后增加，并在6个月维持阶段后进一步增加。进一步确定，接受ar101并完成治疗的患者中有84.5％耐受600mg剂量的花生蛋白。
7.尽管已证明花生oit在许多受试者中可有效诱导脱敏状态，但应考虑向过敏患者施用过敏组合物的安全性以避免危险的过敏反应。


技术实现要素：

8.本文描述了评估通过口服免疫疗法治疗花生过敏的受试者的全身过敏反应的风
险的方法，该口服免疫疗法包括根据口服免疫疗法计划向受试者口服施用包含花生蛋白的组合物。该口服免疫疗法计划包括加药阶段和维持阶段。在一些实施方案中，在受试者变得对花生蛋白脱敏后评估受试者的全身过敏反应的风险。
9.本文提供了评估通过口服免疫疗法治疗花生过敏的受试者的全身过敏反应的风险的方法，该口服免疫疗法包括根据包括加药阶段和维持阶段的口服免疫疗法计划向受试者施用包含花生蛋白的组合物，该方法包括在维持阶段期间获得受试者的花生特异性ige水平；以及基于所获得的花生特异性ige水平来评估受试者的全身过敏反应的风险，其中花生特异性ige水平高于预先确定的阈值(诸如约70ku
a
/l)表明全身过敏反应的风险增加。
10.本文还提供了评估通过口服免疫疗法治疗花生过敏的受试者的全身过敏反应的风险的方法，该口服免疫疗法包括根据包括加药阶段和维持阶段的口服免疫疗法计划向受试者施用包含花生蛋白的组合物，该方法包括在维持阶段期间获得受试者的花生特异性ige水平；以及基于所获得的花生特异性ige水平来评估受试者的全身过敏反应的风险，其中花生特异性ige水平高于患者的基线花生特异性ige水平表明与基线风险相比全身过敏反应的风险增加。
11.在一些实施方案中，当获得花生特异性ige水平并评估全身过敏反应的风险时，受试者耐受约1000mg或更多花生蛋白的剂量。在一些实施方案中，当获得花生特异性ige水平并评估全身过敏反应的风险时，受试者耐受约2043mg或更多花生蛋白的累积剂量。
12.在一些实施方案中，该方法还包括根据口服免疫疗法计划向受试者施用包含花生蛋白的组合物。
13.本文还提供了评估通过口服免疫疗法治疗花生过敏的受试者的全身过敏反应的风险的方法，该口服免疫疗法包括根据包括加药阶段和维持阶段的口服免疫疗法计划向受试者施用包含花生蛋白的组合物，该方法包括使用口服免疫疗法使受试者对花生蛋白脱敏，直到受试者耐受1000mg或更多花生蛋白的剂量；当受试者耐受1000mg或更多花生蛋白的剂量时，获得花生特异性ige水平；以及基于所获得的花生特异性ige水平来评估受试者的全身过敏反应的风险，其中花生特异性ige水平高于预先确定的阈值(诸如约70ku
a
/l)表明全身过敏反应的风险增加。
14.还提供了评估通过口服免疫疗法治疗花生过敏的过程中受试者的全身过敏反应的风险的方法，其中口服免疫疗法包括根据包括加药阶段和维持阶段的口服免疫疗法计划向受试者施用包含花生蛋白的组合物，该方法包括：在口服免疫疗法开始之前获得受试者的花生特异性ige水平；以及基于所获得的花生特异性ige水平来评估口服免疫疗法过程中受试者的全身过敏反应的风险，其中花生特异性ige水平高于预先确定的阈值(诸如约70ku
a
/l)表明口服免疫疗法过程中全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，该方法还包括根据口服免疫疗法计划向受试者施用包含花生蛋白的组合物。在一些实施方案中，在口服免疫疗法开始之前评估全身过敏反应的风险。
15.还提供了评估通过口服免疫疗法治疗花生过敏的受试者的全身过敏反应的风险的方法，该口服免疫疗法包括根据包括加药阶段和维持阶段的口服免疫疗法计划向受试者施用包含花生蛋白的组合物，该方法包括使用口服免疫疗法使受试者对花生蛋白脱敏，直到受试者耐受1000mg或更多花生蛋白的剂量；当受试者耐受1000mg或更多花生蛋白的剂量时，获得花生特异性ige水平；以及基于所获得的花生特异性ige水平来评估受试者的全身
过敏反应的风险，其中花生特异性ige水平高于患者的基线花生特异性ige水平表明与基线风险相比全身过敏反应的风险增加。
16.在评估全身过敏反应的风险的方法的一些实施方案中，获得受试者的年龄，并且全身过敏反应的风险的评估进一步基于受试者的年龄，其中年龄为12岁或以上表明与年龄介于约4岁和约11岁之间相比全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，获得受试者的年龄，并且全身过敏反应的风险的评估进一步基于受试者的年龄，其中年龄介于12岁和17岁之间表明与年龄介于约4岁和约11岁之间相比全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，获得受试者的性别，并且全身过敏反应的风险的评估进一步基于受试者的性别，其中受试者为女性表明与受试者为男性相比全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，获得受试者的性别和年龄，并且全身过敏反应的风险的评估进一步基于受试者的性别和年龄，其中受试者为12岁或以上的女性表明与受试者不为12岁或以上的女性相比全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，获得受试者的性别和年龄，并且全身过敏反应的风险的评估进一步基于受试者的性别和年龄，其中受试者为年龄介于12岁和17岁之间的女性表明与受试者不为年龄介于12岁和17岁之间的女性相比全身过敏反应的风险增加。
17.本文还提供了评估通过口服免疫疗法治疗花生过敏的过程中受试者的全身过敏反应的风险的方法，其中口服免疫疗法包括根据包括加药阶段和维持阶段的口服免疫疗法计划向受试者施用包含花生蛋白的组合物，该方法包括：获得受试者的年龄；以及基于年龄评估口服免疫疗法过程中受试者的全身过敏反应的风险，其中年龄为12岁或以上表明与年龄介于约4岁和约11岁之间相比全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，12岁和17岁之间的年龄表明与约4岁和约11岁之间的年龄相比全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，获得受试者的性别，并且全身过敏反应的风险的评估进一步基于受试者的性别，其中受试者为女性表明与受试者为男性相比全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，该方法还包括获得基线花生特异性ige水平，其中口服免疫疗法过程中全身过敏反应的风险的评估进一步基于所获得的花生特异性ige水平，并且其中花生特异性ige水平高于预先确定的阈值(诸如约70ku
a
/l)表明口服免疫疗法过程中全身过敏反应的风险增加。
18.本文还提供了评估通过口服免疫疗法治疗花生过敏的过程中受试者的全身过敏反应的风险的方法，其中口服免疫疗法包括根据包括加药阶段和维持阶段的口服免疫疗法计划向受试者施用包含花生蛋白的组合物，该方法包括：获得受试者的性别；以及基于性别评估口服免疫疗法过程中受试者的全身过敏反应的风险，其中受试者为女性表明与男性受试者相比全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，该方法还包括获得基线花生特异性ige水平，其中口服免疫疗法过程中全身过敏反应的风险的评估进一步基于所获得的花生特异性ige水平，并且其中花生特异性ige水平高于预先确定的阈值(诸如约70ku
a
/l)表明口服免疫疗法过程中全身过敏反应的风险增加。
