TEAD转录因子的新型小分子抑制剂的制作方法

tead转录因子的新型小分子抑制剂
1.优先权要求
2.本技术要求于2019年3月15日提交的美国专利申请序列号62/819,347的优先权，所述美国专利申请的完整内容据此通过引用并入。
3.政府支持
4.本发明是根据美国国立卫生研究院(national institutes of health)授予的授权号1r01ca181537和r01dk107651在政府支持下进行的。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
5.本技术涉及可药用化合物。本公开提供了新的化合物以及其组合物和使用方法。所述化合物抑制tead
‑
转录因子的自棕榈酰化，并且因此可用于治疗与tead
‑
转录因子的活性相关的疾病，包含例如癌症和其它疾病。


背景技术：

6.hippo信号传导在器官大小控制和肿瘤抑制中起着关键作用。信号转导涉及核心激酶级联，包含mst1/2和lats1/2激酶，其引起yap/taz磷酸化、细胞质滞留和抑制3。这些激酶的生理或病理失活导致yap/taz去磷酸化和核积累。随后，核yap/taz与tea结构域转录因子(哺乳动物中的tead1
‑
4和果蝇(drosophila)中的scalloped)结合以介导靶基因表达。tead
‑
yap复合物调节皮肤、肌肉、肺和肝脏的正常发育，并且也是许多人类癌症中放大的致癌因子。tead还可以与vgll4结合，其通过与yap/taz竞争结合tead而被认为是肿瘤抑制因子。因此，tead在调节hippo通路的转录输出中是必不可少的。尽管靶向tead
‑
yap可能是针对hippo通路失调疾病的一种有前途的治疗方法，但用小分子直接抑制转录因子仍然具有挑战性。因此，了解tead的调控可能会为药物发现提供新的治疗机会。
7.翻译后s
‑
棕榈酰化通过可逆硫酯键将16个碳的棕榈酸酯连接到半胱氨酸残基。通过蛋白质组学研究已经鉴定了大量棕榈酰化蛋白质。动态s
‑
棕榈酰化在调节许多蛋白质的运输、膜定位和功能方面起着关键作用，所述蛋白质包含src家族激酶、gtp酶和突触粘附分子。asp
‑
his
‑
his
‑
cys(dhhc)家族蛋白是进化上保守的蛋白棕榈酰基酰基转移酶(pat)，其介导酶促s
‑
棕榈酰化。另外，一些蛋白质可以直接与棕榈酰基
‑
辅酶a(coa)结合，并进行不依赖pat的自棕榈酰化。然而，自棕榈酰化未充分得到表征。大多数报道的自棕榈酰化实例都是在非生理的、高浓度的棕榈酰基
‑
coa(>100μm)下观察到的。迄今为止，只有包含酵母转运蛋白bet3在内的少数蛋白质在生理浓度的棕榈酰基
‑
coa(1
‑
10μm)下自棕榈酰化。因此，揭示另外的自棕榈酰化蛋白并了解其调控和功能是很重要的。


技术实现要素：

8.本公开尤其提供了式(i)化合物：
[0009][0010]
或其药学上可接受的盐；其中变量如以下所定义。
[0011]
本公开还提供了一种组合物，其包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
[0012]
本公开还提供了治疗癌症和其它疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0013]
在以下说明中阐述了一个或多个实施例的细节。其它特征、目标和优点将根据说明书以及权利要求书变得明显。
附图说明
[0014]
图1示出了在本发明范围内的化合物的实例的结构的示意图。
[0015]
图2是示出了一些参考化合物的结构的示意图。
[0016]
图3是示出了链霉亲和素和组氨酸印迹的结果的图，其示出了化合物cp
‑
1、氟芬那酸、cp
‑
41、cp
‑
42、cp
‑
51、cp
‑
52、cp
‑
53、cp
‑
54、cp
‑
55、cp
‑
56、cp
‑
57和cp
‑
58对tead2体外自棕榈酰化的抑制的测定结果。
[0017]
图4是示出了链霉亲和素和组氨酸印迹的结果的图，其示出了化合物cp
‑
55在不同浓度下对tead2体外自棕榈酰化的抑制的测定结果。
[0018]
图5是示出了化合物cp
‑
55在不同浓度下对92.1葡萄膜黑色素瘤细胞系、cellosaurus ocm1细胞系、人肝癌huh7细胞系、snu398人肝脏肝细胞癌细胞系和mda
‑
mb
‑
453人乳腺转移癌细胞系的细胞增殖的抑制的图集。
[0019]
图6是示出了化合物cp
‑
55在不同时间点和浓度下对huh7人肝癌细胞系中cyr61、ctgf和ankrd1基因的基因表达的抑制的图集。
[0020]
图7是示出了链霉亲和素和组氨酸印迹的结果的图，其示出了化合物cp
‑
58在不同浓度下对tead2体外自棕榈酰化的抑制的测定结果。
[0021]
图8是示出了化合物cp
‑
1、cp
‑
52、cp
‑
55和cp
‑
58在不同浓度下对92.1葡萄膜黑色素瘤细胞系中细胞增殖的抑制的绘图。
[0022]
图9是示出了化合物cp
‑
57在不同浓度下对huh7人肝癌细胞系中细胞增殖的抑制的绘图。
[0023]
图10是示出了化合物cp
‑
58在不同浓度下对huh7人肝癌细胞系中细胞增殖的抑制的绘图。
[0024]
图11是示出了与对照相比，24小时后化合物cp
‑
58对huh7人肝癌细胞系中基因cyr61和ctgf以及ankrd1基因的基因表达的抑制的一对绘图。
[0025]
图12是示出了链霉亲和素和组氨酸印迹的结果的图，其示出了化合物cp
‑
1、cp
‑
55、cp
‑
58、cp
‑
59、cp
‑
60、cp
‑
61和cp
‑
62对tead2体外自棕榈酰化的抑制的测定结果。
[0026]
图13是化合物cp
‑
58、cp
‑
59、cp
‑
60、cp
‑
61和cp
‑
62在不同浓度下对huh7人肝癌细胞系中细胞增殖的抑制图。
具体实施方式
[0027]
对于术语“例如”和“如”及其语法上的等价物，除非另有明确说明，否则应理解为跟随有短语“且不限于”。
[0028]
除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包含复数指示物。
[0029]
术语“约”意指“大约”(例如，指示值的 /
‑
大约10％)。
[0030]
表达“环境温度”和“室温”(缩写为“r.t.”)通常是指约为进行反应的房间的温度的温度(例如，反应温度)，例如约20℃到约30℃的温度，通常为约25℃。
[0031]
通过蛋白质组学和生化研究，已经鉴定tead转录因子在进化上保守的半胱氨酸残基处棕榈酰化。已经发现，在生理浓度的棕榈酰基
‑
coa下，tead会经历不依赖pat的自棕榈酰化。脂质结合的tead的晶体结构，并且揭示了tead中新的配体结合位点。此外，自棕榈酰化在调控tead
‑
yap缔合及其体外和体内生理功能方面起着关键作用。因此，tead的棕榈酰化在调控hippo通路转录复合物中起着重要作用。
[0032]
在tead中发现新的配体结合位点使得发现了tead自棕榈酰化的小分子抑制剂。虽然不受任何理论的约束，但应理解配体与棕榈酸酯结合袋结合，并抑制tead
‑
yap相互作用、癌细胞增殖和迁移。因此，直接抑制tead自棕榈酰化活性可用于抑制这些致癌转录因子。
[0033]
i.化合物
[0034]
本公开尤其提供了式(i)化合物：
[0035][0036]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0037]
l1不存在或者为式n(r
n
)或c(o)的基团；
[0038]
d为式(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d5)、(d6)或(d7)的基团：
[0039][0040]
m为1、2或3；
[0041]
a1为c(o)r1、s(o)2r1、nhc(o)r1、(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1、nh(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1、cn、
no2、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、(c1‑3亚烷基)
‑5‑
10元杂芳基或(c1‑3亚烷基)
‑4‑
10元杂环烷基，其中形成a1的(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1基团的(c1‑3亚烷基)基团未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、or
a1
、nr
c1
r
d1
、nr
a1
(co)(c1‑6烷基)和nr
a1
(co)o(c1‑6烷基)；并且其中形成a1的5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、(c1‑3亚烷基)
‑5‑
10元杂芳基或(c1‑3亚烷基)
‑4‑
10元杂环烷基未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、or
a1
、sr
a1
、c(o)or
a1
、nr
c1
r
d1
和c(o)nr
c1
r
d1
；
[0042]
l2不存在或者为式n(r
n
)、o或c(o)的基团；
[0043]
l3不存在或者为式ch2、c≡c、n(r
n
)或c(o)的基团；
[0044]
每个r
n
独立地为h、c1‑6烷基、c(o)c1‑6烷基或c(o)oc1‑6烷基；
[0045]
r1为h、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、cy
1a
、oh、oc1‑6烷基、ocy
1a
、o(c1‑3亚烷基)cy
1a
、nh2、nhc1‑6烷基、n(c1‑6烷基)2、nhcy
1a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1a
、n(c1‑6烷基)cy
1a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1a
，其中形成r1的每个c1‑6烷基未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
；
[0046]
cy
1a
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
1a
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个cy
1b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0047]
每个cy
1b
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
1b
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
；以及被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0048]
a2为cr2或n；
[0049]
a3为cr3或n；
[0050]
a4为cr4或n；
[0051]
a5为cr5或n；
[0052]
a6为cr6或n；
[0053]
a7为cr7或n；
[0054]
a8为cr8或n；
[0055]
a9为cr9或n；
[0056]
a
10
为cr
10
或n；
[0057]
a
d41
为ch、c(c1‑6烷基)或n；
[0058]
a
d42
为ch2、nh或nc1‑6烷基；
[0059]
r2为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0060]
r3为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、
sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0061]
r4为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0062]
r5为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0063]
r6为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、s(o)2r
b1
、s(o)2nr
c1
r
d1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
、cy
7a
、ocy
7a
、o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)ocy
7a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、nhcy
7a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)cy
7a
、n(c(o)c1‑6烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)nhcy
7a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
7a
、c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0064]
r7为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、s(o)2nr
c1
r
d1
、c(o)nr
c1
r
d1
、cy
7a
、ocy
7a
、o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)ocy
7a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、nhcy
7a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)cy
7a
、n(c(o)c1‑6烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)nhcy
7a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
7a
、c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0065]
cy
7a
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
7a
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个选自cy
7b
、ocy
7b
、nhcy
7b
和c(o)nhcy
7b
的取代基和0、1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0066]
每个cy
7b
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
7b
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0067]
r8为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、s(o)2nr
c1
r
d1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)ocy
8a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、n(cy
8a
)2、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
、n(c(o)c1‑6烷基)cy
8a
、so2nhcy
8a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)nhcy
8a
、c1‑3亚烷基
‑
c(o)nhcy
8a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
8a
、c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0068]
cy
8a
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
8a
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个选
自cy
8b
、ocy
8b
、nhcy
8b
和c(o)nhcy
8b
的取代基和0、1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0069]
每个cy
8b
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
8b
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0070]
r9为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、nr
c1
c(o)r
b1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0071]
r
10
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0072]
cy
d71
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
14元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
d71
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个选自cy
d72
、ch2cy
d72
、ocy
d72
、nhcy
d72
、o
‑
c1‑6亚烷基
‑
cy
d72
、n(c1‑6烷基)cy
d72
、n(c(o)c1‑6烷基)cy
d72
和c(o)nhcy
d72
的取代基和0、1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、s(hal)5、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、c(o)or
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基或c2‑6烯基；
[0073]
每个cy
d72
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
