一种布瓦西坦的手性拆分方法与流程

1.本发明属于化学药物领域，涉及一种布瓦西坦的手性拆分方法，具体涉及一种布瓦西坦与非对映异构体(r)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的手性拆分方法。


背景技术：

2.布瓦西坦(英文名：brivaracetam)，化学名为：(s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是比利时ucb公司开发的第三代抗癫痫药物，临床上主要用于16岁及以上部分发作型的癫痫患者的治疗，伴随或不伴随继发全身性发作的辅助治疗。布瓦西坦结构式如下式1所示：
[0003][0004]
在布瓦西坦制备过程中，由于布瓦西坦与其非对映异构体式4具有相似的理化性质，如何操作简便并高收率地将布瓦西坦与非对应异构体分离是制备布瓦西坦的关键技术和难点。
[0005][0006]
文献报道的分离纯化方法仅有通过柱层析的方式进行：(参见wo2005028435)，该文献采用了手性固定相chiralpak ad20um，以正庚烷：乙醇＝45:55为流动相进行。该方法虽然高收率地将布瓦西坦与非对应异构体分离，但采用柱层析进行分离的操作复杂，成本较高，仅适用于实验室小规模的制备，不利于工业化生产。
[0007]
因此本领域迫切需要一种收率高，产物纯度高且操作简便易于工业化生产的布瓦西坦手性拆分方法。


技术实现要素：

[0008]
为了克服现有的布瓦西坦手性拆分方法的操作繁琐，成本较高问题，采用更经济的常规化工工艺进行工业化生产，发明人开发了一种简单的工艺，采用式2化合物(r,s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺与d-酒石酸共晶的方式将布瓦西坦与非对映异构体分离。具体而言，本发明采用以下技术方案。
[0009]
一种布瓦西坦的手性拆分方法，包括以下步骤：
[0010][0011]
1)在溶剂中，式2化合物(r,s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺与d-酒石酸共晶得到式3化合物；
[0012]
2)式3化合物经碱游离得到式1化合物；
[0013]
3)步骤1)中另一非对映异构体式4化合物在碱的作用下差向异构化得到式2化合物，继续用于式1化合物的制备。
[0014]
所述的溶剂种类没有限制，为本领域常规的有机溶剂，如链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等等。
[0015]
优选的，步骤1)中所述的溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或者两种以上的混合物，优选溶剂为甲苯；所用溶剂体积相对于式2化合物的质量比为10-25:1，优选为15-20:1。
[0016]
优选的，步骤1)中所述的d-酒石酸用量相对于式2化合物的摩尔比为0.5-2:1，优选为0.5-0.6:1。
[0017]
步骤1)中的反应温度为15-100℃，优选为20-50℃。具体按照如下进行：将式2化合物和溶剂，升温至40-45℃，搅拌至体系澄清，然后加入d-酒石酸，保温搅拌30min，降温至35～40℃搅拌析晶1h，降温至20-25℃搅拌4h，抽滤、洗涤，得类白色固体。
[0018]
所述的碱为本领域内常规使用的碱。
[0019]
优选的，步骤2)中的游离碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾或其组合，进一步优选氢氧化钠；所述的碱与式3化合物的质量摩尔比为0.5-3:1；优选为1-2.5:1；反应温度为0-100℃，优选为20-50℃。
[0020]
步骤2)的碱游离具体按照如下进行：式3化合物和水搅拌均匀后，20-30℃下加入氢氧化钠溶液，调节ph值在6-7，加入醋酸异丙酯，40℃以下搅拌至固体完全溶解，分液；有机相加入饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩干燥得布瓦西坦粗品。
[0021]
优选的，步骤3)的差向异构化中，所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或其组合，进一步优选叔丁醇钠；反应温度对于产率有非常明显的影响，反应温度为10-50℃，优选反应温度为20-30℃；反应时间为2-10h，优选反应时间为4-6h。
[0022]
所述的步骤1)、步骤2)、步骤3)的后处理过程还可进一步包含重结晶步骤，按照本领域常规的重结晶方法操作即可。
[0023]
与现有技术相比，步骤1)采用d-酒石酸作为拆分试剂，布瓦西坦通过与d-酒石酸形成共晶化合物后从溶剂中析出，从而与非对映体分离，析出的共晶化合物再于碱液中游