19.本文还描述了评估通过口服免疫疗法治疗花生过敏的过程中受试者的全身过敏反应的风险的方法，其中口服免疫疗法包括根据包括加药阶段和维持阶段的口服免疫疗法计划向受试者施用包含花生蛋白的组合物，该方法包括：获得受试者的年龄和性别；以及基于年龄和性别来评估受试者的全身过敏反应的风险，其中受试者为12岁或以上的女性表明与受试者不为12岁或以上的女性相比全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，受试者为年龄介于12岁和17岁之间的女性表明与受试者不为年龄介于12岁和17岁之间的女性
相比全身过敏反应的风险增加。在一些实施方案中，该方法还包括获得基线花生特异性ige水平，其中口服免疫疗法过程中全身过敏反应的风险的评估进一步基于所获得的花生特异性ige水平，并且其中花生特异性ige水平高于预先确定的阈值(诸如约70ku
a
/l)表明口服免疫疗法过程中全身过敏反应的风险增加。
20.在本文所描述的方法的一些实施方案中，在口服免疫疗法开始之前评估口服免疫疗法过程中全身过敏反应的风险。
21.在一些实施方案中，获得花生特异性ige水平包括测量花生特异性ige水平。在一些实施方案中，获得花生特异性ige水平包括接收花生特异性ige水平。
22.在一些实施方案中，花生特异性ige水平是从维持阶段开始后不到6个月从受试者获得的。在一些实施方案中，花生特异性ige水平是从维持阶段开始后约3个月至不到6个月从受试者获得的。在一些实施方案中，花生特异性ige水平是从维持阶段开始后约3个月从受试者获得的。
23.在本文所描述的方法的一些实施方案中，如果受试者有增加的全身过敏反应的风险，则受试者经历对全身过敏反应的加强监测。在一些实施方案中，如果确定受试者有增加的全身过敏反应的风险，则该方法还包括建议受试者在施用包含花生蛋白的组合物两小时内避免剧烈活动。在一些实施方案中，该方法还包括如果确定受试者有增加的全身过敏反应的风险，则向受试者提供治疗有效量的肾上腺素，以响应于全身过敏反应而施用。
24.在一些实施方案中，维持阶段包括每天向受试者施用含有包含花生蛋白的组合物的维持阶段剂量。在一些实施方案中，维持阶段包括向受试者施用包含约300mg或更多花生蛋白的维持阶段剂量。
25.在一些实施方案中，受试者为约4岁或以上。在一些实施方案中，受试者为约4岁至不到18岁。
26.在一些实施方案中，加药阶段包括向受试者施用两个或更多个不同剂量的包含花生蛋白的组合物，该组合物包含约0.2mg过敏食物蛋白至约该剂量的维持阶段剂量。在一些实施方案中，加药阶段的长度介于约20周和约44周之间。
27.在一些实施方案中，口服免疫疗法还包括初始递增阶段。
附图说明
28.图1示出了测量花生过敏儿童中的口服免疫疗法成功率的欧洲ar101试验(artemis)治疗方案，这是一项通过口服免疫疗法检查对花生过敏受试者的治疗的临床研究，该口服免疫疗法包括初始递增阶段、加药阶段和三个月维持阶段，该维持阶段包括每天施用维持剂量。在加药开始前并且在维持阶段结束时进行双盲安慰剂对照食物激发(dbpcfc)，以确定每个时间点的最高耐受剂量和累积耐受剂量。
29.图2通过临床群体中的基线特征和人口统计示出了经历全身过敏反应(sar)的患者的比值比。报告了具有相应95％置信区间(ci)的比值比(在第一条件下发生的sar的比值比优于在第二条件下发生的sar的比值比)。
具体实施方式
30.本文描述了评估通过口服免疫疗法治疗食物过敏(例如，花生过敏)的受试者的全
身过敏反应的风险的方法。口服免疫疗法通常包括根据口服免疫疗法计划向受试者口服施用包含过敏食物蛋白(例如，当治疗花生过敏时，为花生蛋白)的组合物，该口服免疫疗法计划可以包括加药阶段和维持阶段。可以在维持阶段期间基于花生特异性ige水平来评估患者的全身过敏反应的风险。花生特异性ige水平高于基线(即在oit开始之前)或高于预先确定的阈值(例如，约70ku
a
/l)表明，即使在对花生蛋白脱敏后(例如，在患者能够耐受1000mg剂量(和/或2043mg累积剂量)的花生蛋白后，诸如通过口服食物激发评估)，全身过敏反应的风险也会增加。也可以或另选地可以基于受试者的一个或多个人口统计因素(诸如受试者的年龄和/或性别)来评估患者的全身过敏反应的风险。如果受试者的全身过敏反应的风险增加，则可以采取额外的预防措施，诸如对受试者加强监测，建议受试者在剂量施用后避免剧烈活动和/或向受试者提供治疗有效量的肾上腺素，以在发生全身过敏反应的情况下施用。
31.已经发现对花生蛋白的耐受性增加不完全与由于摄入花生蛋白引起的全身过敏反应的风险相关。由于口服免疫疗法而变得对花生蛋白脱敏的患者可能仍然有全身过敏反应的风险。胃肠道症状(例如，恶心、呕吐等)在蛋白脱敏后一般会减轻，但受试者仍然有全身过敏反应(诸如皮炎、咳嗽、打喷嚏、气喘等)风险，直到花生特异性ige的水平降低。正如本领域所熟知的，全身过敏反应是观察到或经历的任何严重程度(轻度、中度或重度，包括过敏症)的过敏不良事件，该过敏不良事件涉及至少2个解剖系统。解剖系统的非限制性示例包括呼吸系统、皮肤、胃肠道、心血管系统和神经系统(包括例如即将来临的厄运感、困惑和焦虑)。
32.可以使用一个或多个因素(诸如患者的花生特异性ige水平(诸如高于或低于治疗前的基线花生特异性ige水平或预先确定的花生特异性ige水平阈值，诸如约70ku
a
/l)或预先确定的基线(即治疗开始前)花生特异性ige水平阈值(诸如约70ku
a
/l))来评估通过口服免疫疗法治疗花生过敏的受试者的全身过敏反应的风险。还发现某些人口统计(诸如年长的儿科患者(例如，12
‑
17岁)、女性患者或年长的女性儿科患者(例如，12
‑
17岁的女性))即使在最初脱敏和一些维持治疗之后也可能有增加的全身过敏反应的风险。因此，对花生蛋白脱敏并不是完成口服免疫疗法维持阶段的完全代表，并且不应用于评估全身过敏反应的风险。
33.口服免疫疗法是一种通过将受试者定期暴露于增加剂量的过敏原来诱导受试者对过敏原脱敏的方法。对于花生过敏，用于oit的方案通常涉及加药阶段(也称为积累阶段)和维持阶段。优选地，oit还包括初始递增阶段，尽管此阶段是任选的且不是治疗所必需的。初始递增阶段涉及在临床监督的情况下暴露于小剂量的花生蛋白，以确定患者对花生蛋白的敏感性。此初始递增阶段通常发生在若干(例如，三或更多)小时至两天的过程中。增加这些小剂量，直到受试者达到初始递增阶段的目标剂量或最高耐受剂量。然后，受试者通常在定期咨询护理人员的情况下开始加药阶段，通常以在初始递增阶段施用的最高耐受剂量或稍低的剂量开始，并在加药阶段通过一系列剂量递增。另外，花生oit包括涉及持续施用花生蛋白一段时间的维持阶段。口服免疫疗法的主要目标是建立脱敏状态，其中所治疗的受试者在意外暴露于花生蛋白时不太可能遭受严重的或危及生命的过敏反应。
34.在加药阶段期间进行初始治疗之后，在维持阶段期间进一步治疗患者。可以施用维持阶段剂量一段时间，并且优选每天施用。维持阶段可以延长例如约3个月或更长时间，
诸如约3个月至约6个月，或约3个月至不到约6个月。
35.定义
36.如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指代物，除非上下文明确地另外指明。
37.本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的变化。例如，提及“约x”的描述包括对“x”的描述。
[0038]“累积剂量”是一天内在口服食物激发过程中向受试者施用的剂量总和。
[0039]
术语“脱敏”在本文中用于指作为食物过敏原的口服免疫疗法，受试者对食物过敏原的反应阈值增加。对食物过敏原脱敏可以使用本领域已知的方法(包括口服食物激发)进行测试。脱敏可以是部分的，其中与治疗前相比，受试者耐受增加量的食物过敏原，但仍然对更高剂量的食物过敏原有反应；或者脱敏可以是完全的，其中患者耐受所有测试剂量的食物过敏原。