d72
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、c(o)or
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基，其中所述c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基和4
‑
10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自c1‑6烷基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
和c(o)nr
c1
r
d1
的取代基取代；并且
[0074]
r
a1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
各自独立地选自h、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、ho
‑
c1‑6亚烷基、氨基
‑
c1‑6亚烷基、c1‑6烷基氨基
‑
c1‑6亚烷基、二(c1‑6烷基)氨基
‑
c1‑6亚烷基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6亚烷基、c6‑
10
芳基、c2‑6烯基和c2‑6炔基；或者
[0075]
r
c1
和r
d1
以及它们均连接到的氮原子一起形成4
‑
10元未经取代的杂环烷基环或被1、2或3个取代基取代的杂环，所述取代基独立地选自c1‑6烷基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
和c(o)nr
c1
r
d1
；
[0076]
条件是：
[0077]
当l2为c(o)时，l1为式n(r
n
)的基团；
[0078]
当l2为n(r
n
)时，l1为式c(o)的基团；
[0079]
当l1为c(o)时，l2不存在或者为式n(r
n
)的基团；
[0080]
当l1为n(r
n
)时，l2不存在或者为式c(o)的基团；
[0081]
当a
d42
为nh或nc1‑6烷基时，a
d41
为ch、c(c1‑6烷基)；
[0082]
当a
d41
为nh或nc1‑6烷基时，a
d42
为ch2；
[0083]
a2、a3、a4和a5中不超过两个为n；
[0084]
a6、a7、a8、a9和a
10
中不超过两个为n；并且
[0085]
r1存在并且为cy
1a
、ocy
1a
、o(c1‑3亚烷基)cy
1a
、nhcy
1a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1a
、n(c1‑6烷基)cy
1a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1a
；或者
[0086]
r7为cy
7a
、ocy
7a
、o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)ocy
7a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、nhcy
7a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)nhcy
7a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
7a
或c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
；或者
[0087]
r8为cy
8a
、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)ocy
8a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)nhcy
8a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
8a
或c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
。
[0088]
本公开尤其提供了式(i)化合物：
[0089][0090]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0091]
l1不存在或者为式n(r
n
)或c(o)的基团；
[0092]
d为式(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d5)、(d6)或(d7)的基团：
[0093][0094]
m为1、2或3；
[0095]
a1为c(o)r1、s(o)2r1、nhc(o)r1、(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1、nh(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1、cn、no2、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、(c1‑3亚烷基)
‑5‑
10元杂芳基或(c1‑3亚烷基)
‑4‑
10元杂环烷基，其中形成a1的(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1基团的(c1‑3亚烷基)基团未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、or
a1
、nr
c1
r
d1
、nr
a1
(co)(c1‑6烷基)和nr
a1
(co)o(c1‑6烷基)；并且其中形成a1的5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、(c1‑3亚烷基)
‑5‑
10元杂芳基或(c1‑3亚烷基)
‑4‑
10元杂环烷基未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、or
a1
、sr
a1
、c(o)or
a1
、nr
c1
r
d1
和c(o)nr
c1
r
d1
；
[0096]
l2不存在或者为式n(r
n
)、o或c(o)的基团；
[0097]
l3不存在或者为式ch2、c≡c、n(r
n
)或c(o)的基团；
[0098]
每个r
n
独立地为h、c1‑6烷基、c(o)c1‑6烷基或c(o)oc1‑6烷基；
[0099]
r1为h、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、cy
1a
、oh、oc1‑6烷基、ocy
1a
、o(c1‑3亚烷基)cy
1a
、nh2、nhc1‑6烷基、n(c1‑6烷基)2、nhcy
1a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1a
、n(c1‑6烷基)cy
1a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1a
，其中形成r1的每个c1‑6烷基未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
；
[0100]
cy
1a
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
1a
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个cy
1b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0101]
每个cy
1b
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
1b
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
；以及被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0102]
a2为cr2或n；
[0103]
a3为cr3或n；
[0104]
a4为cr4或n；
[0105]
a5为cr5或n；
[0106]
a6为cr6或n；
[0107]
a7为cr7或n；
[0108]
a8为cr8或n；
[0109]
a9为cr9或n；
[0110]
a
10
为cr
10
或n；
[0111]
a
d41
为ch、c(c1‑6烷基)或n；
[0112]
a
d42
为ch2、nh或nc1‑6烷基；
[0113]
r2为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0114]
r3为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0115]
r4为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0116]
r5为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、
sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0117]
r6为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0118]
r7为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
、cy
7a
、ocy
7a
、o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)ocy
7a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、nhcy
7a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)cy
7a
、n(c(o)c1‑6烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)nhcy
7a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
7a
、c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0119]
cy
7a
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
7a
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个选自cy
7b
、ocy
7b
、nhcy
7b
和c(o)nhcy
7b
的取代基和0、1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0120]
每个cy
7b
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
7b
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0121]
r8为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)ocy
8a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、n(cy
8a
)2、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
、n(c(o)c1‑6烷基)cy
8a
、so2nhcy
8a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)nhcy
8a
、c1‑3亚烷基
‑
c(o)nhcy
8a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
8a
、c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0122]
cy
8a
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
8a
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个选自cy
8b
、ocy
8b
、nhcy
8b
和c(o)nhcy
8b
的取代基和0、1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0123]
每个cy
8b
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
8b
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0124]
r9为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、
nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0125]
r
10
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0126]
cy
d71
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
14元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
d71
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个选自cy
d72
、ch2cy
d72
、ocy
d72
、nhcy
d72
、o
‑
c1‑6亚烷基
‑
cy
d72
、n(c1‑6烷基)cy
d72
、n(c(o)c1‑6烷基)cy
d72
和c(o)nhcy
d72
的取代基和0、1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、c(o)or
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基或c2‑6烯基；
[0127]
每个cy
d72
为c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成cy
d72
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑
15
环烷基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、c(o)or
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0128]
r
a1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
各自独立地选自h、c1‑6烷基、ho
‑
c1‑6亚烷基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6亚烷基、c6‑
10
芳基、c2‑6烯基和c2‑6炔基；或者
[0129]
r
c1
和r
d1
以及它们均连接到的氮原子一起形成4
‑
10元未经取代的杂环烷基环；
[0130]
在一些实施例中：
[0131]
当l2为c(o)时，l1为式n(r
n
)的基团；
[0132]
当l2为n(r
n
)时，l1为式c(o)的基团；
[0133]
当l1为c(o)时，l2不存在或者为式n(r
n
)的基团；
[0134]
当l1为n(r
n
)时，l2不存在或者为式c(o)的基团；
[0135]
当a
d42
为nh或nc1‑6烷基时，a
d41
为ch、c(c1‑6烷基)；
[0136]
当a
d41
为nh或nc1‑6烷基时，a
d42
为ch2；
[0137]
a2、a3、a4和a5中不超过两个为n；
[0138]
a6、a7、a8、a9和a
10
中不超过两个为n；并且
[0139]
r1存在并且为cy
1a
、ocy
1a
、o(c1‑3亚烷基)cy
1a
、nhcy
1a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1a
、n(c1‑6烷基)cy
1a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1a
；或者
[0140]
r7为cy
7a
、ocy
7a
、o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)ocy
7a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、nhcy
7a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)nhcy
7a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
7a
或c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
；或者
[0141]
r8为cy
8a
、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)ocy
8a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)nhcy
8a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
8a
或c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
。
[0142]
在一些实施例中，l1不存在。
[0143]
在一些实施例中，l1为n(r
n
)，例如nh或nme。
[0144]
在一些实施例中，l1为c(o)。
[0145]
在一些实施例中，d为式(d1)的基团。
[0146]
在一些实施例中，d为式(d2)的基团。
[0147]
在一些实施例中，d为式(d3)的基团。
[0148]
在一些实施例中，d为式(d4)的基团。
[0149]
在一些实施例中，d为式(d5)的基团。
[0150]
在一些实施例中，d为式(d6)的基团。
[0151]
在一些实施例中，d为式(d7)的基团。
[0152]
在一些实施例中，a1为c(o)r1，例如，c(o)oh。
[0153]
在一些实施例中，a1为s(o)2r1。
[0154]
在一些实施例中，a1为nhc(o)r1。
[0155]
