一种阿齐沙坦光降解杂质化合物、制备方法及应用与流程

1.本发明属于阿齐沙坦质量控制技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦光降解杂质化合物，所述化合物的制备方法及其在阿齐沙坦质量控制领域的应用。


背景技术：

2.公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义，原料药中所含的杂质是指任何影响药物纯度的物质，是药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质，从其化学结构来分析是与原料药存在差异的某种成分。按照来源，杂质可能包括工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。药物质量标准的制定中，关于杂质限度的研究对药物的安全性具有重要的意义。
4.阿齐沙坦(azilsartan)是新一代血管紧张素ii atl受体拮抗剂类的抗血压药物。通过与血管紧张素ii受体结合发挥拮抗血管紧张素ii的作用，从而抑制血管的收缩，它还可以使末梢血管紧张度显著降低，以此达到血压降低的目的。阿齐沙坦作为新一代的降高血压药物，在治疗高血压病上比其他沙坦类药物具有更好的降压效果，且副作用少，在合成及代谢方面发挥着更加优良的作用。阿齐沙坦化合物的核心专利已经于2013年到期，针对阿齐沙坦的仿制药研究仍然具有良好的社会效益和市场潜力。与此同时，针对阿齐沙坦的质量控制研究对于保障公众用药安全及药企生产经营具有重要的意义。