[0040]
除非另外指明，否则术语“有效”、“功效”或“有效性”在本文中用于指疗法诱导免疫调节(诸如脱敏)或维持所需免疫状态(诸如脱敏状态)的能力。
[0041]
如本文所使用的，“维持阶段”是指花生蛋白口服免疫疗法的阶段，该阶段包括对患者施用花生蛋白(即维持剂量)，并且发生在加药阶段完成之后。
[0042]
如本文所用，“轻度过敏不良事件”是指观察到或经历的与短暂不适相关联但不需要立即进行医疗干预(诸如住院或肾上腺素)并且基本上不干扰日常活动的oit治疗相关过敏不良事件。
[0043]
如本文所用，“中度过敏不良事件”是指观察到的或经历的与足以干扰日常活动的程度的不适相关联并且可提示医疗干预和/或额外观察的oit治疗相关过敏不良事件。
[0044]
如本文所用，“每天”给药是指在每个连续日历日施用一个剂量。剂量可在日历日作为单个部分施用，或细分为在同一日历日内施用的多个部分。
[0045]
如本文所用，短语“重度过敏不良事件”是指观察到或经历的与oit治疗相关的过敏不良事件，导致需要住院和/或施用肾上腺素或其他挽救生命的医疗干预的过敏症。
[0046]
术语“受试者”或“患者”在本文中同义地用于描述任何年龄的人。
[0047]
当向受试者施用剂量而没有任何中度或重度过敏不良事件时，受试者“耐受”该剂量。即使观察到或经历轻度过敏不良事件，受试者也被认为耐受该剂量。
[0048]
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”在本文中同义用于指向患有疾病状态或病症的受试者提供益处的任何行为，包括通过以下项来改善病症：减轻、抑制、压抑或消除至少一种症状；延缓疾病的进展；延缓疾病的复发；疾病的抑制；或部分或完全减少对过敏原的响应或反应。
[0049]“加药阶段”是指口服免疫疗法的以一系列增加的食物过敏原剂量为特征的阶段，从施用低于在口服免疫疗法期间向患者施用的最高剂量的食物过敏原剂量开始，并且在达到在口服免疫疗法期间向患者施用的最高剂量时结束。
[0050]
应当理解，本文所述的本发明的方面和变型包括“由
…
组成”和/或“基本上由
…
组成”的方面和变型。
[0051]
当提供一系列值时，应当理解所述范围的上限与下限之间的每个中间值以及所述陈述范围中的任何其他规定的或中间值涵盖在本公开的范围内。在所述范围包括上限或下
限的情况下，排除那些所包括的限值中的任一者的范围也包括在本公开中。
[0052]
本文所用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。提供该描述是为了使本领域的普通技术人员能够制备和使用本发明，并且是在专利申请及其要求的上下文中提供的。对所述实施方案的各种修改对于本领域的技术人员而言将是显而易见的，并且本文的一般原理可应用于其他实施方案。因此，本发明并非旨在限于所示的实施方案，而是要符合与本文所述的原理和特征一致的最广泛的范围。
[0053]
本文提及的所有出版物、专利和专利申请的公开内容均据此全文以引用方式并入。就以引用方式并入的任何参考文献与本公开冲突的程度而言，应以本公开为准。
[0054]
花生口服免疫疗法
[0055]
可以通过在口服免疫疗法过程中根据给药计划将一系列剂量的花生蛋白组合物施用给患有花生过敏的患者、从而使患者对花生过敏脱敏来治疗患者的花生过敏。维持阶段可以延长例如约3个月或更长时间，诸如约3个月至约6个月，或约3个月至不到约6个月。
[0056]
口服免疫疗法的全长(例如，加药阶段的持续时间)可根据年龄、健康状况、花生过敏的性质和类型、并发干预和/或复杂适应症等而有所不同。疗法通常是多阶段的，并且至少包括加药阶段和维持阶段。在一些实施方案中，口服免疫疗法还可包括加药阶段之前的初始递增阶段。可以周期性地调整或计划在加药阶段和维持阶段施用的花生蛋白组合物的剂量以增加、减少或保持不变。可以基于受试者的医疗护理人员的判断和/或受试者的需要根据需要调整在加药阶段和维持阶段施用的花生蛋白组合物的剂量大小。
[0057]
诊断花生过敏的方法是本领域已知的，包括免疫测定(诸如花生特异性ige)、皮肤点刺测试、食物激发和试验性排除饮食。为了通过食物激发诊断花生过敏，受试者接受增加剂量的花生蛋白。在食物激发期间观察到的对花生蛋白的过敏反应表明受试者有花生过敏并且是花生口服免疫疗法的候选者。受试者在食物激发期间是否对特定剂量有反应的判断取决于测试标准，该标准可能有所不同。食物激发中的反应可以通过症状的严重程度(例如，轻度、中度或重度)和/或症状的可观察性(例如，症状是由患者主观报告还是由医疗护理人员客观观察)来判断。
[0058]
经历如本文所述的用于治疗花生过敏的花生oit的受试者具有已知的或疑似的花生过敏。在一些实施方案中，受试者先前已经尝试或完成花生蛋白oit。在一些实施方案中，先前的花生蛋白oit是无效的(例如，由于未能诱导可接受的脱敏、产生不可接受的过敏不良反应，未能赋予足够的保护以防止意外暴露于花生蛋白)，由于不适、不便(例如，由于每天给药或频繁的临床访问)或必要(例如，由于对花生蛋白剂量的反应和/或由于oit过程中的过敏不良事件)而被患者终止，或被终止患者的医疗护理人员终止(例如，由于对花生蛋白剂量的过敏不良反应和/或由于oit过程中的过敏不良事件)。
[0059]
经历如本文所述的用于治疗花生过敏的花生oit的受试者可以是未经治疗的，从未经历用于治疗花生过敏的花生oit。通过诊断性暴露于花生蛋白而被诊断为花生过敏的受试者(诸如在食物激发中，但没有其他临床暴露于花生蛋白的病史)在诊断性暴露以用于本技术的目的后仍被认为是未经治疗的。
[0060]
接受花生过敏的口服免疫疗法的受试者是人类受试者。在一些实施方案中，受试者为约4岁或以上。在一些实施方案中，受试者介于4岁和不到18岁之间。在一些实施方案中，受试者为18岁或以上。在一些实施方案中，受试者介于4岁和12岁之间。在一些实施方案
中，受试者介于12岁和17岁之间。
[0061]
加药阶段在维持阶段之前，并且包括施用一系列递增剂量以达到在口服免疫疗法过程中向受试者施用的最大剂量。加药阶段的时间长度可以根据个体患者的需要进行调整，但通常在约20周至约40周内完成。对于一些患者，加药阶段可能持续长达2年或更长。例如，如果患者在剂量系列中开始较高剂量后经历过敏不良事件，则可以延长加药阶段。
[0062]
花生oit的加药阶段通常涉及在一段时间后(例如，近似每1周至4周)递增地增加所施用的花生蛋白剂量。系列中的特定剂量被重复地(例如，每天)施用于患者，直到前进至系列中的下一个剂量。在一些情况下，诸如当受试者不耐受系列中的特定剂量或受试者经历一个或多个过敏不良事件时，在推进至系列中的下一个剂量之前减少该剂量或重复系列中的该剂量一段时间。可以基于一个或多个所观察的过敏不良事件来调整加药的速率(例如，施用系列中的个体剂量的时间长度或系列中剂量之间的剂量增量的大小)。
[0063]
任选地，口服免疫疗法包括加药阶段之前的初始递增阶段，其中在一天或两天的过程中向受试者施用一系列递增剂量。初始递增阶段与加药阶段的区别在于其剂量范围较低、剂量递增间隔较短以及由受试者的医疗护理人员进行的监测通常更密切。例如，两天的初始递增可包括约0.5mg至约6mg花生蛋白的一系列剂量，诸如单个剂量为约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约3mg和约6mg花生蛋白。初始递增阶段的最高耐受剂量或低于初始递增阶段中的最高耐受剂量的剂量可以是加药阶段的第一剂量。如果受试者在初始递增阶段至少不耐受某一剂量，则可将该受试者从口服免疫疗法中排除。例如，如果受试者在施用0.5mg、1mg或1.5mg花生蛋白剂量后出现重度过敏不良事件，则可不允许该受试者进行到加药阶段。初始递增阶段的目的包括校准加药阶段的剂量(例如，加药阶段的初始剂量)，以及确保受试者适合安全地进行加药阶段。