在一些实施例中，a1为nh(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1。
[0156]
在一些实施例中，其中a1为(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1，其中形成a1的(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1基团的(c1‑3亚烷基)基团未经取代或被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、or
a1
、nr
c1
r
d1
、nr
a1
(co)(c1‑6烷基)和nr
a1
(co)o(c1‑6烷基)。
[0157]
在一些实施例中，a1为(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1，其中形成a1的(c1‑3亚烷基)
‑
c(o)r1基团的(c1‑3亚烷基)基团被以下取代：nr
c1
r
d1
、nr
a1
(co)(c1‑6烷基)或nr
a1
(co)o(c1‑6烷基)，例如ch2ch(nh2)c(o)oh。
[0158]
在一些实施例中，a1为cn。
[0159]
在一些实施例中，a1为no2。
[0160]
在一些实施例中，a1为未经取代或被0、1、2、3、4或5个取代基取代的5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、(c1‑3亚烷基)
‑5‑
10元杂芳基或(c1‑3亚烷基)
‑4‑
10元杂环烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、or
a1
、sr
a1
、c(o)or
a1
、nr
c1
r
d1
和c(o)nr
c1
r
d1
；
[0161]
在一些实施例中，a1为未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代的5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、ch2(5
‑
10元杂芳基)或ch2(4
‑
10元杂环烷基)，所述取代基各自独立地选自卤素、or
a1
、sr
a1
、c(o)or
a1
、nr
c1
r
d1
和c(o)nr
c1
r
d1
；
[0162]
在一些实施例中，a2为cr2。
[0163]
在一些实施例中，r2为h。
[0164]
在一些实施例中，a2为n。
[0165]
在一些实施例中，a3为cr3。
[0166]
在一些实施例中，r3为h、c1‑6烷基或c1‑6卤代烷基。
[0167]
在一些实施例中，r3为h、甲基或三氟乙基。
[0168]
在一些实施例中，r3为h。
[0169]
在一些实施例中，a3为n。
[0170]
在一些实施例中，a4为cr4。
[0171]
在一些实施例中，r4为h。
[0172]
在一些实施例中，a4为n。
[0173]
在一些实施例中，a5为cr5。
[0174]
在一些实施例中，r5为h。
[0175]
在一些实施例中，a5为n。
[0176]
在一些实施例中，a2为cr2，a3为cr3，a4为cr4，并且a5为cr5。
[0177]
在一些实施例中，a2为cr2，a3为cr3，a4为cr4，并且a5为n。
[0178]
在一些实施例中，d为式(d4)的基团。
[0179]
在一些实施例中，a
d41
为ch。
[0180]
在一些实施例中，a
d41
为c(c1‑6烷基)。
[0181]
在一些实施例中，a
d41
为n。
[0182]
在一些实施例中，a
d42
为nh。
[0183]
在一些实施例中，a
d42
为nc1‑6烷基，例如nme。
[0184]
在一些实施例中，a
d42
为ch2。
[0185]
在一些实施例中，d为式(d4)的基团，并且m为1。
[0186]
在一些实施例中，d为式(d4)的基团，并且m为2。
[0187]
在一些实施例中，d为式(d4)的基团，并且m为3。
[0188]
在一些实施例中，d为式(d5)的基团。
[0189]
在一些实施例中，d为式(d5)的基团，并且m为1。
[0190]
在一些实施例中，d为式(d5)的基团，并且m为2。
[0191]
在一些实施例中，d为式(d5)的基团，并且m为3。
[0192]
在一些实施例中，d为式(d6)的基团。
[0193]
在一些实施例中，d为式(d6)的基团，并且m为1。
[0194]
在一些实施例中，d为式(d6)的基团，并且m为2。
[0195]
在一些实施例中，d为式(d6)的基团，并且m为3。
[0196]
在一些实施例中，d为式(d7)的基团。
[0197]
在一些实施例中，l2不存在。
[0198]
在一些实施例中，l2为式o的基团。
[0199]
在一些实施例中，l2为式n(r
n
)的基团。
[0200]
在一些实施例中，l2为式c(o)的基团。
[0201]
在一些实施例中，l3不存在。
[0202]
在一些实施例中，l3为式ch2的基团。
[0203]
在一些实施例中，l3为式n(r
n
)的基团。
[0204]
在一些实施例中，l3为式c(o)的基团。
[0205]
在一些实施例中，l3为式c≡c的基团。
[0206]
在一些实施例中，cy
d71
为c6‑
10
芳基(例如，苯基)。
[0207]
在一些实施例中，cy
d71
为c3‑
15
环烷基(例如，环丙基)。
[0208]
在一些实施例中，cy
d71
为5
‑
10元杂芳基(例如，三唑、吡啶、二氢吡啶并[2,1
‑
b]嘧啶
‑2‑
酮、3,4
‑
二氢喹啉
‑2‑
酮、苯并[d]异噻唑
‑
1,1
‑
二氧化物、2h
‑
吲唑、吡唑、二氧戊环、吡咯、吲哚、咪唑、苯并咪唑)。
[0209]
在一些实施例中，cy
d71
为4
‑
10元杂环烷基(例如，哌啶、1,3
‑
二氧戊环、二氢吲哚、吡咯烷)。
[0210]
在一些实施例中，形成cy
d71
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基未经取代。
[0211]
在一些实施例中，形成cy
d71
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基经取代。
[0212]
在一些实施例中，形成cy
d71
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、c(o)or
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基或c2‑6烯基。
[0213]
在一些实施例中，形成cy
d71
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基被0、1或2个取代基取代，所述取代基选自cy
d72
、ch2cy
d72
、ocy
d72
、nhcy
d72
、o
‑
c1‑6亚烷基
‑
cy
d72
、n(c1‑6烷基)cy
d72
、n(c(o)c1‑6烷基)cy
d72
和c(o)nhcy
d72
。
[0214]
在一些实施例中，cy
d72
为c6‑
10
芳基(例如，苯基)。
[0215]
在一些实施例中，cy
d72
为c3‑
15
环烷基(例如，环丙基)。
[0216]
在一些实施例中，cy
d72
为5
‑
10元杂芳基(例如，三唑、吡啶、二氢吡啶并[2,1
‑
b]嘧啶
‑2‑
酮、3,4
‑
二氢喹啉
‑2‑
酮、苯并[d]异噻唑
‑
1,1
‑
二氧化物、2h
‑
吲唑、吡唑、二氧戊环、吡咯、吲哚、咪唑、苯并咪唑)。
[0217]
在一些实施例中，cy
d72
为4
‑
10元杂环烷基(例如，哌啶、1,3
‑
二氧戊环、二氢吲哚、吡咯烷)。
[0218]
在一些实施例中，形成cy
d72
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基未经取代。
[0219]
在一些实施例中，形成cy
d72
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基经取代。
[0220]
在一些实施例中，形成cy
d72
的c6‑
10
芳基、c3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基被0、1或2个取代基取代，所述取代基选自c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑
15
环烷基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、c(o)or
a1
、c(o)nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、c(o)or
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0221]
在一些实施例中，r1为h、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、cy
1a
、oh、oc1‑6烷基、ocy
1a
、o(c1‑3亚烷基)cy
1a
、nh2、nhc1‑6烷基、n(c1‑6烷基)2、nhcy
1a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1a
、n(c1‑6烷基)cy
1a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1a
。
[0222]
在一些实施例中，r1为cy
1a
、ocy
1a
、o(c1‑3亚烷基)cy
1a
、nhcy
1a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1a
、n(c1‑6烷基)cy
1a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1a
。
[0223]
在一些实施例中，r1为nhcy
1a
。
[0224]
在一些实施例中，r1为c1‑6烷基(例如，甲基)、c2‑6烯基、c2‑6炔基、cy
1a
、oh或oc1‑6烷基(例如，ome)。
[0225]
在一些实施例中，r1为oh。
[0226]
在一些实施例中，r1为下式之一的基团：
[0227][0228]
其中：
[0229]
r
11
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0230]
r
12
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0231]
r
13
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0232]
r
14
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0233]
r
15
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0234]
r
16
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0235]
r
17
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0236]
r
18
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0237]
在一些实施例中，r1为下式之一的基团：
[0238][0239]
在一些实施例中，cy
1a
为未经取代或被0、1或2个cy
1b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的c6‑
10
芳基，例如苯基，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0240]
在一些实施例中，cy
1a
为未经取代或被1个cy
1b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的c6‑
10
芳基，例如苯基，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0241]
在一些实施例中，cy
1a
为未经取代或被1个cy
1b
取代的c6‑
10
芳基，例如苯基。
[0242]
在一些实施例中，每个cy
1b
为未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0243]
在一些实施例中，每个cy
1b
为未经取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)。
[0244]
在一些实施例中，cy
1a
为下式之一的基团：
[0245][0246]
其中：
[0247]
r
11
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0248]
r
12
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0249]
r
13
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0250]
r
14
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0251]
r
15
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0252]
r
16
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0253]
r
17
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0254]
r
18
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0255]
在一些实施例中，cy
1a
为下式之一的基团：
[0256][0257]
在一些实施例中，cy
1a
为未经取代或被0、1或2个cy
1b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。在一些实施例中，cy
1a
为未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。在一些实施例中，cy
1a
为未经取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)。在一些实施例中，cy
1a
为未经取代或经取代的金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基。在一些实施例中，cy
1a
为未经取代的金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基。
[0258]
在一些实施例中：
[0259]
r7为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0260]
r8为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0261]
在一些实施例中，r7是h，并且r8是h。
[0262]
在一些实施例中，l2不存在。
[0263]
在一些实施例中，l2为n(r
n
)。
[0264]
在一些实施例中，l2为c(o)。
[0265]
在一些实施例中，r
n
为h。
[0266]
在一些实施例中，a6为cr6。
[0267]
在一些实施例中，r6为h。
[0268]
在一些实施例中，a6为n。
[0269]
在一些实施例中，a7为cr7。
[0270]
在一些实施例中，r7为h。
[0271]
在一些实施例中，r7为cy
7a
、ocy
7a
、o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)ocy
7a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、nhcy
7a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)nhcy
7a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
7a
或c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
。
[0272]
在一些实施例中，r7为cy
7a
、ocy
7a
、o(c1‑3亚烷基)cy
7a
、nhcy
7a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7a
、n(c1‑6烷基)cy
7a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7a
。
[0273]
在一些实施例中，r7为n(c(o)c1‑6烷基)cy
7a
。
[0274]
在一些实施例中，r7为nhcy
7a
。
[0275]
在一些实施例中，r7为下式之一的基团：
[0276][0277]
其中：
[0278]
r
71
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、
nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0279]
r
72
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0280]
r
73
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0281]
r
74
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0282]
r
75
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0283]
r
76
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0284]
r
77
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0285]
r
78
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0286]
在一些实施例中，r7为下式之一的基团：
[0287][0288]
在一些实施例中，cy
7a
为未经取代或被0、1或2个cy
7b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的c6‑