技术实现要素：

5.本发明提供了一种阿齐沙坦的光降解杂质化合物，该杂质化合物是一种阿齐沙坦在长期放置过程中可能出现的潜在杂质，目前本领域针对该杂质化合物尚未见报道。基于本发明的上述发现，提供上述杂质化合物的纯品及制备方法，对于阿齐沙坦原料药、阿齐沙坦制剂的质量控制具有重要的意义。
6.基于上述技术内容，本发明提供以下技术方案：
7.本发明第一方面，提供一种阿齐沙坦光降解杂质化合物，其特征在于，所述化合物结构如下式ⅰ所示：
[0008][0009]
式ⅰ所示杂质化合物的分子式为c
24
h
20
n4o3，分子量412，所述化合物名称为1
‑
[[2
′‑
(4,5
‑
二氢
‑5‑
氧代
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)[1,1
′‑
联苯基]
‑4‑
基]甲基]
‑2‑
乙氧基
‑
1h
‑
苯并咪唑。该化合物与阿齐沙坦(式ⅱ)结构相差一个羧基，该化合物毒性数据不详，有潜在的安全风险。
[0010][0011]
针对该杂质化合物的发现，提供了一种高产率的制备方法，对于杂质对照品的制备具有重要意义。本发明发现，该杂质结构特殊，不易采用市售的中间体化合物进行常规的合成法制备，通过光化学法，二氧化钛催化直接将阿齐沙坦降解脱羧，可以获得高纯度的式ⅰ所示杂质化合物。
[0012]
因此，本发明第二方面，提供第一方面所述阿齐沙坦光降解杂质化合物的制备方法，所述制备方法包括：向阿齐沙坦的有机溶液中加入二氧化钛得到混合体系，将所述混合体系经紫外光照进行反应；过滤反应后的混合体系并浓缩得到浓缩物，向浓缩物中加入碱液加热反应，过滤得到固体部分即为所述杂质化合物。
[0013]
本发明第二方面提供的制备方法，所述阿齐沙坦的有机溶液中，其有机溶剂优选为包括但不限于甲醇、乙腈或乙醇中的一种，进一步优选的方案中，所述有机溶剂为甲醇或乙腈。
[0014]
另外，所述阿齐沙坦与有机溶剂的质量体积比为1:50
‑
1:100(g:ml)，进一步优选的，为1:70
‑
1:100。
[0015]
本发明优选的方案中，还提供所述阿齐沙坦的有机溶液的制备方法：将阿齐沙坦加入有机溶剂中，并在10
‑
40℃条件下搅拌溶解，进一步的，溶解温度为20
‑
30℃。
[0016]
上述制备方法中，二氧化钛作为催化剂，优选的方案中，其加入量为有机溶剂剂量的0.2％
‑
1％，进一步优选为0.5～0.6％。
[0017]
优选的，所述紫外光照的反应温度为10
‑
40℃，进一步优选为20
‑
30℃。
[0018]
优选的，所述所述混合体系在紫外光照条件下进行搅拌反应，反应时间为48
‑
72h，进一步优选为60
‑
72h。
[0019]
优选的，所述碱液为氢氧化钠水溶液，浓度为5％
‑
20％，进一步优选10
‑
15％；上述优选浓度的实施方式中，所述氢氧化钠水溶液的加入量为阿齐沙坦质量的50
‑
100倍。
[0020]
优选的，所述浓缩物加入碱液后在40
‑
70℃加热溶解，并搅拌反应0.8～1.2h；进一步优选的方案中，所述加热温度为50
‑
70℃。
[0021]
优选的，所述制备方法还包括对过滤得到的固体部分进行干燥的步骤，所述干燥可采用冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥等方式；本发明提供的一种实施方式中，所述干燥采用真空干燥，干燥温度为50
‑
70℃，干燥时间12
‑
18h；进一步的，干燥温度50
‑
60℃，干燥时间15
‑
18h。
[0022]
本发明第三方面，提供第一方面所述阿齐沙坦光降解杂质化合物在阿齐沙坦质量控制领域的应用。
[0023]
优选的，所述杂质化合物在质量控制领域的应用，包括用于制备杂质对照品。
[0024]
优选的，所述阿齐沙坦质量控制包括对阿齐沙坦原料药及阿齐沙坦制剂的分析检测，其中，所述阿齐沙坦制剂包括但不限于阿齐沙坦固体制剂及液体制剂，目前本领域广泛应用的制剂形式为片剂，因此所述固体制剂优选为片剂，但应当明确的是，本发明提供的所述杂质化合物并不局限于片剂中，还包括可能出现的胶囊剂、缓释剂、注射剂等。
[0025]
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
[0026]
本发明提供的制备方法操作简便，且选择性较高。经过碱洗去除未反应完的阿齐沙坦后，产物成分单一，纯度大于99.0％，这种高纯度的产物有助于快速实现阿齐沙坦稳定性研究杂质对照品的制备，及阿齐沙坦质量的控制，对于保障患者用药安全和企业生产具有重要的意义。
附图说明
[0027]
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
[0028]
图1为本发明中所述1
‑
[[2
′‑
(4,5
‑
二氢
‑5‑
氧代
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)[1,1
′‑
联苯基]
‑4‑
基]甲基]
‑2‑
乙氧基
‑
1h
‑
苯并咪唑的质谱图；
[0029]
图2为本发明所述1
‑
[[2
′‑
(4,5
‑
二氢
‑5‑
氧代
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)[1,1
′‑
联苯基]
‑4‑
基]甲基]
‑2‑
乙氧基
‑
1h
‑
苯并咪唑的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
[0030]
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0031]
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0032]
正如背景技术所介绍的，阿齐沙坦具有良好降血压效果，并且副作用较少，在高血压逐年攀升的前提下，针对阿齐沙坦的开发具有重要意义。为了完善对于阿齐沙坦的质量控制，本发明提出了阿齐沙坦的一种光降解杂质化合物，该杂质化合物在长期放置过程中有产生的风险，目前尚未见报道。
[0033]
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
[0034]
实施例1
[0035]
在反应瓶中，加入阿齐沙坦2g，甲醇200ml，室温搅拌2h后过滤得澄清滤液。加入二氧化钛1g，紫外照射下，室温搅拌65h，过滤，得到的滤液40
‑
50℃减压浓缩。浓缩物加入到150ml10％氢氧化钠溶液中，55℃搅拌1h，过滤，50ml10％氢氧化钠水溶液洗涤滤饼，水洗滤饼至近中性。50
‑
60℃真空干燥16h，得到产物0.8g，纯度：99.62％。
[0036]
实施例2
[0037]
在反应瓶中，加入阿齐沙坦3g，乙腈280ml，室温搅拌3h后过滤得澄清滤液。加入二氧化钛1.4g，紫外照射下，室温搅拌70h，过滤，得到的滤液40
‑
50℃减压浓缩。浓缩物加入到200ml10％氢氧化钠溶液中，60℃搅拌1h，过滤，80ml10％氢氧化钠水溶液洗涤滤饼，水洗滤饼至近中性。50
‑
60℃真空干燥18h，得到产物1.0g，纯度：99.45％。
[0038]
实施例3
[0039]
在反应瓶中，加入阿齐沙坦0.8g，乙醇70ml，室温搅拌4h后过滤得澄清滤液。加入二氧化钛0.4g，紫外照射下，室温搅拌72h，过滤，得到的滤液40
‑
50℃减压浓缩。浓缩物加入到60ml10％氢氧化钠溶液中，60℃搅拌1h，过滤，30ml10％氢氧化钠水溶液洗涤滤饼，水洗滤饼至近中性。50
‑
60℃真空干燥15h，得到产物0.2g，纯度：99.05％。
[0040]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。