[0064]
在口服免疫疗法之前、期间或之后(诸如在口服免疫疗法的维持阶段之前、期间或之后)，可以获得花生特异性ige(ps
‑
ige)水平。该水平或比率可以通过测量该水平或比率或从另一实体(诸如临床实验室)接收该水平或比率来获得。
[0065]
可以从患者血清样品(即，测量血清水平)或从患者血浆样品(即，测量血浆水平)测量花生特异性ige的水平。可以从患者体内抽取全血，并且可使用已知的方法从全血中分离血清或血浆。可以例如使用定量免疫测定在体外测量ps
‑
ige的水平。定量免疫测定是本领域已知的，并且可包括但不限于酶联免疫吸附测定(elisa)；碱性磷酸酶免疫测定自动分析仪，诸如系统(siemens healthcare diagnostics,erlangen,germany)；放射过敏原吸附测试(rast)或荧光酶免疫测定自动分析仪，诸如系统(thermo fisher scientific/phadia,uppsala,sweden)或unicap
tm
(phadia ab,uppsala,sweden)。荧光酶免疫测定(feia)自动分析仪(例如，系统)是优选的技术，但也可以可靠地使用其他技术。例如，可使用另一种技术，通过该技术测定的抗体(例如ige)的水平可归一化为荧光酶免疫测定自动分析仪的测量值。即，抗体(例如ige)水平可以通过某种技术来测定，并且可对应于如通过荧光酶免疫测定法自动分析仪测量的水平。
[0066]
可以将在维持阶段期间获得的ps
‑
ige的水平与在口服免疫疗法之前或期间的另一时间点期间获得的水平或比率进行比较，以评估全身过敏反应的风险。例如，可以将在维持阶段期间获得的水平或比率与基线水平或比率进行比较。基线水平或比率是在口服免疫
疗法开始之前从受试者获得的水平或比率。一般来讲，在口服免疫疗法期间，ps
‑
ige水平在加药阶段期间与基线水平相比增加，并且在维持阶段期间降低。在维持阶段期间的某个时间点，ps
‑
ige水平降低至基线水平以下，这表明与基线风险(即，口服免疫疗法开始之前的风险)相比全身过敏反应的风险降低。然而，所获得的ps
‑
ige水平与基线水平相比增加表明全身过敏反应的风险与基线风险相比增加。
[0067]
即使当受试者已获得对花生蛋白增加的耐受性时，受试者也可有增加的全身过敏反应的风险。igg4抗体的水平在口服免疫疗法的加药阶段期间增加，并且在维持阶段期间保持升高或进一步升高。增加的igg4水平与花生蛋白耐受性的增加相关联。然而，患者体内的ige水平在加药阶段与基线相比也会增加，这种增加的ige水平表明全身过敏反应的风险增加。
[0068]
全身过敏反应风险的评估可基于口服免疫疗法开始之前或口服免疫疗法过程中的一个或多个因素。例如，可获得口服免疫疗法开始之前受试者的基线花生特异性ige水平，并且可基于基线花生特异性ige水平来评估在口服免疫疗法过程中发生全身过敏反应的风险，其中基线花生特异性ige水平高于预先确定的阈值(诸如约70ku
a
/l)表明在口服免疫疗法过程中发生全身过敏反应的风险增加。又如，获得口服免疫疗法过程中(诸如维持阶段期间)受试者的花生特异性ige水平，并将其与患者的基线花生特异性ige水平(即，口服免疫疗法开始之前患者的花生特异性ige水平)进行比较，其中所获得的患者的花生特异性ige水平高于基线花生特异性ige水平表明与基线风险(即，口服免疫疗法开始之前的风险)相比全身过敏反应的风险增加。又如，获得口服免疫疗法过程中(诸如维持阶段期间)受试者的花生特异性ige水平，并将其与预先确定的花生特异性ige水平阈值(诸如约70ku
a
/l)进行比较，其中所获得的患者的花生特异性ige水平高于预先确定的花生特异性ige水平阈值表明与花生特异性ige水平低于该阈值的患者相比全身过敏反应的风险增加。如果患者有增加的全身过敏反应的风险，则可对患者进行加强监测。
[0069]
在一些实施方案中，在口服免疫疗法开始之前评估全身过敏反应的风险。在一些实施方案中，在口服免疫疗法过程中(诸如在维持阶段期间)评估全身过敏反应的风险。在一些实施方案中，在对花生蛋白脱敏之后(诸如在对1000mg花生蛋白或更多的剂量脱敏之后，或者在对2043mg花生蛋白或更多的累积剂量脱敏之后)评估全身过敏反应的风险。
[0070]
在一些实施方案中，为了评估全身过敏反应的风险，可以将在维持阶段期间从患者获得的ps
‑
ige的水平与基线水平或与预先确定的阈值进行比较。在一些实施方案中，如果ps
‑
ige的水平高于预先确定的阈值(诸如约70ku
a
/l)，则受试者被认为有增加的全身过敏反应的风险，并且任选地经历加强监测。在另一个实施方案中，如果ps
‑
ige的水平高于基线水平(即，治疗之前受试者的ps
‑
ige水平)，则与基线风险(即，治疗之前全身过敏反应的风险)相比，受试者有增加的全身过敏反应的风险。
[0071]
也可或另选地可基于受试者的人口统计来评估受试者的全身过敏反应的风险。在一些实施方案中，可基于受试者的年龄和/或性别中的一者或多者来评估受试者的全身过敏反应的风险。在一些实施方案中，可基于受试者的年龄来评估全身过敏反应的风险，其中12岁和17岁之间的受试者与4岁和11岁之间的受试者相比有增加的风险。在一些实施方案中，可基于受试者的性别来评估全身过敏反应的风险，其中女性受试者与男性受试者相比有增加的风险。在一些实施方案中，可基于受试者的年龄和性别来评估全身过敏反应的风
险，其中12岁和17岁之间的女性受试者与4岁和11岁之间的男性受试者相比有增加的风险。
[0072]
可在已变得对花生蛋白脱敏的受试者中评估全身过敏反应的风险，因为这些受试者可能例如由于受试者体内的ps
‑
ige水平而仍然处于风险中。以举例的方式，如果患者的花生特异性ige水平高于基线水平或高于预先确定的阈值(诸如约70ku
a
/l)，则即使患者已对花生蛋白脱敏，患者也可能仍然处于全身过敏反应的风险中。也可或另选地可在已经变得脱敏但例如由于受试者的年龄和/或性别而仍然处于风险中的受试者中评估全身过敏反应的风险。通常使用食物激发来测量脱敏，其中向受试者施用增加量的花生蛋白以确定患者耐受的最高剂量。不同剂量间隔一段时间，通常为约15至约30分钟，并且在该时间段期间观察受试者的过敏反应。然后可以根据受试者耐受的最高剂量或受试者耐受的最高累积剂量来评估剂量耐受性。在一些实施方案中，当评估全身过敏反应的风险时，受试者耐受约10mg花生蛋白或更多、约30mg花生蛋白或更多、约100mg花生蛋白或更多、约300mg花生蛋白或更多、约600mg花生蛋白或更多或者约1000mg花生蛋白或更多的剂量。在一些实施方案中，受试者耐受约13mg花生蛋白或更多、约43mg花生蛋白或更多、约443mg花生蛋白或更多、约1043mg花生蛋白或更多或者约2043mg花生蛋白或更多的累积剂量。
[0073]
如果患者体内存在一种或多种复合因素，则可进一步增加风险。这类复合因素可以包括例如炎症(其可为全身炎症或局部炎症，例如由于局部损伤或外科手术)、感染(例如病毒、真菌、寄生或细菌感染)、过敏反应(其可由于花生或其他过敏引发剂)、地理起源(诸如欧洲或北美)、临床病史(诸如特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏症、哮喘和/或多种食物过敏的病史)、种族群、皮肤点刺测试(风团直径)或月经期(包括受试者是否已经历月经)。
[0074]