10
芳基，例如苯基，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0289]
在一些实施例中，cy
7a
为未经取代或被1个cy
7b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的c6‑
10
芳基，例如苯基，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0290]
在一些实施例中，cy
7a
为未经取代或被1个cy
7b
取代的c6‑
10
芳基，例如苯基。
[0291]
在一些实施例中，每个cy
7b
为未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0292]
在一些实施例中，每个cy
7b
为未经取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)。
[0293]
在一些实施例中，cy
7a
为下式之一的基团：
[0294][0295]
其中：
[0296]
r
71
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0297]
r
72
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0298]
r
73
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0299]
r
74
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0300]
r
75
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0301]
r
76
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0302]
r
77
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0303]
r
78
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0304]
在一些实施例中，cy
7a
为下式之一的基团：
[0305][0306]
在一些实施例中，cy
7a
为未经取代或被0、1或2个cy
7b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。在一些实施例中，cy
7a
为未经取代或被01、2、3、4或5个取代基取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。在一些实施例中，cy
7a
为未经取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)。在一些实施例中，cy
7a
为未经取代或经取代的金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基。在一些实施例中，cy
7a
为未经取代的金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基。
[0307]
在一些实施例中：
[0308]
r1为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0309]
r8为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0310]
在一些实施例中，a1为cr1，a2为cr2，a3为cr3，a4为cr4，a5为cr5，a6为cr6，a8为cr8，a9为cr9，并且a
10
为cr
10
。
[0311]
在一些实施例中，a1为cr1，a3为cr3，a4为cr4，a5为n，a6为cr6，a8为cr8，a9为cr9，并且a
10
为cr
10
。
[0312]
在一些实施例中，a7为n。
[0313]
在一些实施例中，a8为cr8。
[0314]
在一些实施例中，r8为h。
[0315]
在一些实施例中，r8为cy
8a
、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)ocy
8a
、c(o)o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)nhcy
8a
、c(o)nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、c(o)n(c1‑6烷基)cy
8a
或c(o)n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
。
[0316]
在一些实施例中，r8为cy
8a
、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
。
[0317]
在一些实施例中，r8为n(cy
8a
)2。
[0318]
在一些实施例中，r8为n(c(o)c1‑6烷基)cy
8a
。
[0319]
在一些实施例中，r8为so2nhcy
8a
。
[0320]
在一些实施例中，r8为c1‑3亚烷基
‑
c(o)nhcy
8a
。
[0321]
在一些实施例中，r8为nhcy
8a
。
[0322]
在一些实施例中，r8为下式之一的基团：
[0323][0324]
其中：
[0325]
r
81
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、
nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0326]
r
82
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0327]
r
83
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0328]
r
84
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0329]
r
85
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0330]
r
86
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0331]
r
87
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0332]
r
88
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0333]
在一些实施例中，r8为下式之一的基团：
[0334][0335]
在一些实施例中，cy
8a
为未经取代或被0、1或2个cy
8b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的c6‑
10
芳基，例如苯基，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0336]
在一些实施例中，cy
8a
为未经取代或被1个cy
8b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的c6‑
10
芳基，例如苯基，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0337]
在一些实施例中，cy
8a
为未经取代或被1个cy
8b
取代的c6‑
10
芳基，例如苯基。
[0338]
在一些实施例中，每个cy
8b
为未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0339]
在一些实施例中，每个cy
8b
为未经取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)。
[0340]
在一些实施例中，cy
8a
为下式之一的基团：
[0341][0342]
其中：
[0343]
r
81
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0344]
r
82
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0345]
r
83
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0346]
r
84
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0347]
r
85
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0348]
r
86
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0349]
r
87
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0350]
r
88
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8a
、oh、ocy
8a
、o(c1‑3亚烷基)cy
8a
、nhcy
8a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8a
、n(c1‑6烷基)cy
8a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8a
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0351]
在一些实施例中，cy
8a
为下式之一的基团：
[0352][0353][0354]
在一些实施例中，cy
8a
为未经取代或被0、1或2个cy
8b
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。在一些实施例中，cy
8a
为未经取代或被01、2、3、4或5个取代基取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。在一些实施例中，cy
8a
为未经取代的c3‑
15
环烷基(例如，c3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)。在一些实施例中，cy
8a
为未经取代或经取代的金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基。在一些实施例中，cy
8a
为未经取代的金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基。
[0355]
在一些实施例中：
[0356]
r1为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0357]
r7为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0358]
在一些实施例中，a1为cr1，a2为cr2，a3为cr3，a4为cr4，a5为cr5，a6为cr6，a7为cr7，a8为cr8，a9为cr9，并且a
10
为cr
10
。
[0359]
在一些实施例中，a1为cr1，a3为cr3，a4为cr4，a5为n，a6为cr6，a7为cr7，a8为cr8，a9为cr9，并且a
10
为cr
10
。
[0360]
在一些实施例中，a8为n。
[0361]
在一些实施例中，a9为cr9。
[0362]
在一些实施例中，r9为h、c1‑6烷基或c1‑6卤代烷基。
[0363]
在一些实施例中，r9为h、甲基或三氟乙基。
[0364]
在一些实施例中，r9为h。
[0365]
在一些实施例中，a9为n。
[0366]
在一些实施例中，a
10
为cr
10
。
[0367]
在一些实施例中，r
10
为h。
[0368]
在一些实施例中，a
10
为n。
[0369]
在一些实施例中，所述化合物为下式(i
‑
1)到(i
‑
60)之一的化合物：
[0370]
[0371]
[0372]
[0373]
[0374][0375]
其中：
[0376]
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
n
、a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a
10
、cy
1a
、cy
1b
、cy
7a
、cy
7b
、cy
8a
、cy
8b
、l1和l2如以上针对式(i)化合物或其任何实施例所定义；
[0377]
l7不存在，为o、nh或n(c1‑6烷基)；
[0378]
l8不存在，为o、nh或n(c1‑6烷基)；
[0379]
r
11
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0380]
r
12
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0381]
r
13
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0382]
r
14
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0383]
r
15
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0384]
r
16
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0385]
r
17
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0386]
r
18
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
1b
、oh、ocy
1b
、o(c1‑3亚烷基)cy
1b
、nhcy
1b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1b
、n(c1‑6烷基)cy
1b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0387]
r
71
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0388]
r
72
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0389]
r
73
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0390]
r
74
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0391]
r
75
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n
(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0392]
r
76
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0393]
r
77
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0394]
r
78
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
7b
、oh、ocy
7b
、o(c1‑3亚烷基)cy
7b
、nhcy
7b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
7b
、n(c1‑6烷基)cy
7b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
7b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0395]
r
81
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0396]
r
82
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0397]
r
83
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0398]
r
84
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0399]
r
85
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0400]
r
86
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；
[0401]
r
87
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、
nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基；并且
[0402]
r
88
为h、未经取代的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
、nr
c1
r
d1
、cy
8b
、oh、ocy
8b
、o(c1‑3亚烷基)cy
8b
、nhcy
8b
、nh(c1‑3亚烷基)cy
8b
、n(c1‑6烷基)cy
8b
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
8b
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、c1‑6卤代烷基、cn、or
a1
、sr
a1
和nr
c1
r
d1
的取代基取代的c1‑6烷基。
[0403]
在一些实施例中，r1为oh。
[0404]
在一些实施例中，r1为oc1‑6烷基(例如，ome)。
[0405]
在一些实施例中，r1为c2‑6烯基(例如，乙烯基)。
[0406]
在一些实施例中，l7为nh。
[0407]
在一些实施例中，l8为nh。
[0408]
在一些实施例中，r
a1
、r
b1
、r
c1
和r
d1
各自独立地选自h、c1‑6烷基、ho
‑
c1‑6亚烷基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6亚烷基、c6‑