离制得布瓦西坦，这种分离纯化方式避免了成本较高的柱层析操作。
[0024]
在步骤1)的拆分过程后，为了再利用剩余的非对映异构体即式4化合物(r)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，通过将式4化合物差向异构化，使非对映体经上述处理后又变成了初始原料式2化合物继续进行后续的分离纯化。这种循环反应达到了降低生产成本的目的。
[0025]
通过上述技术方案制备分离得到的布瓦西坦不仅收率高，而且纯度高，循环反应的应用避免了资源浪费，提高了原子经济性。整个工艺路线非常简单且大幅度降低生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
[0026]
本文中，有时将术语“式x化合物”表述为“式x所示化合物”或“化合物x”，它们表示相同的意义，这是本领域技术人员能够理解的。
[0027]
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其做出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
[0028]
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
[0029]
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
[0030]
试剂：本发明实施例中使用的有机溶剂等均为工业级，直接使用。试剂均购自上海素元化工有限公司。
[0031]
旋光仪型号：rudolph autopol v；
[0032]
核磁共振仪型号：bruker avance hd 600mhz，bruker avance iii 400mhz；
[0033]
质谱仪(液质联用(lcms))，型号：agilent 6120b，检测器为dad。
[0034]
式1化合物的hplc检测条件：色谱柱：chiralpak ad-h 4.6*250mm 5μm；柱温：20℃；检测波长：205nm；流动相：正己烷：异丙醇＝90:10，等度洗脱；运行时间：35min；进样量：20μl；流速：1.0ml/min。
[0035]
实施例1式3化合物的制备
[0036]
向5l夹套反应瓶中加入2.56l甲苯和化合物2 128g(0.603mol)，升温至40-45℃，搅拌至体系澄清，加入d-酒石酸47.97g(0.320mol)，40-45℃保温搅拌30min，降温35-40℃搅拌至析出固体后，继续搅拌析晶1h，降温至20-25℃搅拌4h，抽滤，滤饼用约256ml甲苯洗涤，得到类白色固体。
[0037]
将上述固体转移至5l夹套反应瓶中，加入2.30l甲苯，升温至95-100℃，保温搅拌30min，降温至60-70℃搅拌析出固体后，保温搅拌1h，降温至40℃，搅拌1h，继续降温至20-25℃搅拌4h，抽滤，滤饼用约256ml甲苯洗涤，50-60℃(真空度≥0.095mpa)干燥至恒重，得式3化合物92.0g，收率42.1％，de值99.7％。
[0038]
实施例2式1化合物的制备
[0039]
向1l三口瓶中加入水184ml和式3化合物92.0g(0.254mol)，搅拌均匀，20-30℃下滴加氢氧化钠溶液(水82ml，氢氧化钠23.37g)，用精密ph试纸检测体系ph值在6-7，停止滴
加，加入醋酸异丙酯276ml，40℃以下搅拌至固体完全溶解，分液；有机相加入46ml饱和食盐水洗涤一次，有机相减压浓缩干燥得布瓦西坦粗品。
[0040]
将上述粗品转移至100ml烧瓶中，加入醋酸异丙酯69ml，升温至回流，搅拌溶清，缓慢降温至30℃(1-1.5h)，并保温搅拌0.5h，降温至0-5℃，保温搅拌1h，抽滤，用30ml醋酸异丙酯洗涤滤饼，50-60℃(真空度≥0.095mpa)干燥至恒重，得式1化合物布瓦西坦49.5g，总收率38.7％，hplc纯度为99.9％，熔点76.8-77.9℃，[α]
d20-62.0
°
(c＝1.0g/100ml，meoh)。
[0041]
式1化合物的1h-nmr图谱具有如下特征，与布瓦西坦公开的1h-nmr图谱数据一致：
[0042]1h nmr(400mhz，dmso)δ：1h nmr(400mhz,dmso)δ：7.36(1h,s),7.03(1h,s),4.25(3h,m),3.47
–
3.28(1h,m),3.11(1h,dd,j 9.4,7.2),2.38(1h,dd,j 16.1,8.5),2.29
–
2.16(1h,m),1.98(1h,dd,j 16.1,8.0),1.77(1h,dd,j 13.6,7.2),1.63
–
1.50(1h,m),1.41
–
1.20(4h,m),0.88(3h,t,j 7.1),0.77(3h,t,j 7.3).