如果确定受试者处于增加的全身过敏反应的风险中，则可以采取预防措施。例如，受试者可经历对全身过敏反应的加强监测，在向受试者施用包含花生蛋白的组合物后建议受试者限制身体活动一段时间(例如，约2小时)，并且/或者可向受试者提供治疗有效量的肾上腺素，以响应于全身过敏反应而施用。
[0075]
维持阶段给药计划
[0076]
花生口服免疫疗法的维持阶段在达到加药阶段的最高剂量后开始。维持阶段可以延长例如约3个月或更长时间，诸如约3个月至约6个月，或约3个月至不到约6个月。在一些实施方案中，在维持阶段期间每天向受试者施用维持阶段剂量。在维持阶段期间向受试者施用的花生蛋白的剂量介于约200mg和约1,000mg花生蛋白之间。例如，在一些实施方案中，维持阶段期间的剂量介于约200mg和约300mg花生蛋白、约300mg和约500mg花生蛋白、约500mg和约1,000mg花生蛋白之间或者为它们之间的值和范围。在示例性实施方案中，在维持阶段期间向受试者施用的维持阶段剂量为约300mg花生蛋白。
[0077]
加药阶段
[0078]
口服免疫疗法的加药阶段包括向患者施用一系列递增剂量，以比口服免疫疗法的最高剂量低的剂量开始，并且以口服免疫疗法的最高剂量结束。该系列剂量中的每个剂量周期性地(诸如每天)施用。该系列中的每个剂量可以包括每天施用花生蛋白组合物持续一段时间，诸如约1周至约4周，诸如约2周。在完成该系列中的特定剂量一段时间后，可以将治疗推进至该系列中的更高剂量。在一些实施方案中，治疗的加药阶段包括一系列2个和10个之间的不同剂量水平。如果受试者在加药阶段期间耐受特定剂量水平一段时间，则受试者可推进至加药阶段的该系列中的下一个剂量水平。如果受试者在加药阶段期间不能耐受特
定剂量水平一段时间，则受试者可重复该系列中的当前剂量水平。另选地，如果受试者在加药阶段期间不能耐受特定剂量水平一段时间，则受试者可返回至该系列中的较早剂量水平。因此，加药阶段的持续时间取决于受试者的具体反应。受试者可根据需要多次重复该系列中的剂量，以达到该系列中的最高剂量。当耐受最高剂量两周时，加药阶段结束。
[0079]
在加药阶段期间施用的剂量的花生蛋白的药物组合物包含约0.5mg和约5,000mg之间的花生蛋白，诸如约0.5mg至约10mg花生蛋白、约10mg至约100mg花生蛋白、约100mg至约300mg花生蛋白、约300mg至约500mg花生蛋白、约500mg至约1,000mg花生蛋白、约1,000mg至约2,000mg花生蛋白或约2,000mg至约5,000mg花生蛋白以及它们之间的值和范围。在非限制性示例性实施方案中，加药阶段的剂量是每天施用初始递增阶段的最大耐受剂量(诸如3mg或6mg花生蛋白)，然后每天施用约12mg花生蛋白、约20mg花生蛋白、约40mg花生蛋白、约80mg花生蛋白、约120mg花生蛋白、约160mg花生蛋白、约200mg花生蛋白、约240mg花生蛋白和约300mg花生蛋白的一系列剂量，其中在推进至该系列中的下一个剂量之前，施用每个剂量水平约1周至约4周(诸如约2周)。在另一个示例性实施方案中，加药阶段的剂量是每天施用初始递增阶段的最大耐受剂量(诸如3mg或6mg花生蛋白)，然后每天施用受试者的医疗护理人员规定的一系列递增日剂量，其中每个日剂量包含一个或多个选自由以下项组成的组的胶囊或药囊：0.5mg花生蛋白胶囊、1mg花生蛋白胶囊、10mg花生蛋白胶囊、20mg花生蛋白胶囊、100mg花生蛋白胶囊或300mg花生蛋白药囊，其中在推进至该系列中的下一个剂量之前，施用每个剂量水平约1周至约4周(诸如约2周)。
[0080]
加药阶段的该系列剂量通过调整所施用的剂量来区分。周期性地(诸如每周一次至每六周一次)调整加药阶段的该系列剂量中的剂量大小。在一些实施方案中，加药阶段包括每周剂量调整、每两周剂量调整、每三周剂量调整、每四周剂量调整、每五周剂量调整、每六周剂量调整或基于受试者的医疗护理人员的判断根据需要调整。可将剂量增加至该系列中的下一个计划剂量，响应于过敏不良事件而降低至该系列中的前一个剂量，在该系列中的当前剂量下维持另外的时间间隔，基于受试者的医疗护理人员的判断增加至该系列中的较高剂量，或基于受试者的医疗护理人员的判断降低至该系列中的较低剂量。在一些实施方案中，基于受试者的医疗护理人员对受试者不耐受该系列中的当前剂量的判断，在任何时候调整加药阶段。
[0081]
加药阶段进行直到受试者达到加药系列中的最终剂量。在一些实施方案中，加药阶段为约1个月至约6个月，诸如约1个月至约3个月或约3个月至约6个月。在一些实施方案中，加药阶段为约6个月至约2年，诸如约6个月至约1年、约1年至约18个月或约18个月至约2年。在非限制性示例性实施方案中，根据剂量减少和重新递增的次数以及剂量水平重复，通过12mg花生蛋白、20mg花生蛋白、40mg花生蛋白、80mg花生蛋白、120mg花生蛋白、160mg花生蛋白、200mg花生蛋白、240mg花生蛋白的剂量，加药阶段持续22周至2年，并以300mg花生蛋白终止。在所描述的实施方案中的任何实施方案中，当受试者耐受加药阶段的该系列中的最终剂量的计划剂量2周时，加药阶段终止，由此开始维持阶段。
[0082]
可计划加药阶段的该系列中的每个剂量持续约1周、约2周、约3周、约4周或它们之间的值和范围。基于对过敏不良事件的观察，受试者的护理人员可重复加药系列中受试者的当前剂量。可根据需要重复具有特定剂量的特定部分多次(诸如一次、两次、三次、四次或更多次)，以使受试者对该剂量充分脱敏，诸如当受试者在意外(或故意)暴露于食物过敏原
时不再经历中度或重度过敏不良事件。
[0083]
初始递增阶段
[0084]
任选地，口服免疫疗法包括在加药阶段之前的初始递增阶段。初始递增阶段可以确保口服免疫疗法对特定受试者的安全性和适用性。初始递增阶段在适当的医疗机构(诸如医生办公室或过敏门诊)在短时间(诸如一天或两天)内施用。受试者通常由医疗护理人员密切监测，医疗护理人员可以在发生需要干预的过敏不良反应时提供干预，诸如肾上腺素、沙丁胺醇和苯海拉明。口服免疫疗法的初始递增阶段(如果存在)包括向受试者施用多个小剂量的花生蛋白组合物。小剂量可以间隔一段时间，诸如约10分钟至约60分钟，并且可以包括1个、2个、3个、4个或5个或更多个剂量。
[0085]
初始递增阶段可包括约0.5mg和约6mg花生蛋白之间(诸如约0.5mg至约1.5mg花生蛋白、约1.5mg至约3mg花生蛋白或约3mg至约6mg花生蛋白)的剂量。在非限制性示例中，初始递增阶段包括在一天内从约0.5mg花生蛋白递增至最大约6mg花生蛋白的增量，其中单次剂量为约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约3mg和约6mg花生蛋白，其中3mg或6mg花生蛋白剂量的耐受性表明受试者可以安全地进行到口服免疫疗法的加药阶段。
[0086]
用于口服免疫疗法的组合物
[0087]
用于治疗花生过敏的示例性组合物详细描述于美国公布2014/0271721中，该公布的内容以引用方式全文并入本文。用于制备花生蛋白质制剂的示例性方法详细描述于美国公布2014/0271836中，该公布的内容以引用方式全文并入本文。
[0088]
可以通过在花生蛋白口服免疫疗法过程中将一系列剂量的花生蛋白组合物施用给患有花生过敏的受试者来治疗该受试者的花生过敏。花生蛋白组合物优选为用于治疗花生过敏的包含一种或多种花生过敏原蛋白的药物组合物。在一些实施方案中，花生蛋白可从花生粉中分离，并且任选地还包含一种或多种稀释剂、一种或多种助流剂和/或一种或多种润滑剂。在一些实施方案中，花生蛋白的药物组合物包含约0.05％至约100％w/w的花生蛋白。
[0089]