10
芳基、c2‑6烯基和c2‑6炔基。
[0409]
在一些实施例中，所述化合物是下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428][0429]
在一些实施例中，所述化合物是下式之一的化合物或其药学上可接受的盐：
[0430]
[0431]
[0432]
[0433]
[0434]
[0435]
[0436]
[0437]
[0438]
[0439][0440]
所述化合物或其任何实施例可以以组合物的形式提供，所述组合物如包含所述化合物或其盐如药学上可接受的盐和至少一种另外的药剂如药学上可接受的载体的药物组合物。
[0441]
应进一步理解的是，为清楚起见而描述于分开的实施例背景下的本发明的某些特征也可以在单个实施例中以组合的形式提供(同时旨在将这些实施例组合成如同以多项从属形式书写的一样)。相反，为简洁起见，在单个实施例的背景下描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。因此，预期描述为式(i)化合物的实施例的特征可以以任何合适的组合进行组合。
[0442]
在本说明书的各个地方，所述化合物的某些特征以组或范围公开。其具体意图是，此公开包含此类组和范围的成员的每一个单独的子组合。术语“c1‑6烷基”具体旨在单独地公开(但不限于)甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。
[0443]
术语“n元”(其中n为整数)通常描述部分中的成环原子的数目，其中成环原子的数目为n。例如，哌啶基为6元杂环烷基环的实例，吡唑基为5元杂芳基环的实例，吡啶基为6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4
‑
四氢
‑
萘为10元环烷基的实例。当所述术语用于指碳环(例如，芳基或环烷基)时，所有环原子都是碳原子。当所述术语用于指杂环(例如，杂芳基或杂环烷基)时，一个或多个环原子(例如，1、2、3或4个)是杂原子(例如，氮、氧或硫)并且其余部分(例如，n
‑
1、n
‑
2、n
‑
3或n
‑
4)是碳原子。
[0444]
在本说明书的不同地方，描述了定义二价连接基团的变量。特别意在每个连接取代基包含连接取代基的正向和反向形式。例如，
‑
nr(cr'r”)
n
‑
包含nr(cr'r”)
n
‑
和(cr'r”)
n
nr
‑
两者，并且旨在单独公开每种形式。在结构需要连接基团的情况下，为所述基团列出的markush变量被理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团并且所述变量的markush基团定义列出“烷基”或“芳基”，则应理解“烷基”或“芳基”分别表示连接亚烷基或亚芳基。
[0445]
术语“经取代的”是指原子或原子团形式上替换氢作为与另一个基团连接的“取代基”。除非另有说明，否则术语“经取代的”是指任何水平的取代，例如单、二、三、四或五取代，其中此类取代是被允许的。独立地选择取代基，并且取代可以在任何化学上可及的位置处。应理解的是，在给定原子处的取代受化合价的限制。术语“任选地经取代的”是指未经取代的或经取代的。术语“经取代的”意指氢原子被去除并且被取代基替换。单个二价取代基(例如，氧代)可以替换两个氢原子。
[0446]
术语“c
n
‑
m”指示包含端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳的数目。实例包含c1‑4、c1‑6等。每当使用所述术语来描述组c
n
到c
m
中包含的每个成员时，就好像每个成员都已
明确列出一样。例如，术语c1‑6旨在描述成员c1、c2、c3、c4、c5和c6中的每一个。
[0447]
单独或与其它术语组合使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基。术语“c
n
‑
m
烷基”是指具有n到m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于烷烃，其中一个ch键被烷基与化合物其余部分的连接点所替代。在一些实施例中，烷基含有1到6个碳原子、1到4个碳原子、1到3个碳原子、或1到2个碳原子。烷基部分的实例包含但不限于化学基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，如2
‑
甲基
‑1‑
丁基、正戊基、3
‑
戊基、正己基、1,2,2
‑
三甲基丙基等。
[0448]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳
‑
碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基形式上对应于具有烯烃，其中一个ch键被烯基与化合物其余部分的连接点所替代。术语“c
n
‑
m
烯基”是指具有n到m个碳的烯基。在一些实施例中，烯基部分含有2到6个、2到4个、或2到3个碳原子。示例烯基包含但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
[0449]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳
‑
碳三键的烷基的直链或支链烃基。烷基在形式上对应于炔烃，其中一个ch键被炔基与化合物其余部分的连接点所替代。术语“c
n
‑
m
炔基”是指具有n到m个碳的炔基。示例炔基包含但不限于乙炔基、丙
‑1‑
基、丙
‑2‑
基等。在一些实施例中，炔基部分含有2到6个、2到4个、或2到3个碳原子。
[0450]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上对应于烷烃，其中两个ch键被亚烷基与化合物其余部分的连接点所替代。术语“c
n
‑
m
亚烷基”是指具有n到m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包含但不限于乙
‑
1,2
‑
二基、丙
‑
1,3
‑
二基、丙
‑
1,2
‑
二基、丁
‑
1,4
‑
二基、丁
‑
1,3
‑
二基、丁
‑
1,2
‑
二基、2
‑
甲基
‑
丙
‑
1,3
‑
二基等。
[0451]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”是指式
‑
o
‑
烷基的基团，其中烷基如上所定义。术语“c
n
‑
m
烷氧基”是指烷氧基，其烷基具有n到m个碳。示例烷氧基基团包含甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施例中，烷基具有1到6个、1到4个、或1到3个碳原子。
[0452]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0453]
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已被卤素原子替代的烷基。术语“c
n
‑
m
卤代烷基”是指具有n到m个碳原子和至少一个到{2(n到m) 1}个卤素原子的c
n
‑
m
烷基，所述卤素原子可以相同或不同。在一些实施例中，卤素原子是氟原子。在一些实施例中，卤代烷基具有1到6或1到4个碳原子。示例性卤代烷基包含cf3、c2f5、chf2、ccl3、chcl2、c2cl5等。在一些实施例中，卤代烷基是氟代烷基。
[0454]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“卤代烷氧基”是指式
‑
o
‑
卤代烷基的基团，其中卤代烷基如上所定义。术语“c
n
‑
m
卤代烷氧基”是指卤代烷氧基，其卤代烷基具有n到m个碳。示例卤代烷氧基包含三氟甲氧基等。在一些实施例中，卤代烷氧基具有1到6、1到4或1到3个碳原子。
[0455]
术语“氨基”是指式
–
nh2的基团。
[0456]
术语“氨基甲酰基”是指式
–
c(＝o)nh2的基团。
[0457]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“羰基”是指c(＝o)基团，其也可写作c
(o)。
[0458]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“羰基”是指c(＝o)基团。
[0459]
术语“羧基”是指式
‑
c(＝o)oh的基团。
[0460]
术语“氧代”是指氧作为二价取代基以形成羰基，或连接到杂原子上以形成亚砜或砜基团或n
‑
氧化物基团。
[0461]
术语“芳香族”是指具有一个或多个具有芳香族特征的多不饱和环(即，具有(4n 2)个离域π(pi)电子，其中n是整数)的碳环或杂环。
[0462]
单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指芳香族烃基，所述芳香族烃基可以为单环或多环的(例如具有2、3或4个稠环)。术语“c
n
‑
m
芳基”指具有n到m个环碳原子的芳基。芳基包含例如苯基、萘基、茚基等。在一些实施例中，芳基具有6到10个碳原子。在一些实施例中，芳基是苯基。
[0463]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“芳基亚烷基”是指连接到如本文定义的亚烷基的如本文定义的芳基。术语“c
n
‑
m
芳基c
o
‑
p
亚烷基”是指芳基亚烷基，其中具有n到m个环碳原子的芳基与具有o到p个碳原子的亚烷基连接。芳基亚烷基包含例如苄基、苯乙基等。
[0464]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳香族”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳香族杂环。在一些实施例中，杂芳基是5
‑
或6
‑
元单环杂芳环。在一些实施例中，杂芳基为5到10元c1‑9杂芳基，其为单环或双环且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施例中，杂芳基部分中的任何成环n都可以为n
‑
氧化物。在一些实施例中，杂芳基具有5
‑
10个环原子，包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施例中，杂芳基具有5
‑
6个环原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施例中，杂芳基具有5
‑
6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施例中，杂芳基为五元或六元杂芳基环。示例杂芳基包含但不限于吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并异噁唑、咪唑并[1,2
‑
b]噻唑、咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪、嘌呤、呋喃吡啶(例如呋喃[3,2
‑
b]吡啶)、噻吩并吡啶(例如噻吩并[3,2
‑
b]吡啶)等。
[0465]
五元杂芳基环为具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)环原子独立地选自n、o和s。示例性五元环杂芳基包含噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3
‑
三唑基、四唑基、1,2,3
‑
噻二唑基、1,2,3
‑
噁二唑基、1,2,4
‑
三唑基、1,2,4
‑
噻二唑基、1,2,4
‑
噁二唑基、1,3,4
‑
三唑基、1,3,4
‑
噻二唑基和1,3,4
‑
噁二唑基。
[0466]
六元杂芳基环为具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1个、2个或3个)环原子独立地选自n、o和s。示例性六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
[0467]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“杂芳基亚烷基”是指连接到如本文定义的亚烷基的如本文定义的杂芳基。术语“n
‑
m元杂芳基c
o
‑
p
亚烷基”是指具有n到m个环原子的与具有o到p个碳原子的亚烷基连接的杂芳基。杂芳基亚烷基包含例如吡啶基甲基、吡啶基乙基等。
[0468]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳香族、饱和、单环、双环
或多环烃环系统，包含环化烷基和烯基。术语“c
n
‑
m
环烷基”是指具有n到m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可以包含单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)基团和螺环。环烷基可具有例如3、4、5、6、7、8、9或10个成环碳(c3‑
10
)或3、4、5、6或7个成环碳(c3‑7)。在一些实施例中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施例中，环烷基是单环的。在一些实施例中，环烷基是单环的或双环的。在一些实施例中，环烷基是c3‑6单环的环烷基。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧代或硫代取代。环烷基还包含环亚烷基。环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片基、降茚基、双环[2.1.1]己基、双环[1.1.1]戊基、金刚烷基等。在一些实施例中环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包含具有与环烷基环(例如，环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物，例如茚满基或四氢萘)稠合(即，与其具有共用键)的一个或多个芳香族环的部分。含有稠合芳香族环的环烷基可以通过包含稠合芳香族环的成环原子在内的任何成环原子连接。
[0469]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“芳基亚烷基”是指连接到如本文定义的亚烷基的如本文定义的环烷基。术语“c
n
‑
m
环烷基c
o
‑
p
亚烷基”是指环烷基亚烷基，其中具有n到m个环碳原子的环烷基与具有o到p个碳原子的亚烷基连接。环烷基亚烷基包含例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环己基甲基等。
[0470]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳香族环或环系统，所述非芳香族环或环系统可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，其独立地具有选自氮、硫、氧和磷的至少一个杂原子环成员并且具有4
‑
10个环成员、4
‑
7个环成员或4
‑
6个环成员。杂环烷基包含单环4元、5元、6元和7元杂环烷基。杂环烷基可以包含单环或双环(例如，具有两个稠环或桥环)环系统。在一些实施例中，杂环烷基是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的实例包含氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、氮杂环庚烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二氢吡喃、二氢呋喃等。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选被氧代或硫代(例如，c(＝o)、s(＝o)、c(s)或s(＝o)2等)取代，或者氮原子可以被季铵化。杂环烷基可以通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施例中，杂环烷基含有0到3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有0到2个双键。杂环烷基的定义中还包含具有与杂环烷基环(例如，哌啶、吗啉、吖庚因等的苯并或噻吩基衍生物)稠合(即，与其具有共用键)的一个或多个芳香族环的部分。含有稠合芳香族环的杂环烷基可以通过包含稠合芳香族环的成环原子在内的任何成环原子连接。杂环烷基的实例包含1,2,3,4
‑
四氢喹啉、二氢苯并呋喃、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷(例如，1,4
‑
二氮杂环庚烷)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、四氢呋喃以及二氢吡喃和四氢吡喃。
[0471]
单独使用或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基亚烷基”是指与如本文定义的亚烷基连接的如本文定义的杂环烷基。术语“n
‑
m元杂环烷基c
o
‑
p
亚烷基”是指具有n到m个环原子的与具有o到p个碳原子的亚烷基连接的杂环烷基。杂芳基亚烷基包含例如四氢呋喃甲基。
[0472]
在某些地方，定义或实施例是指具体的环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指示，否则这些环可以连接到任何环成员，条件是不超出原子的化合价。例如，氮杂环丁烷环可以在环的任何位置处连接，而氮杂环丁烷
‑3‑
基环在3
‑
位置处连接。
[0473]
本文所描述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体(如对映异构体和非对映异构体)。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以以光学活性形式或外消旋形式被分离。关于如何由无光学活性起始材料制备光学活性形式的方法在本领域是已知的，如通过外消旋混合物拆分或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体、c＝n双键等也可以存在于在此描述的化合物中，并且在本发明中考虑了所有此类稳定的异构体。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以将其分离为异构体的混合物或单独的异构体形式。
[0474]
可以通过本领域中已知的众多方法中的任何方法进行化合物的外消旋混合物拆分。一种方法包含使用手性拆分酸的分步重结晶，所述酸是一种光学活性的成盐有机酸。用于分步重结晶方法的合适的拆分剂是例如光学活性酸，如d型和l型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(如β