[0043]
实施例3式2化合物的制备
[0044]
在1l单口瓶中，加入式4化合物52.7g和异丙醇472ml，室温搅拌至溶解，加入叔丁醇钠固体9.72g，20-30℃搅拌反应4h，取样，用2n盐酸调节ph至6-7后hplc检测，布瓦西坦比例大于48％，停止反应，45℃下减压浓缩干反应液。加入醋酸异丙酯378ml和15％氯化钠水溶液95ml，搅拌至溶解，用浓盐酸调节ph为6-7，有机层用15％氯化钠水溶液48ml洗涤一次，45-50℃旋蒸得到白色固体。
[0045]
将上述固体转移至250ml反应瓶中，加入醋酸异丙酯130ml，升温回流，搅拌溶清，缓慢降温(0.5℃/min)至50℃，并保温搅拌1h，继续降温至0-5℃，保温搅拌1h。抽滤，滤饼用86ml醋酸异丙酯洗涤，50-60℃干燥至恒重，得式2化合物47.6g，收率90.3％，hplc纯度为99.7％。
[0046]
实施例4式3化合物的制备
[0047]
向2.5l夹套反应瓶中加入1.28l甲苯和化合物2 128g(0.603mol)，升温至40-45℃，搅拌至体系溶清，加入d-酒石酸47.97g(0.320mol)，40-45℃保温搅拌30min，降温35-40℃搅拌至析出固体后，继续搅拌析晶1h，降温至20-25℃搅拌4h，抽滤，滤饼用约256ml甲苯洗涤，得到类白色固体。
[0048]
将上述固体转移至5l夹套反应瓶中，加入2.30l甲苯，升温至95-100℃，保温搅拌30min，降温至60-70℃搅拌析出固体后，保温搅拌1h，降温至40℃，搅拌1h，继续降温至20-25℃搅拌4h，抽滤，滤饼用约256ml甲苯洗涤，50-60℃干燥至恒重，得式3化合物95.0g，收率43.5％，de值98.9％。
[0049]
实施例5式1化合物的制备
[0050]
向1l三口瓶中加入水184ml和式3化合物92.0g(0.254mol)，搅拌均匀，20-30℃下滴加碳酸钠溶液(水100ml，碳酸钠31.0g)，用精密ph试纸检测体系ph值在6-7，停止滴加，加入醋酸异丙酯400ml，40℃以下搅拌至固体完全溶解，分液；有机相加入46ml饱和食盐水洗涤一次，有机相减压浓缩干燥得布瓦西坦粗品。
[0051]
将上述粗品转移至100ml烧瓶中，加入醋酸异丙酯70ml，升温至回流，搅拌溶清，缓慢降温至30℃(1-1.5h)，并保温搅拌0.5h，降温至0-5℃，保温搅拌1h，抽滤，用30ml醋酸异丙酯洗涤滤饼，50-60℃(真空度≥0.095mpa)干燥至恒重，得式1化合物布瓦西坦48.3g，总收率37.8％，hplc纯度为99.9％，熔点76.8-78.0℃
[0052]
实施例6式2化合物的制备
[0053]
在1l单口瓶中，加入式4化合物52.7g和异丙醇472ml，室温搅拌至溶解，加入氢氧化钠固体4.05g，30-40℃搅拌反应4h，取样，用2n盐酸调节ph至6-7后hplc检测，布瓦西坦比例大于48％，停止反应，45℃下减压浓缩干反应液。加入醋酸异丙酯378ml和15％氯化钠水溶液95ml，搅拌至溶解，用浓盐酸调节ph为6-7，有机层用15％氯化钠水溶液48ml洗涤一次，45-50℃旋蒸得到白色固体。
[0054]
将上述固体转移至250ml反应瓶中，加入醋酸异丙酯130ml，升温回流，搅拌溶清，缓慢降温(0.5℃/min)至50℃，并保温搅拌1h，继续降温至0-5℃，保温搅拌1h。抽滤，滤饼用86ml醋酸异丙酯洗涤，50-60℃干燥至恒重，得式2化合物46.2g，收率87.6％，hplc纯度为99.5％。
[0055]
实施例7式3化合物的制备
[0056]
向5l夹套反应瓶中加入2.56l甲苯和化合物2 128g(0.603mol)，升温至40-45℃，搅拌至体系溶清，加入d-酒石酸89.6g(0.422mol)，40-45℃保温搅拌30min，降温35-40℃搅拌至析出固体后，继续搅拌析晶1h，降温至20-25℃搅拌4h，抽滤，滤饼用约256ml甲苯洗涤，得到类白色固体。
[0057]
将上述固体转移至5l夹套反应瓶中，加入2.30l甲苯，升温至95-100℃，保温搅拌30min，降温至60-70℃搅拌析出固体后，保温搅拌1h，降温至40℃，搅拌1h，继续降温至20-25℃搅拌4h，抽滤，滤饼用约256ml甲苯洗涤，50-60℃干燥至恒重，得式3化合物96.6g，收率44.2％，de值97.1％。
[0058]
实施例8式1化合物的制备
[0059]