在一些实施方案中，花生蛋白的药物组合物包含所表征的花生蛋白。在一些实施方案中，所表征的花生蛋白包含所表征的花生过敏原蛋白ara h1、ara h2和/或ara h6。在一个实施方案中，用于治疗花生过敏的最终制剂包含花生粉，该花生粉包含所表征的花生过敏原蛋白ara h1、ara h2和/或ara h6，这些花生过敏原蛋白与稀释剂、助流剂和润滑剂以包括含有约0.5mg和约5,000mg之间的花生蛋白的胶囊的分级剂量配制，以用于在口服免疫疗法的加药、维持和/或初始递增阶段施用。
[0090]
在本文所描述的方法中的任何方法中，用于在口服免疫疗法的维持阶段施用的花生蛋白的药物组合物可包含约200mg至约1,000mg之间的花生蛋白(诸如约200mg和约250mg之间的花生蛋白、约250mg和约300mg之间的花生蛋白、约300mg和约500mg之间的花生蛋白以及约500mg和约1,000mg之间的花生蛋白)的剂量。在非限制性优选实施方案中，用于在口服免疫疗法的维持阶段施用的花生蛋白的剂量为约300mg花生蛋白。
[0091]
在一些实施方案中，用于在口服免疫疗法的加药阶段施用的花生蛋白的药物组合物包含约0.5mg和约5,000mg之间的花生蛋白，诸如一系列中的单个剂量为约3mg、约6mg、约10mg、约12mg、约20mg、约40mg、约80mg、约100mg、约120mg、约160mg、约200mg、约240mg和约300mg花生蛋白。在非限制性示例性实施方案中，用于在口服免疫疗法的加药阶段施用的花
生蛋白的剂量是每天施用初始递增阶段的最大耐受剂量(诸如约3mg花生蛋白或约6mg花生蛋白)，然后每天施用由受试者的医疗护理人员规定的一系列递增日剂量，其中每个日剂量包含一个或多个选自由以下项组成的组的胶囊或药囊：约0.5mg花生蛋白胶囊、约1mg花生蛋白胶囊、约10mg花生蛋白胶囊、约20mg花生蛋白胶囊、约100mg花生蛋白胶囊或约300mg花生蛋白药囊，其中在推进至下一个剂量之前，施用每个剂量水平约1周至约4周(诸如约2周)。
[0092]
在本文所描述的方法中，口服免疫疗法可任选地包括初始递增阶段。在一些实施方案中，用于在口服免疫疗法的初始递增阶段施用的花生蛋白的药物组合物包含约0.5mg和约6mg之间的花生蛋白，诸如单个剂量为约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约3mg和约6mg花生蛋白。在一些实施方案中，用于在口服免疫疗法的初始递增阶段施用的花生蛋白的药物组合物包含约0.5mg和约6mg之间的花生蛋白，诸如单个剂量为约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约3mg、约6mg和约12mg花生蛋白。
[0093]
实施例
[0094]
通过参考作为本技术的示例性实施方案提供的以下非限制性示例，可更好地理解本技术。给出以下实施例是为了更全面地说明实施方案，然而，决不应被解释为限制本技术的广泛范围。虽然本文已示出和描述了本技术的某些实施方案，但显而易见的是，此类实施方案仅以举例的方式提供。在不脱离本发明的实质和范围的情况下，本领域的技术人员可想到许多变型、改变和替换。应当理解，在实施本文所述的方法时，可采用本文所述实施方案的各种替代形式。
[0095]
实施例1：测量ar101在花生过敏儿童中的口服免疫疗法成功率的欧洲3期临床试验
[0096]
以下研究是一项题为“测量花生过敏儿童中的口服免疫疗法成功率的欧洲ar101试验(artemis)”的欧洲多中心随机双盲安慰剂对照临床试验，研究花生蛋白制剂(ar101)在花生过敏个体的特征化脱敏口服免疫疗法方案中的功效和安全性。年龄为4
‑
17岁的儿童和青少年患者被认为是符合条件的。所有参与者都有花生过敏的临床病史(通过筛选双盲安慰剂对照的食物激发(dbpcfc)来确认)，并且血清花生特异性ige(psige)≥0.35ku
a
/l(通过unicap
tm
(phadia ab,uppsala,sweden)在过去12个月内确认)和/或筛选时花生皮肤点刺测试平均风团直径比阴性对照(例如盐水)大≥3mm。在根据practall指南进行的筛选dbpcfc中，所有符合条件的受试者在接受300mg(累积444mg)花生蛋白激发剂量(以600mg花生粉测量)时或之前都出现剂量限制性症状。
[0097]
关键排除标准包括血流动力学显著性心血管疾病史；在筛选dbpcfc的60天内发生重度或危及生命的过敏症或过敏性休克；嗜酸性食管炎、其他嗜酸性gi疾病、慢性、复发性或重度胃食管反流性疾病、吞咽困难的症状或未确诊病因的复发性gi症状的病史；以及重度哮喘。如果在筛选之前≥60天发作，则有重度/危及生命的过敏症病史的患者是允许的。将居住在同一地址的患者排除在试验之外，以最大限度地减少无意中揭盲或错误施用不正确的研究产品的机会。在研究访问结束时，将由在该程序中经验丰富的医生现场独立评估退出dbpcfc，该医生在整个试验期间并未实质性参与该参与者的护理。
[0098]
功效终点：主要临床功效终点是在退出dbpcfc时作为单次剂量耐受至少1,000mg(累积2,043mg)花生蛋白且仅仅有轻度症状的受试者的比例。关键次要终点包括在退出
dbpcfc时作为单次剂量耐受至少600mg(累积1,043mg)花生蛋白且仅仅有轻度症状的受试者的比例；在退出dbpcfc时耐受至少300mg(累积443mg)花生蛋白且仅仅有轻度症状的受试者的比例；以及在退出dbpcfc期间摄入花生蛋白后出现的症状的最大严重程度。其他次要功效终点包括在退出dbpcfc时仅仅有轻度症状的最大耐受剂量(mtd)；在退出dbpcfc时花生蛋白的mtd相对于基线的变化；在退出dbpcfc时使用肾上腺素作为救援药物并与在筛选dbpcfc时使用肾上腺素进行比较；血清花生特异性ige、总ige和花生特异性igg4水平的变化；以及花生皮肤点刺测试(spt)风团直径的变化。
[0099]
初始入选：通过双盲安慰剂对照食物激发(dbpcfc)筛选对花生过敏的个体。dbpcfc是practall指南中描述的dbpcfc的缩写版本，已知进行到最高激发剂量300mg(累积444mg)。不耐受300mg或更少花生蛋白的个体入选研究。排除耐受300mg剂量的花生蛋白的个体。将175名入选的个体按3:1分为ar101花生蛋白口服免疫疗法(oit)组和安慰剂组。指定132名个体接受花生蛋白oit，43名个体接受安慰剂。特征(包括年龄、性别、总ige、花生特异性ige(ps
‑
ige)、花生特异性igg4(ps
‑
igg4)、ps
‑
ige/igg4的比率、平均风团直径(计算为花生风团的长轴和短轴的平均值减去盐水风团的长轴和短轴的平均值)以及筛选研究群体dbpcfc时花生蛋白的最大耐受剂量(mtd))汇总在表1中。
[0100]
[0101]
[0102][0103]
初始递增(连续2天)：在将符合条件的受试者随机分组后，花生oit受试者和安慰剂受试者以0.5mg ar101或安慰剂的剂量开始，然后在一天中以20至30分钟的时间间隔接受递增的剂量至6mg的最大剂量。无法耐受至少3mg剂量的受试者被认为递增失败。第二天，对耐受3mg和6mg剂量的研究产品或耐受3mg但不耐受6mg剂量的受试者进行3mg剂量耐受性的验证性测试(第1天初始递增计划见下表2)。耐受验证性3mg剂量的受试者被中止。
[0104][0105]
加药：如果在不保持或降低剂量水平的情况下进行加药，则受试者每天接受口服剂量的花生或安慰剂oit持续约20周；最多长达40周。加药阶段包括每周两次累进通过3mg、6mg、12mg、20mg、40mg、80mg、120mg、160mg、200mg和240mg花生或安慰剂的剂量水平。所有递增剂量(见下表3中的加药计划)在临床研究中心或其他监测环境中施用。日剂量由个体或其护理人员在家中自行施用。接受并耐受300mg剂量递增的受试者开始本研究的维持阶段。