‑
樟脑磺酸)。适于分步结晶方法的其它拆分剂包含立体异构纯形式的甲基苄胺(例如，s和r形式，或非对映异构纯形式)、2
‑
苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、n
‑
甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2
‑
二氨基环己烷等。
[0475]
还可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行外消旋混合物拆分。本领域技术人员可以确定适合的洗脱溶剂组成。
[0476]
在一些实施例中，本发明的化合物具有(r)
‑
构型。在其它实施例中，所述化合物具有(s)
‑
构型。在具有多于一个手性中心的化合物中，除非另有说明，否则化合物中的每个手性中心可以独立地为(r)或(s)。
[0477]
本发明的化合物还包含互变异构形式。互变异构形式起因于单键与相邻双键的交换连同质子的伴随迁移。互变异构形式包含质子移变互变异构体，它们是具有相同经验式和总电荷的同分异构质子化态。示例质子互变异构体包含酮
‑
烯醇对、酰胺
‑
亚氨酸对、内酰胺
‑
内酰亚胺对、烯胺
‑
亚胺对以及质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如1h
‑
和3h
‑
咪唑、1h
‑
、2h
‑
和4h
‑
1,2,4
‑
三唑、1h
‑
和2h
‑
异吲哚以及1h
‑
和2h
‑
吡唑。互变异构体形式可以处于平衡状态，或者通过适当的取代，在空间上锁定为一种形式。
[0478]
本发明的化合物还可以包含存在于中间体或最终化合物中的所有原子的同位素。同位素包含具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包含氚和氘。
[0479]
术语“化合物”旨在包含所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
[0480]
所有化合物及其药学上可接受的盐可以与其它物质如水和溶剂在一起地被发现(例如，水合物和溶剂化物)或可以被分离出来。当处于固态时，本文所述的化合物及其盐可以以各种形式存在并且可以例如采取溶剂化物的形式，包含水合物。化合物可以是任何固态形式，如多晶型物或溶剂化物，因此除非另有明确说明，否则说明书中对化合物及其盐的引用应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
[0481]
在一些实施例中，本发明的化合物或其盐基本上被分离。“基本上分离的”意指化合物至少部分地或基本上被从其形成或被检测的环境中分离出来。部分分离可以包含例如富含本发明的化合物的组合物。基本上分离可以包含按重量计包含至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明的化合物或其盐的组合物。
[0482]
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在正确医学判断的范围内适合于与人和动物的组织接触使用而不会产生过多毒性、刺激、过敏性应答或其它问题或并发症的、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0483]
表达“环境温度”和“室温”是如本领域中所理解的，并且通常是指约为进行反应的房间的温度的温度(例如，反应温度)，例如从约20℃到约30℃的温度。
[0484]
本发明还包含本文描述的化合物的盐，具体地药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包含但不限于碱性残基如胺的矿物盐或有机酸盐；如羧酸等酸性残基的碱金属盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包含例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过传统化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备；通常，非水介质像醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(mecn)是优选的。合适的盐的列表可见于以下：《雷明顿药物科学(remington's pharmaceutical sciences)》,第17版,(伊斯顿马克出版公司(mack publishing company,easton),1985),第1418页；berge等人,《药物科学杂志(j.pharm.sci.)》,1977,66(1),1
‑
19和stahl等人,《药用盐手册：性质、选择和使用(handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use)》,(威利出版社(wiley),2002)。在一些实施例中，本文所述的化合物包含n
‑
氧化物形式。
[0485]
本文可以使用以下缩写：acoh(乙酸)；ac2o(乙酸酐)；al2o3(氧化铝)；aq.(水性)；atm.(大气压)；boc(叔丁氧基羰基)；boc2o(二碳酸二叔丁酯)；bop((苯并三唑
‑1‑
基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸磷)；br(宽)；c
‑
pr(环丙基)；cbz(羧基苄基)；calc.(计算的)；cecl3·
7h2o(氯化铈(iii)七水合物)；cs2co3(碳酸铯)；cui(碘化铜(i))；d(二重峰)；dd(双二重峰)；dcm(二氯甲烷)；dipea(n,n
‑
二异丙基乙胺)；dmap(4
‑
二甲基氨基吡啶)；dmf(n,n
‑
二甲基甲酰胺)；dmso(二甲亚砜)；et(乙基)；etoac(乙酸乙酯)；etoh(乙醇)；fmoc(9
‑
芴基甲基甲氧基羰基)；g(克)；h(小时)；h2(氢气)；h2o2(过氧化氢)；hatu(n,n,n',n
’‑
四甲基
‑
o
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)六氟磷酸脲鎓)；hbr(溴化氢)；hcl(盐酸或氯化氢)；hplc(高效液相色谱)；hz(赫兹)；i
‑
pr(异丙基)；i
‑
proh(异丙醇)；j(耦合常数)；koac(醋酸钾)；k3po4(磷酸钾)；k3po4·
h2o(磷酸三钾水合物)；lcms(液相色谱
‑
质谱)；lialh4(四氢铝酸锂)；libh4(四氢硼酸锂)；lioh(氢氧化锂)；lioh
·
h2o(氢氧化锂一水合物)；m(多重峰)；m(摩尔)；mcpba(间氯过氧苯甲酸)；me(甲基)；mecn(乙腈)；meoh(甲醇)；mgso4(硫酸镁)；ms(质谱)；mg(毫克)；min.(分钟)ml(毫升)；mmol(毫摩尔)；n(正常)；n2(氮气)；nahco3(碳酸氢钠)；naio4(偏高碘酸钠)；nan3(叠氮化钠)；naoh(氢氧化钠)；na2so4(硫酸钠)；n
‑
bu(正丁基)；n
‑
buli(正丁基锂)；nh4cl(氯化铵)；nh4oh(氢氧化铵)；nm(纳摩尔)；nmr(核磁共振波谱)；pd(钯)；pd(dppf)cl2([1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii))；pd(oac)2(醋酸钯)；pd(tbu3p)2(双(三叔丁基膦)钯)；pm(皮摩尔)；pd(pph3)4(四(三苯基膦)钯(0))；pph3(三苯基膦)；psi(磅每平方英寸)；ptfe(聚四氟乙烯)；rp
‑
hplc(反相高效液相色谱)；r.t.(室温)；s(单峰)；t(三重峰或叔)；tert(叔)；tt(三三重峰)；tbaf(四正丁基氟化铵)；t
‑
bu(叔丁基)；tea(三乙胺)；tfa(三氟乙酸)；thf(四氢呋喃)；μg(微克)；μl(微升)；μm(微摩尔)；wt％(重
量百分比)。
[0486]
ii.合成
[0487]
本发明的化合物(包含其盐)可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据如以下方案所示的多种可能的合成途径中的任一种途径合成。
[0488]
可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的适合的溶剂中进行用于制备本发明的化合物的反应。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如，范围可以为从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上无反应性。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，特定反应步骤的合适溶剂可以由技术人员选择。
[0489]
本发明化合物的制备可以涉及不同化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要以及适当的保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学在例如以下中描述：kocienski,《保护基团(protecting groups)》,(thieme,2007)；robertson,《保护基团化学(protecting group chemistry)》,(牛津大学出版社(oxford university press),2000)；smith等人,《马奇高等有机化学：反应、机制和结构(march's advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure)》,第6版(威利出版社,2007)；peturssion等人,“碳水化合物化学中的保护基团(protecting groups in carbohydrate chemistry)”,《化学教育杂志(j.chem.educ.)》,1997,74(11),1297；和wuts等人,《有机合成中的保护基团(protective groups in organic synthesis)》,第4版，(威利出版社,2006)。
[0490]
可以根据本领域中已知的任何适合的方法监测反应。例如，可以通过光谱手段如核磁共振光谱法(例如，1h或
13
c)、红外光谱法、分光光度法(例如，可见uv)、质谱法或通过色谱方法如高效液相色谱法(hplc)或薄层色谱法(tlc)监测产物形成。
[0491]
以下方案提供了关于制备本发明的化合物的一般指导。本领域技术人员将理解，可以使用有机化学的一般知识来修改或优化方案中所示的制备以制备本发明的各种化合物。
[0492]
式(i)化合物可以如方案1所示通过将式(ii)苯胺与式iii化合物偶联来制备，其中l是合适的离去基团，所述离去基团可以包含卤素，如溴或碘或磺酸酯基团(烷基或芳基磺酸酯，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯或萘磺酸酯)。所述反应可以在如碳酸钾等碱和如碘化铜(i)或氧化铜(i)等铜盐的存在下进行。所述反应也可以在合适的有机金属催化剂的存在下进行，例如使用buchwald
‑
hartwig交叉偶联条件。反应的合适溶剂包含四氢呋喃、1,4
‑
二噁烷、甲苯或1,2
‑
二氯苯。优选的溶剂是1,2
‑
二氯苯。反应通常可以在0
‑
200℃的温度，例如100
‑
150℃的温度下进行。
[0493]
本公开尤其提供了通过方案1中所示的路线制备根据式(ia)的某些式(i)化合物的方法：
[0494]
[0495]
方案1
[0496]
式(ii)化合物和式(iii)化合物是可商购获得的、文献中已知的，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
[0497]
某些式(i)化合物可以用作合成其它式(i)化合物的中间体。例如，其中r1为oc1‑6烷基、ocy
1a
、o(c1‑3亚烷基)cy
1a
、nhcy
1a
、nh(c1‑3亚烷基)cy
1a
、n(c1‑6烷基)cy
1a
或n(c1‑6烷基)(c1‑3亚烷基)cy
1a
的式(i)化合物可以用于通过酯或酰胺基团的水解合成其中r1为oh的式(i)化合物。
[0498]
本领域技术人员应理解，所描述的方法不是可以合成本发明化合物的唯一手段，并且宽泛范围的合成有机反应可潜在地用于合成本发明的化合物。本领域技术人员知道如何选择和实施适当的合成路线。起始材料、中间体和产物的合适的合成方法可以通过参考文献决定，所述文献包含以下参考来源，如：《杂环化学进展(advances in heterocyclic chemistry)》,第1
‑
107卷(爱思唯尔(elsevier),1963
‑
2012)；《杂环化学杂志(journal of heterocyclic chemistry)》第1
‑
49卷(《杂环化学杂志》,1964
‑
2012)；carreira等人(编辑)《合成科学(science of synthesis)》,第1
‑
48卷(2001
‑
2010)和《知识更新(knowledge updates)》ku2010/1
‑
4；2011/1
‑
4；2012/1
‑
2(蒂姆(thieme),2001
‑
2012)；katritzky等人(编辑)《综合有机官能团转化(comprehensive organic functional group transformations)》,(培格曼出版社(pergamon press),1996)；katritzky等人(编辑)；《综合有机官能团转化ii(comprehensive organic functional group transformations ii)》(爱思唯尔(elsevier),第2版,2004)；katritzky等人(编辑),《综合杂环化学(comprehensive heterocyclic chemistry)》(培格曼出版社,1984)；katritzky等人,《综合杂环化学ii(comprehensive heterocyclic chemistry ii)》,(培格曼出版社,1996)；smith等人,《马奇高等有机化学：反应、机制和结构(march's advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure)》,第6版(威利出版社,2007)；trost等人(编辑),《综合有机合成(comprehensive organic synthesis)》(培格曼出版社,1991)。
[0499]
iii.化合物的用途
[0500]
本发明的化合物可以抑制tead
‑
转录因子的自棕榈酰化，并且因此可用于治疗与tead
‑
转录因子的活性相关的疾病和病症。对于本文所述的用途，可以使用本发明的任何化合物，包含其任何实施例。
[0501]
因此，本公开提供了通过向需要此类治疗的个体(例如，患者)施用治疗有效量或治疗有效剂量的式(i)化合物或其任何实施例或其药物组合物来治疗所述个体的tead
‑
转录因子相关疾病或病症的方法。本公开还提供了用于治疗tead
‑
转录因子相关疾病或病症的式(i)化合物或其任何实施例或其药物组合物。还提供了式(i)化合物或其任何实施例或其药物组合物在制造用于治疗tead
‑
转录因子相关疾病或病症的药物中的用途。所述疾病或病症可以是与tead1、tead2、tead3或tead4相关的疾病或病症。
[0502]
tead
‑
转录因子相关疾病可以包含与tead
‑
转录因子的表达或活性直接或间接相关的任何疾病、病症或病状，包含过度表达和/或异常活性水平。异常活性水平可以通过将正常、健康组织或细胞中的活性水平与患病细胞中的活性水平进行比较来确定。tead
‑
转录因子相关疾病还可以包含可以通过调节tead
‑
转录因子活性来预防、改善、抑制或治愈的任何疾病、病症或病状。在一些实施例中，所述疾病的特征在于tead
‑
转录因子的异常活性或
表达(例如，过度表达)。tead
‑
转录因子相关疾病还可以指其中调节tead
‑
转录因子的表达或活性是有益的任何疾病、病症或病状。
[0503]
可以使用本发明的化合物治疗的tead
‑
转录因子相关疾病包含癌症。癌症包含实体瘤，例如前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等。其它tead
‑
转录因子相关疾病包含肝细胞癌、髓母细胞瘤、皮肤鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤或葡萄膜黑色素瘤。tead
‑
转录因子相关疾病还包含血液学癌症，例如淋巴瘤、白血病如急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓细胞白血病(aml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性髓细胞白血病(cml)、弥漫性大b
‑
细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包含复发性非霍奇金淋巴瘤、难治性非霍奇金淋巴瘤和复发性滤泡性非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
[0504]
癌症可以是其中异常增殖的癌症细胞表达一种或多种tead的癌症，例如表达tead1、tead2、tead3和/或tead4中的一种或多种的癌症。所述方法可以包含测试个体的癌细胞的一种或多种tead的表达，例如tead1、tead2、tead3和/或tead4中的一种或多种的表达，并且根据本文所述的方法基于以下确定治疗癌症：癌症表达tead1、tead2、tead3和/或tead4。
[0505]
可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包含哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选人。
[0506]
短语“治疗有效量”是指研究员、兽医、医师或其它临床医生寻找的在组织、系统、动物、个体或人中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
[0507]
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下项中的一者或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的所述疾病、病状或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；以及(2)改善疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的所述疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)，如降低疾病的严重性。在一个实施例中，治疗包含预防或降低罹患疾病的风险；例如，预防或降低可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体罹患所述疾病、病状或病症的风险。