向1l三口瓶中加入水184ml和式3化合物92g(0.254mol)，搅拌均匀，20-30℃下滴加碳酸钾水溶液(水100ml，40.4g)，用精密ph试纸检测体系ph值在6-7，停止滴加，加入醋酸异丙酯276ml，40℃以下搅拌至固体完全溶解，分液；有机相加入46ml饱和食盐水洗涤一次，有机相减压浓缩干燥得布瓦西坦粗品。
[0060]
将上述粗品转移至100ml烧瓶中，加入醋酸异丙酯70ml，升温至回流，搅拌溶清，缓慢降温至30℃(1-1.5h)，并保温搅拌0.5h，降温至0-5℃，保温搅拌1h，抽滤，用30ml醋酸异丙酯洗涤滤饼，50-60℃(真空度≥0.095mpa)干燥至恒重，得式1化合物布瓦西坦48.1g，总收率37.6％，hplc纯度为99.8％，熔点76.8-77.9℃。
[0061]
实施例9式2化合物的制备
[0062]
在1l单口瓶中，加入式4化合物52.7g和异丙醇470ml，室温搅拌至溶解，加入叔丁醇钾固体11.3g，20-30℃搅拌反应4h，取样，用2n盐酸调节ph至6-7后hplc检测，布瓦西坦比例大于48％，停止反应，45℃下减压浓缩干反应液。加入醋酸异丙酯378ml和15％氯化钠水溶液95ml，搅拌至溶解，用浓盐酸调节ph为6-7，有机层用15％氯化钠水溶液48ml洗涤一次，45-50℃旋蒸得到白色固体。
[0063]
将上述固体转移至250ml反应瓶中，加入醋酸异丙酯130ml，升温回流，搅拌溶清，缓慢降温(0.5℃/min)至50℃，并保温搅拌1h，继续降温至0-5℃，保温搅拌1h。抽滤，滤饼用86ml醋酸异丙酯洗涤，50-60℃干燥至恒重，得式2化合物46.9g，收率89.0％，hplc纯度为99.7％。
[0064]
为了进一步证明本发明的优异效果，提供了如下的对比实施例。在对比实施例中，
布瓦西坦与常见的有机酸如苹果酸、扁桃酸、谷氨酸等无法形成共晶化合物。本技术采用d-酒石酸作为拆分试剂，不仅能够制备布瓦西坦与d-酒石酸的共晶化合物，而且具备较高的收率和纯度，适合大规模工业化生产。
[0065]
对照实施例1布瓦西坦共晶化合物的制备
[0066]
向5l夹套反应瓶中加入400ml甲苯和化合物2 20.0g(0.0942mol)，升温至40-45℃，搅拌至体系澄清，加入d-苹果酸6.7g(0.0499mol)，40-45℃保温搅拌30min，降温35-40℃搅拌1h，降温至10-15℃搅拌24h，无固体从反应液中析出，未获得布瓦西坦与d-苹果酸的共晶化合物。
[0067]
对照实施例2布瓦西坦共晶化合物的制备
[0068]
向5l夹套反应瓶中加入400ml甲苯和化合物2 20.0g(0.0942mol)，升温至40-45℃，搅拌至体系澄清，加入l-苹果酸6.7g(0.0499mol)，40-45℃保温搅拌30min，降温35-40℃搅拌1h，降温至10-15℃搅拌24h，无固体从反应液中析出，未获得布瓦西坦与l-苹果酸的共晶化合物。
[0069]
对照实施例3布瓦西坦共晶化合物的制备
[0070]
向5l夹套反应瓶中加入400ml甲苯和化合物2 20.0g(0.0942mol)，升温至40-45℃，搅拌至体系澄清，加入d-扁桃酸7.6g(0.0499mol)，40-45℃保温搅拌30min，降温35-40℃搅拌1h，降温至10-15℃搅拌24h，无固体从反应液中析出，未获得布瓦西坦与d-扁桃酸的共晶化合物。
[0071]
对照实施例4布瓦西坦共晶化合物的制备
[0072]
向5l夹套反应瓶中加入400ml甲苯和化合物2 20.0g(0.0942mol)，升温至40-45℃，搅拌至体系澄清，加入l-扁桃酸7.6g(0.0499mol)，40-45℃保温搅拌30min，降温35-40℃搅拌1h，降温至10-15℃搅拌24h，无固体从反应液中析出，未获得布瓦西坦与l-扁桃酸的共晶化合物。
[0073]
对照实施例5布瓦西坦共晶化合物的制备
[0074]
向5l夹套反应瓶中加入400ml甲苯和化合物2 20.0g(0.0942mol)，升温至40-45℃，搅拌至体系澄清，加入d-谷氨酸7.3g(0.0499mol)，40-45℃保温搅拌30min，降温35-40℃搅拌1h，降温至10-15℃搅拌24h，无固体从反应液中析出，未获得布瓦西坦与d-谷氨酸的共晶化合物。
[0075]
对照实施例6布瓦西坦共晶化合物的制备
[0076]
向5l夹套反应瓶中加入400ml甲苯和化合物2 20.0g(0.0942mol)，升温至40-45℃，搅拌至体系澄清，加入l-谷氨酸7.3g(0.0499mol)，40-45℃保温搅拌30min，降温35-40℃搅拌1h，降温至10-15℃搅拌24h，无固体从反应液中析出，未获得布瓦西坦与l-谷氨酸的共晶化合物。