[0106][0107][0108]
维持：达到目标维持剂量300mg/天的ar101或安慰剂的受试者进入继续以300mg/天给药的大约12周的维持期，将该维持期再延长4周(最长维持期持续时间为16周)，或延长至56周的总治疗阶段持续时间(初始递增、加药期和维持期)，以先到者为准。在初始维持阶段剂量之后，受试者在家中自行施用每天300mg剂量的ar101或安慰剂。
[0109]
退出dbpcfc：在完成大约12周的维持期后，花生oit和安慰剂受试者经历退出dbpcfc，最大剂量为1,000mg(累积最大剂量为2,043mg)花生蛋白。
[0110]
结果
[0111]
整体意向治疗功效：意向治疗组包括所有参加研究的oit或安慰剂组的个体，无论依从治疗、退出研究或偏离研究设计。从基线到退出，与安慰剂治疗的受试者相比，ar101治疗的受试者的花生特异性igg4(psigg4)增加，而spt风团直径和psige/psigg4减小。在意向治疗组中，psige水平到剂量递增结束时升高，并在维持期间降低回到基线水平，从基线到退出治疗组(ar101和安慰剂)之间没有观察到变化。接受花生oit的受试者对暴露于花生蛋白深度脱敏。如表4所汇总，如通过在退出dbpcfc时仅仅有轻度症状的最大耐受剂量所测量，oit患者组有58.3％耐受1,000mg剂量(累积2,043mg)。相比之下，接受安慰剂的患者组仅有2.3％耐受1,000mg剂量。这种深度脱敏仅在维持给药大约12周后实现。
[0112][0113][0114]
过敏反应：未观察到死亡或疑似的非预期严重不良反应(susar)。报告了花生蛋白oit组的所有研究期(初始递增、加药和维持)中的轻度和/或中度过敏反应，如表5所汇总。令人惊讶的是，即使维持期受试者经历了20
‑
40周的加药并进行到300mg/天的维持剂量，在加药期经历过敏反应的受试者的百分比几乎与在维持期经历过敏反应的受试者的百分比相同(加药期为7.2％的受试者，而维持期为7.4％的受试者；见表5)。尽管由于加药期，治疗群体最初对300mg/天剂量的花生蛋白脱敏，但全身过敏反应(诸如轻度/中度过敏反应)的发生率在维持期内没有改变。
[0115]
导致研究产品中止的治疗时出现的不良事件：导致研究产品中止的治疗时出现的不良事件的汇总在下表6中。这些不良事件导致oit患者组中有3.8％在治疗期的初始递增部分期间中止，oit患者组中有5.6％在治疗期的加药部分期间中止。令人惊讶的是，在维持期，花生oit组中没有受试者经历导致中止的治疗时出现的不良事件。在治疗期的初始递增和加药部分期间，胃肠障碍是中止研究产品的主要原因。此外，如前面部分所讨论的，oit研究群体在维持期继续经历轻度/中度过敏反应，而出乎意料的是，因胃肠障碍引起的中止在治疗期的维持部分中停止。
[0116][0117]
[0118][0119]
实施例2.ar101的临床安全性试验
[0120]
除了实施例1中讨论的研究之外，还在以下四项临床试验中研究了花生蛋白制剂(ar101)在花生过敏个体的特征化脱敏口服免疫疗法方案中的功效和安全性。完成了称为arc003和arc007的两项研究，其开放标签扩展研究(称为arc004和arc011)正在进行中。对于正在进行的研究，所呈现的数据来自截止日期2018年12月15日。
[0121]
arc003(也称为palisade)是一项在4至55岁的花生过敏患者中对ar101进行的大型双盲安慰剂对照3期研究，并且是第一项在进入和退出时均包括双盲安慰剂对照食物激发(dbpcfc)的试验。参见jones等人，“efficacy and safety of ar101 in peanut allergy:results from a phase 3,randomized,double
‑
blind,placebo
‑
controlled trial(palisade)，”j.allergy clin.immunol.141(2)，增刊ab400(2018)；以及vickery等人，“ar101 oral immunotherapy for peanut allergy，”n.engl.j.med.，第379卷，第21页，第1991
‑
2001页(2018)。主要研究群体包括499名年龄4至17岁的患者(374名ar101，125名安慰剂)。将受试者按3:1随机分成治疗组或安慰剂组，他们在两天内接受0.5mg至6mg花生蛋白的初始剂量递增，完成3mg至600mg花生蛋白的约20
‑
40周加药阶段，并进入每天
300mg花生蛋白的约24
‑
28周维持阶段。
[0122]
arc004是一项针对arc003完成者的正在进行的开放标签安全性研究。arc004的第1组是来自arc003的先前安慰剂治疗的患者。第1组患者经历与arc003中ar101治疗的个体类似的初始剂量递增和加药阶段。第1组患者随后经历每天300mg花生蛋白的约24周维持阶段。在约24周的维持之后，第1组患者进入目标为88
‑
136周的延长维持，每天、每周两次(一周两次)、每周或qow(每隔一周)按耐受给药。arc004的第2组是来自arc003的先前ar101治疗的患者。第2组患者进入延长维持阶段，目标是在3个队列中进行约28
‑
84周的可变持续时间和给药方案。研究包括380名ar101治疗的患者。
[0123]
arc007(也称为ramses)是一项大型双盲随机安慰剂对照安全性研究，其被设计成提供更大的患者数据集以用于评估ar101安全性。该研究包括初始剂量递增和加药阶段，但不包括维持阶段。没有进行dbpcfc筛选，这与临床上常见的花生过敏诊断一致。arc007中的患者在2天内经历0.5mg至6mg花生蛋白的初始剂量递增，然后经历每天3mg至300mg花生蛋白的约20
‑
48周的加药阶段。该研究包括至少337名ar101治疗的个体和168名安慰剂患者。
[0124]
arc011是一项正在进行的开放标签长期安全性研究，其包括来自arc007的患者。来自arc007的ar101治疗的患者进入每天300mg花生蛋白的约24
‑
28周的目标维持阶段。该研究包括226名ar101治疗的个体。
[0125]
在四项临床试验的两个重叠群体(统称为“安全群体”)中一起分析安全数据。安全群体包括“受控群体”和“综合群体”。受控群体包括在安慰剂对照研究(arc003和arc007)中组合的初始递增和加药阶段期间的709名ar101治疗的患者和292名安慰剂患者，以及仅在arc003中的300mg每日维持治疗期间的310名ar101治疗的患者和118名安慰剂治疗的患者。综合群体(arc003、arc007、arc004和arc011)包括初始递增期间的812名ar101治疗的患者、加药阶段期间的794名患者以及300mg花生蛋白每日维持疗法期间的662名患者。
[0126]
因为预计在施用ar101时会发生过敏不良事件，所以以全面的方式收集安全信息。不良事件(ae)信息被收集在患者在家中给药研究产品后完成的研究日记中，并且由研究地点的在医学监督下给药的临床医生收集。患者被禁止使用抗组胺药，以确保在研究治疗期间不会掩盖ar101的轻度或中度症状。对于该分析，术语“过敏症”用于区分严重、危及生命或致命的过敏反应事件亚组。
[0127]
受控群体在初始剂量递增(ide)和加药阶段内的不良事件汇总在下表7中。
[0128]
[0129][0130]
受控群体在300mg每日维持内的不良事件汇总在下表8中。
[0131][0132]