[0508]
组合疗法
[0509]
癌细胞的生长和存活会受到多种信号传导通路的影响。因此，组合不同的化学治疗剂治疗此类病状是有用的。组合疗法的使用可以降低细胞群中出现耐药性的可能性，和/或降低治疗的毒性。
[0510]
所述化合物可以与一种或多种抗癌药物，如化学治疗剂组合施用。示例化学治疗剂包含以下中的任一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿屈替诺(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉用白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥
(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库丽单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a(interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、盐酸氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素c(mitomycin c)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、nofetumomab、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸酯(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、它莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)和唑来膦酸酯(zoledronate)。
[0511]
当向患者施用多于一种药剂时，所述药剂可以同时、顺序或组合施用(例如，对于多于两种药剂)。
[0512]
vi.调配物、剂型和施用
[0513]
当被用作药物时，本发明的化合物可以按药物组合物的形式施用。因此，本公开提供了一种组合物，其包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其任何实施例以及至少一种药学上可接受的载体。这些组合物可以以药学领域众所周知的方式制备，并且可以通过
多种途径施用，这取决于需要局部治疗还是全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是局部的(包含经皮的、表皮的、眼的和至粘膜，包含鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包含通过喷雾器；气管内或鼻内)、经口的或肠胃外的。肠胃外施用包含静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌内或注射或输注；或颅内(例如，鞘内或脑室内)施用。肠胃外施用可以呈单次团注剂量的形式，或者可以例如通过连续的灌注泵进行。用于局部施用的药物组合物以及制剂可以包含透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体以及粉末。常规的药物载体、水性基质、粉末或油性基质、增稠剂等可以是必要的或希望的。
[0514]
本发明还包含含有作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合的药物组合物。在一些实施例中，所述组合物适合用于口服施用。在制备本发明的组合物中，典型地将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封装在此类载剂之内，所述载剂呈例如胶囊、药袋(sachet)、纸或其它容器的形式。当所述赋形剂作为一种稀释剂时，它可以是一种固体、半固体或液体材料，所述材料可以作为活性成分的媒剂、载体或介质而起作用。因此组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装粉剂的形式。
[0515]
在制备调配物中，在与其它成分组合之前，可以将活性化合物研磨以便提供适当的粒径。如果活性化合物是基本上不可溶的，可以将它研磨到小于200目的粒径。如果活性化合物是基本上水可溶的，可以通过研磨调整粒径，以便在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
[0516]
可以使用已知的研磨程序(如湿磨)研磨本发明的化合物，以便获得适于片剂形成以及适于其它调配物类型的粒度。本发明化合物的细分(纳米颗粒)制剂可以通过本领域已知的方法制备，参见例如wo 2002/000196。
[0517]
合适的赋形剂的一些实例包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆以及甲基纤维素。调配物可以另外地包含：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁、矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，如甲基和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。可以对本发明的组合物进行调配，以便通过采用本领域中已知的程序施用于患者之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
[0518]
在一些实施例中，药物组合物包括硅化微晶纤维素(smcc)和至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，硅化微晶纤维素包括约98％的微晶纤维素和约2％的二氧化硅w/w。
[0519]
在一些实施例中，所述组合物是包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的持续释放组合物。在一些实施例中，所述组合物包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自微晶纤维素、乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷的组分。在一些实施例中，所述组合物包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及微晶纤维素、乳糖一水合物和羟丙基甲基纤维素。在一些实施例中，所述组合物包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可
接受的盐以及微晶纤维素、乳糖一水合物和聚环氧乙烷。在一些实施例中，所述组合物进一步包括硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施例中，微晶纤维素是avicel ph102
tm
。在一些实施例中，乳糖一水合物是fast
‑
flo 316
tm
。在一些实施例中，羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素2208k4m(例如，methocel k4 m premier
tm
)和/或羟丙基甲基纤维素2208k100lv(例如，methocel k00lv
tm
)。在一些实施例中，聚环氧乙烷是聚环氧乙烷wsr 1105(例如，polyox wsr 1105
tm
)。
[0520]
在一些实施例中，使用湿法制粒工艺来产生所述组合物。在一些实施例中，使用干法制粒工艺来产生所述组合物。
[0521]
可以将所述组合物调配成单位剂型，每个剂量含有约5到约1,000mg(1g)的活性成分，更通常为约100mg到约500mg的活性成分。在一些实施例中，每个剂量含有约10mg的活性成分。在一些实施例中，每个剂量含有约50mg的活性成分。在一些实施例中，每个剂量含有约25mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适于作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算用于产生希望的治疗效果的预定量的活性材料以及适合的药物赋形剂。
[0522]
用于调配药物组合物的组分具有高纯度并且基本上不含潜在有害污染物(例如，至少是国家食品级，通常至少是分析级，并且更通常至少是药物级)。特别是对于人类消费，所述组合物优选地根据美国食品和药物管理局适用法规中定义的优质生产规范标准制造或调配。例如，合适的调配物可以是无菌的和/或基本上等渗的和/或完全符合美国食品和药物管理局的所有优质生产规范规定。
[0523]
活性化合物可以在宽的剂量范围内有效，并且通常以治疗有效量施用。然而应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况(包含有待治疗的病症，所选择的施用途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和应答，患者症状的严重性等)来确定。
[0524]
本发明的化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及开处方医师的判断而变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可以取决于许多因素(包含剂量、化学特征(例如，疏水性)和施用途径)而变化。例如，本发明的化合物可以被提供于用于肠胃外施用的水性生理缓冲溶液中，所述溶液包含约0.1至约10％w/v的所述化合物。一些典型的剂量范围是从约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施例中，剂量范围是从约0.01mg/kg体重/天到约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于如疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的整体健康状况、所选择的化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其施用途径等变量。可从来源于体外或动物模型测试系统的剂量
‑
反应曲线外推出有效剂量。
[0525]
对于制备固体组合物(如片剂)而言，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预调配组合物。当称这些预调配组合物均匀时，活性成分典型地被均匀分散到所述组合物各处，这样可以将所述组合物容易地再分成同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预调配物再分成上述类型的单位剂型，其包含例如从约0.1mg至约1000mg的本发明的活性成分。
[0526]
本发明的片剂或丸剂可以被包衣或者以其它方式被混合，以得到提供延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者在前者之上采用包膜
的形式。两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于这种肠溶层或包衣，这种材料包含多种聚合酸以及聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等此类材料的混合物。
[0527]
可以并入口服施用或注射施用的本发明的化合物和组合物的液体形式包含水溶液、适当调味糖浆、水性或油性悬浮液、以及含食用油(如棉籽油、麻油、椰子油或花生油)的调味乳剂以及酏剂和类似的药用媒剂。
[0528]
用于吸入或吹入的组合物包含药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，这些组合物通过口或鼻的呼吸途径施用，用于得到局部或全身性作用。可以通过使用惰性气体来雾化组合物。可以直接从雾化装置中吸入雾化溶液，或者雾化装置可以附接到面罩塞条或间歇正压呼吸机。可以从以适当方式递送调配物的装置通过口服或经鼻施用溶液、悬浮液或粉剂组合物。
[0529]
局部调配物可以含有一种或多种常规载体。在一些实施例中，软膏剂可以含有水和一种或多种疏水载体，所述疏水载体选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等。乳膏剂的载体组成可以基于水与甘油和一种或多种其它组分(例如单硬脂酸甘油酯、peg
‑
单硬脂酸甘油酯和十六基硬脂醇)组合。可以使用异丙醇和水，适当地与其它组分(例如像甘油、羟乙基纤维素等)组合来调配凝胶剂。在一些实施例中，局部调配物含有至少约0.1、至少约0.25、至少约0.5、至少约1、至少约2或至少约5wt％的本发明的化合物。局部调配物可以被适当地封装在例如100g的管中，所述管任选地带有用于治疗所选择的适应症(例如，银屑病或其它皮肤病状)的说明书。
[0530]
施用给患者的化合物或组合物的量将取决于施用的药物、施用的目的(如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗性应用中，可以按足以治愈或至少部分地抑制疾病的症状及其并发症的量将组合物施用给已经患有所述疾病的患者。有效剂量将取决于正在治疗的疾病病状并且通过主治临床医师的判断取决于以下因素，如疾病的严重性，患者的年龄、体重和一般状况等。
[0531]
施用给患者的组合物可以处于上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以是经无菌过滤的。水溶液可以被包装以按原样使用，或者被冻干，在施用前将所述冻干制剂与无菌水性载体组合。化合物制剂的ph通常介于3与11之间，更优选地为5到9，并且最优选地为7到8。应当理解，使用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂应导致形成药用盐。
[0532]
本发明的化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及开处方医师的判断而变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可以取决于许多因素(包含剂量、化学特征(例如，疏水性)和施用途径)而变化。例如，本发明的化合物可以被提供于用于肠胃外施用的水性生理缓冲溶液中，所述溶液包含约0.1至约10％w/v的所述化合物。一些典型的剂量范围是从约1μg/kg体重/天到约1g/kg体重/天。在一些实施例中，剂量范围是从约0.01mg/kg体重/天到约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于如疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的整体健康状况、所选择的化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其施用途径等变量。可从来源于体外或动物模型测试系统的剂量
‑
反应曲线外推出有效剂量。
[0533]
iv.标记的化合物与测定方法
[0534]
本发明的化合物可以进一步用于研究正常和异常组织中的生物过程。因此，本发明的另一方面涉及本发明的标记的化合物(放射性标记的、荧光标记的等)，所述标记的化合物不仅可用于成像技术，而且可在体外和体内测定中用于定位和定量组织样品(包含人)中的tead转录因子，并通过抑制标记的化合物的结合来鉴定tead转录因子配体。因此，本发明包含含有此类标记的化合物的测定。
[0535]
本发明进一步包含同位素标记的本发明的化合物。“同位素标记的”或“放射性标记的”化合物是本发明的这样一种化合物，其中一个或多个原子被具有不同于典型地在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替换或取代。可以并入本发明的化合物中的合适放射性核素包含但不限于3h(氚也写作t)、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
18
f、
35
s、
36
cl、
82
br、
75
br、
76
br、
77
br、
123
i、
124
i、
125
i和
131
i。并入本发明放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于所述放射性标记的化合物的具体应用。例如，对于体外标记和竞争测定，并入有3h、
14
c、
82
br、
125
i、
131
i、
35
s的化合物通常将是最有用的。对于放射成像应用，
11
c、
18
f、
125
i、
123
i、
124
i、
131
i、
75
br、
76
br或
77
br通常将是最有用的。
[0536]
应当理解，“放射性标记的”或“标记的化合物”是已经并入有至少一种放射性核素的化合物。在一些实施例中，所述放射性核素选自由以下组成的组：3h、
14
c、
125
i、
35
s和
82
br。在一些实施例中，所述化合物并入有1、2或3个氘原子。用于将放射性同位素并入到有机化合物中的合成方法是本领域已知的。
[0537]
具体地，本发明的标记的化合物可以用于筛选测定以鉴定和/或评估化合物。例如，新合成或鉴定的被标记的化合物(即，测试化合物)可以通过借助于跟踪标记来监测其与tead转录因子接触时的浓度变化来评估其结合tead转录因子的能力。例如，可以评估测试化合物(标记的)降低已知与tead转录因子(即标准化合物)结合的另一种化合物的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合tead转录因子的能力与其结合亲和力直接相关。相反，在一些其它筛选测定中，标准化合物被标记而测试化合物未被标记。因此，监测标记的标准化合物的浓度以便评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，从而确定测试化合物的相对结合亲和力。
[0538]
v.试剂盒
[0539]
本公开还包含可用于例如治疗或预防tead转录因子相关疾病或病症如癌症的药物试剂盒，所述药物试剂盒包含一个或多个容器，所述容器含有药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(i)化合物或其任何实施例。此类试剂盒可以进一步包含一个或多个常规药物试剂盒组件，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等，这对本领域技术人员来说是显而易见的。试剂盒中还可以包含指示待施用的组分的量的说明书(作为插入物或作为标签)、施用指南和/或用于混合组分的指南。