正如所预计的脱敏治疗那样，在组合的初始剂量递增和加药期间(97.9％ar101，92.1％安慰剂)，具有至少1个任何严重程度或与研究产品相关的不良事件的患者的比例与300mg/天给药期间(87.1％ar101，79.7％安慰剂)更高。在受控群体中，不良事件导致在组合的初始剂量递增和加药期间ar101组中11.3％的患者和安慰剂组中2.4％的患者中止研究治疗，而在300mg花生蛋白每日维持给药期间ar101组中1.3％的患者和安慰剂组中无患者中止研究治疗。
[0133]
导致研究治疗中止的最常见不良事件是初始剂量递增和加药期间发生的胃肠相关反应(腹痛、呕吐和恶心)，如下表9所汇总。全身过敏反应导致组合的初始剂量递增(ide)和加药期间的11名患者(1次过敏症事件)以及300mg花生蛋白每日维持给药期间的2名患者(1次过敏症事件)中止研究治疗。
[0134][0135]
预先指定临床上感兴趣的关键不良事件用于分析，包括全身过敏反应(包括过敏症)、使用肾上腺素作为救援药物以及导致研究中止的慢性/复发性gi不良事件(包括嗜酸性食管炎(eoe))。受控群体的临床上感兴趣的不良事件的概要汇总在下表10中。与安慰剂相比，在用ar101治疗的患者中，经历临床上感兴趣的不良事件的患者的比例更高。
[0136][0137]
在受控群体中，在组合的初始剂量递增和加药期间，在ar101组的67名患者(9.4％)中报告了81次全身过敏反应，在安慰剂组的11名患者(3.8％)中报告了11次全身过
敏反应，并且在300mg每日维持给药期间，在ar101组中的27名患者(8.7％)中报告了33次全身过敏反应，在安慰剂组中的2名患者(1.7％)中报告了2次全身过敏反应。在调整暴露后，ar101治疗组中全身过敏反应的频率在组合的初始剂量递增和加药期间为每个患者每年0.28个事件，在300mg每日维持给药期间为每个患者每年0.22个事件。
[0138]
在812名患者的综合群体中，在127名患者中报告了186个全身过敏反应事件。大多数全身过敏反应的严重程度为轻度或中度。综合群体的全身过敏反应汇总在下表11中。全身过敏反应事件的分析不包括在任何试验的dbpcfc期间发生的那些事件。
[0139][0140][0141]
当调整暴露时，全身过敏反应的事件率在初始剂量递增阶段后降低，然后在治疗的第一年中保持相对恒定，如下表12所汇总(pye，患者每年暴露；ide，初始剂量递增)。全身过敏反应的事件率在初始剂量递增期间为每个患者每年1.14个事件，在加药期间为0.25个事件，在300mg每日维持给药期间为0.20个事件。类似地，与全身过敏反应相关的肾上腺素使用在初始剂量递增后减少，然后保持相对恒定。
[0142]
[0143]
由于脱敏作用的增加和持续的免疫调节，预计全身过敏反应的频率会随着治疗持续时间的延长而降低。
[0144]
在综合群体中，在10名患者中报告了过敏症：在加药期间有4名患者，在300mg每日维持给药期间有6名患者(14
‑
26周有1名，27
‑
52周有5名)，如下表13所汇总。
[0145][0146]
作了努力确定相关的外在因素(外在因素)，以进一步理解ar101临床研究期间报告的全身过敏反应。最完整可靠的数据可用于已完成的研究arc003和arc007，这两项研究构成受控群体。在arc003和arc007ar101组的89名4至17岁的患者中有117次全身过敏反应。通过查看在研究arc003和arc007的最终临床研究报告中提交的患者叙述来评估全身过敏反应(包括过敏症)的促成外在因素。
[0147]
在4至17岁的患者中，总体上，在ar101组的89名患者(12.6％)中报告了117次任何严重程度或触发原(研究产品、食物过敏原或其他过敏原)的全身过敏反应，并且在安慰剂组的13名患者(4.5％)中报告了13次。其中，总共57名ar101治疗的患者(64.0％)和3名安慰剂治疗的患者(23.1％)具有1种或更多种促成外在因素。总体上，在任一治疗组的至少10％的患者中促成全身过敏反应的外在因素是运动(40.4％ar101、7.7％安慰剂)、暴露于热水(13.5％ar101、0％安慰剂)、并发疾病(12.4％ar101、0％安慰剂)、空腹(11.2％ar101、0％安慰剂)和其他原因，诸如与用于制备研究产品的食物基质、应激等相关的原因(14.6％ar101，7.7％安慰剂)。在2.2％至5.6％的ar101治疗的患者中报告的另外的促成因素总体上包括月经、睡眠剥夺、nsaid使用和不受控制的哮喘。
[0148]
一些基线因素与全身过敏反应的几率增加相关(综合人群的比值比为1.74
‑
1.91)，包括过敏症病史、欧洲地区、年长儿科年龄群(12
‑
17岁)和基线花生特异性ige≥70ku
a
/l。在综合群体中通过基线特征对任何全身过敏反应的概率进行的分析呈现在图2中。过敏症病史(y/n，比值比1.74；95％ci：1.12
‑
2.71)、地区(欧洲/北美，比值比1.80；95％ci：1.06
‑
3.06)、年龄群(12
‑
17/4
‑
11，比值比1.91；95％ci：1.30
‑
2.80)和花生特异性ige(≥70/<70ku
a
/l，比值比1.74，95％ci：1.17
‑
2.61)具有不涵盖(高于)比值比1的95％ci。
[0149]
在受控群体中，从早期的一组患者结果中分析与全身过敏反应相关的人口统计和基线临床特征。在分析时，12.4％的ar101治疗的受试者(88/709)与4.5％安慰剂治疗的受试者(13/292)报告了任何严重程度的全身过敏反应。运行单变量和多变量逻辑回归分析，控制治疗组(ar101、安慰剂)以评估任何严重程度的全身过敏反应的风险因素，包括以下基
线变量：性别；年龄；种族；地区(欧洲/北美)；花生相关的过敏症、特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘和多种食物过敏的病史；花生特异性ige(psige)；皮肤点刺测试(spt)风团直径。对于每个变量，将受试者分层并计算比值比(or；95％置信区间)。经历全身过敏反应的可能性增加的因素包括过敏症(是/否；2.18，95％置信区间(ci)：1.31
‑
3.63)；欧洲地区(欧洲/北美；2.12，95％ci：1.19
‑
3.77)；年龄群(12
‑
17岁/4
‑
11岁；2.08，95％ci：1.37
‑
3.16)；以及基线花生特异性ige群(≥70/<70ku
a
/l；1.70，95％ci：1.09
‑
2.63)。其他变量的95％ci包含or＝1.00，表明全身过敏反应的风险没有差异。在多变量分析中观察到相同的结果。
[0150]
使用进入时的中值花生皮肤点刺测试风团直径和花生特异性ige(psige)将受控群体的arc003部分的ar101治疗的4
‑
17岁患者分为2个队列(高于和低于中值)。基于中值截点比较在退出dbpcfc时耐受300mg、600mg或1000mg花生蛋白而没有剂量限制性症状的受试者的比例(治疗差异，95％ci)。在完成退出dbpcfc的意向治疗群体(ar101n＝372，安慰剂n＝124)中，67.2％与4.0％在退出dbpcfc时耐受600mg而没有剂量限制性症状。在退出dbpcfc时耐受600mg花生蛋白的能力(ar101与安慰剂)类似于总体群体，如下表14所汇总，与基线spt风团直径中值截点(11mm；q1，q3：9.0，15.0)无关。类似地，高于或低于中值(70.0ku
a
/l；q1，q3：19.70，202.00)的基线psige水平不能预测在退出dbpcfc时耐受600mg花生蛋白。此外，通过基线spt风团直径或psige不能预测在退出dbpcfc时耐受300mg或1000mg花生蛋白的能力。
[0151]