[0540]
将通过具体实例更详细地描述本发明。以下实例是出于说明性目的而提供，并非旨在以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将容易识别出可被改变或修改以产生基本相同结果的多个非关键参数。
[0541]
实例
[0542]
化合物合成
[0543]
实验：
[0544]
实例中提供的ms(质谱)数据是使用以下设备获得的：api 2000lc/ms/ms/三重四极杆；安捷伦(agilent)(1260infinity)lcms
‑
sqd 6120/单四极杆和岛津(shimadzu)lcms
‑
2020/单四极杆。
[0545]
实例中提供的nmr数据是使用设备——1hnmr：1hnmr：varian
‑
400 mhz，jeol
‑
400mhz获得的。
[0546]
在整个说明书中使用的缩写可以在下文中以其特定含义总结。
[0547]
℃(摄氏度)；δ(德尔塔)；％(百分比)；(boc)2o(boc酸酐)；bs(宽单峰)；cdcl3(氘代氯仿)；dcm(二氯甲烷)；dmf(二甲基甲酰胺)；dipea(n,n
‑
二异丙基乙胺)；dmap(二甲基氨基吡啶)；(dmso
‑
d6(氘代dmso)；d(二重峰)；dd(双二重峰)；fe(铁粉)；g或gm(克)hatu(1
‑
[双(二甲基氨基)亚甲基]
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑并[4,5
‑
b]吡啶鎓3
‑
氧化六氟磷酸酯)；h或h2(氢)；h2o(水)；hcl(盐酸)；h或hr(小时)；hz(赫兹)；hplc(高效液相色谱)；j(耦合常数)；lioh(氢氧化锂)；meoh(甲醇)；mmol(毫摩尔)；m(摩尔)；ml(毫升)；mg(毫克)；m(多重峰)；mm(毫米)；mhz(兆赫兹)；min(分钟)；nah(氢化钠)；nahco3(碳酸氢钠)；na2so4(硫酸钠)；n2(氮气)；nmr(核磁共振波谱)；pd/c(钯碳)；rt(室温)；s(单峰)；tea(三乙胺)；tfa(三氟乙酸)；tlc(薄层色谱)；thf(四氢呋喃)；t(三重峰)；rac.binap((
±
)
‑
2,2'
‑
双(二苯基膦)
‑
1,1'
‑
联二萘)；pd2dba3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；xphos(2
‑
二环己基膦
‑2′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯)；in vacuo(在真空下)；eq.(当量)；ppt(沉淀)；na(不适用)。
[0548]
用于合成某些例示的化合物的一般程序在以下方案ii中示出：
[0549][0550]
方案2
[0551]
在氮气氛下向碘化物(1mmol)和胺(1mmol)于1,2
‑
二氯苯中的溶液中添加碳酸钾(1.5mmol)，然后添加碘化铜(0.05mmol)。在室温下搅拌所得混合物持续1小时，并且然后在180℃下加热持续2天。反应完成后，将所得混合物用二氯甲烷(50ml)稀释并通过硅藻土床过滤。将有机溶液用mgso4干燥，在真空下浓缩并用己烷/乙酸乙酯(纯己烷到20/1己烷/乙酸乙酯的梯度)作为洗脱液通过快速柱色谱纯化，收率为40
‑
69％。
[0552]
化合物2a用质子nmr和质谱(esi)以及(rf为0.3，其中纯己烷作为洗脱液，tlc)确认。
[0553]
对于化合物2a，1h nmr(500mhz,cdcl3):δ9.46(s,1h),7.98
‑
7.94(m,1h),7.40(s,1h),7.35(m,1h),7.28(d,1h),7.19
‑
7.13(m,3h),6.79(m,1h),3.90(s,3h)ppm。质量(m h,307.1)，收率为56％。
[0554]
化合物2b(m h 306.1)、2c(m h 375.1)、2d(m h 325.1)、2e(m h 443.1)用质谱(lc
‑
ms/esi)确认，并且在tlc上也与保留因子(rf为0.3，其中纯己烷作为洗脱液)一致。
[0555]
用于合成化合物cp
‑
59和cp
‑
65的起始材料的一般程序在以下方案3中示出：
[0556][0557]
方案3
[0558]
将所需的胺(1mmol)和氯代烟酸酯(1mmol)溶解在乙二醇中，并且然后在140℃下加热24小时。反应完成后，将所得混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用20ml水洗涤三次。将有机溶液用mgso4干燥，在真空下浓缩并用己烷/乙酸乙酯(纯己烷到15/1己烷/乙酸乙酯的梯度)作为洗脱液通过快速柱色谱纯化。收率为55
‑
59％。
[0559]
化合物2f(m h,376.1)和2g(m h,322.1)用光谱(esi)和(rf为0.1，其中纯己烷作为洗脱液，tlc)确认。
[0560]
用于制备若干个示例化合物的交叉偶联程序在以下方案4中示出。
[0561][0562]
方案4
[0563]
向烘箱干燥的schlenk管中添加胺(1mmol)和溴化物(1mmol)以及甲苯(3ml)。向上述均匀溶液中添加t
‑
buona(1.5mmol)。搅拌5分钟后，在氮气氛下添加pd2(dba)3(0.05mmol)和bu3p(0.075mmol)。将混合物在110℃下搅拌24小时。冷却到室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并通过硅藻土床过滤。将有机溶液用mgso4干燥，在真空下浓缩并用己烷/乙酸乙酯(纯己烷到10/1己烷/乙酸乙酯的梯度)作为洗脱液通过快速柱色谱纯化，以得到期望的产物。收率为42
‑
55％。
[0564]
对于化合物3a，1h nmr(500mhz,cdcl3):δ9.45(s,1h),8.01(s,1h),7.5
‑
7.7.30(m,2h),7.2
‑
7.1(m,2h),6.98(s,1h),6.8(s,1h)6.78
‑
6,26(m,4h),5.99(s,1h)3.90(s,3h),2.23
‑
1.97(m,15h)ppm
[0565]
对于化合物3c，1h nmr(500mhz,cdcl3):δ9.45(s,1h),8.01(s,1h),7.45
‑
7.23.(d,2h),7.23
‑
7.01(m,6h),6.98
‑
7.01(d,2h),6.94(s,1h),3.93(s,3h),5.99(s,1h)2.21
‑
1.98(m,15h)ppm
[0566]
对于化合物3d，1h nmr(500mhz,cdcl3):δ9.45(s,1h),8.01(s,1h),7.45
‑
7.01(m,4h),6.94(s,1h),6.63(s,1h)6.65
‑
6,20(m,4h),5.98(s,1h)3.92(s,3h),2.21
‑
1.98(m,15h)ppm
[0567]
用于制备若干个示例化合物的交叉偶联程序在以下方案5中示出。
[0568][0569]
方案5
[0570]
向烘箱干燥的schlenk管中添加胺(1mmol)和溴化物(1mmol)以及甲苯(3ml)。向上述均匀溶液中添加t
‑
buona(1.5mmol)。搅拌5分钟后，在氮气氛下添加pd2(dba)3(0.05mmol)和bu3p(0.075mmol)。将混合物在110℃下搅拌24小时。冷却到室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并通过硅藻土床过滤。将有机溶液用mgso4干燥，在真空下浓缩并用己烷/乙酸乙酯(纯己烷到10/1己烷/乙酸乙酯的梯度)作为洗脱液通过快速柱色谱纯化，以得到期望的产物。收率为50
‑
54％。
[0571]
对于化合物3f，1h nmr(500mhz,cdcl3):δ9.45(s,1h),8.01(s,1h),7.49
‑
7.33.(d,2h),7.23
‑
7.01(m,5h),6.91
‑
7.04(d,2h),6.94(s,1h),3.93(s,3h),5.99(s,1h)2.21
‑
1.98(m,15h)ppm
[0572]
化合物3g利用lc
‑
ms/esi(m h 468.57)确认。
[0573]
用于制备若干个示例化合物的交叉偶联程序在以下方案6中示出。
[0574][0575]
方案6
[0576]
向烘箱干燥的schlenk管中添加胺(1mmol)和溴化物(1mmol)以及甲苯(3ml)。向上述均匀溶液中添加t
‑
buona(1.5mmol)。搅拌5分钟后，在氮气氛下添加pd2(dba)3(0.05mmol)和bu3p(0.075mmol)。将混合物在110℃下搅拌24小时。冷却到室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并通过硅藻土床过滤。将有机溶液用mgso4干燥，在真空下浓缩并用己烷/乙酸乙酯(纯己烷到10/1己烷/乙酸乙酯的梯度)作为洗脱液通过快速柱色谱纯化，以得到期望的产物(39
‑
55％收率)。
[0577]
对于化合物3b，1h nmr(500mhz,cdcl3):δ9.45(s,1h),8.01(s,1h),7.67
‑
7.56(d,2h),7.2
‑
7.1(m,2h),6.98(s,1h),6.82(s,1h)6.78
‑
6,26(m,2h),5.99(s,1h)3.92(s,3h),2.23
‑
1.97(m,15h)ppm
[0578]
对于化合物3e，1h nmr(500mhz,cdcl3):δ9.46(s,1h),8.05(s,1h),7.79
‑
7.56(m,4h),7.2
‑
6.99(m,4h),6.98(s,1h,5.99(s,1h)3.94(s,3h),2.23
‑
1.97(m,15h)ppm
[0579]
羧酸化合物通过如方案7、8、9和10所示的水解反应和下述实验程序制备。
[0580][0581]
方案7
[0582]
向酯(1mmol)于乙醇(10ml)中的溶液中添加2mmol的2n naoh溶液并在40℃下加热24
‑
48小时。反应完成后，将反应在冰上冷却并用2n盐酸盐溶液酸化并用10ml的乙酸乙酯萃取三次。将有机溶液用mgso4干燥，在真空下浓缩并用己烷/乙酸乙酯(纯己烷到5/1己烷/乙酸乙酯的梯度)作为洗脱液通过快速柱色谱纯化，以得到期望的产物。收率为70
‑
79％。
[0583]
cp
‑
52通过lc
‑
ms(esi,m h 439.1)确认。
[0584]
cp
‑
57通过lc
‑
ms(esi m h 521.1)确认。
[0585]
cp
‑
62通过lc
‑
ms(esi m h 457.1)确认。
[0586][0587]
方案8
[0588]
向酯(1mmol)于乙醇(10ml)中的溶液中添加2mmol的2n naoh溶液并在40℃下加热
24
‑
48小时。反应完成后，将反应在冰上冷却并用2n盐酸盐溶液酸化并用10ml的乙酸乙酯萃取三次。将有机溶液用mgso4干燥，在真空下浓缩并用己烷/乙酸乙酯(纯己烷到5/1己烷/乙酸乙酯的梯度)作为洗脱液通过快速柱色谱纯化，以得到期望的产物。收率为80
‑
83％。
[0589]
cp
‑
59通过lc
‑
ms(esi,m h 509.1)确认。
[0590]
cp
‑
65通过lc
‑
ms(esi,m h 454.1)确认。
[0591][0592]
方案9
[0593]
cp
‑
55通过lc
‑
ms(esi,m h 439.12)确认。
[0594]
cp
‑
64通过lc
‑
ms(esi,m h 474.1)确认。
[0595][0596]
方案10
[0597]
向酯(1mmol)于乙醇(10ml)中的溶液中添加2mmol的2n naoh溶液并在40℃下加热24
‑
48小时。反应完成后，将反应在冰上冷却并用2n盐酸盐溶液酸化并用10ml的乙酸乙酯萃取三次。将有机溶液用mgso4干燥，在真空下浓缩并用己烷/乙酸乙酯(纯己烷到5/1己烷/乙酸乙酯的梯度)作为洗脱液通过快速柱色谱纯化，以得到期望的产物。收率为73
‑
87％。
[0598]
cp
‑
55通过lc
‑
ms(esi,m h 521.1)确认。
[0599]
cp
‑
64通过lc
‑
ms(esi,m h 575.1)确认。
[0600]
如方案11和下面所述的实验程序所示，将羧酸化合物转化为乙烯基酮化合物。
[0601][0602]
方案11
[0603]
将所述酸被转化为weinreb酰胺。向酸(0.1mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中添加三乙胺(0.25mmol)，然后添加weinreb胺盐(0.2mmol)、hatu(0.2mmol)并在室温下搅拌16小时。反应完成后，添加水，并且用10ml的乙酸乙酯萃取三次。将有机溶液用mgso4干燥，在真空下浓缩并用己烷/乙酸乙酯(纯己烷到5/1己烷/乙酸乙酯的梯度)作为洗脱液通过快速柱色谱纯化，以得到期望的产物。
[0604]
向weinreb酰胺(1mmol)于无水thf(10ml)中的冰冷却溶液中添加乙烯基溴化镁于thf中的4ml 1m溶液并温热到室温，并且在反应完成后搅拌4小时，在0℃下用1n盐酸溶液淬灭，并用10ml的乙酸乙酯萃取三次。将有机溶液用mgso4干燥，在真空下浓缩并用己烷/乙酸乙酯(纯己烷到5/1己烷/乙酸乙酯的梯度)作为洗脱液通过快速柱色谱纯化，以得到期望的产物。收率为42
‑
57％。
[0605]
cp
‑
55通过lc
‑
ms(esi,m h 449.14)确认。
[0606]
cp
‑
64通过lc
‑
ms(esi,m h 449.16)确认。
[0607]
某些例示的化合物可以如以下所讨论的那样进行合成和表征。
[0608]
中间体
‑
i
[0609][0610]
步骤
‑
a：n
‑
(4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)乙酰胺(ia)的合成
[0611]
向乙酰苯胺(50g，369mmol，1.0eq.)于1,1,2,2
‑
四氯乙烷(300ml)中的溶液中添加
1
‑
溴金刚烷(87.5g，406mmol，1.1eq.)并搅拌5分钟。添加无水氯化锌(25.1g，184mmol，0.5eq.)并在100℃下搅拌36小时。将反应混合物冷却到室温并通过在真空下浓缩去除过量的四氯乙烷。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，通过二氧化硅吸附并通过快速柱色谱纯化，以得到呈白色固体的标题产物(58g，58％)。
[0612]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.81(s,1h),7.47(d,j＝8.8hz,2h),7.25(d,j＝8.8hz,2h),2.04(bs,2h),2.00(s,3h),1.82(s,6h),1.72(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 270.1(m h)

[0613]
以下中间体通过类似于中间体
‑
ia的程序使用适当的反应物和试剂在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0614][0615]
步骤
‑
b：n
‑
(4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
氯苯基)乙酰胺(ib)的合成
[0616]
在0℃下向n
‑
(4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)乙酰胺(25g，92.8mmol，1.0eq.)于dmf(500ml)中的溶液中添加n
‑
氯琥珀酰亚胺(13.6g，101mmol，1.1eq.)。使反应混合物达到室温并搅拌16小时。通过在真空下浓缩去除过量的dmf。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得的粗固体(22g，78％)在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0617]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.42(s,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.37(d,j＝2.5hz,1h),7.29(dd,j1＝2.85hz,j2＝8.8hz,1h),2.06(bs,6h),1.75(s,6h),1.69(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 304.10(m h)

[0618]
以下中间体通过类似于中间体
‑
ib的程序使用适当的反应物和试剂在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0619][0620]
步骤
‑
c：4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
氯苯胺(中间体
‑
i)的合成
[0621]
向n
‑
(4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
氯苯基)乙酰胺(17g，56mmol，1.0eq.)于甲醇(150ml)中的溶液中添加浓hcl(150ml)并在100℃下回流8小时。在真空下去除过量的
甲醇。将获得白色沉淀滤出。过滤的固体依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤并在真空下干燥。获得呈白色固体的期望的产物(13g，88％)。
[0622]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ7.08(d,j＝2.4hz,1h),7.02(dd,j1＝1.9hz,j2＝8.3hz,1h),6.73(d,j＝8.3hz,1h),5.09(bs,2h),2.01(s,3h),1.76(s,6h),1.66(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 262.2(m h)

[0623]
以下中间体通过类似于中间体
‑
i的程序使用适当的反应物和试剂在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0624][0625][0626]
以下中间体通过与文献中描述的程序类似的程序使用适当的反应物和试剂在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0627]
[0628]
[0629]
[0630]
[0631]
[0632][0633]
中间体
‑
ii：
[0634][0635]
步骤
‑
a：2
‑
((4
‑
溴苯基)氨基)苯甲酸甲酯(中间体
‑
ii)的合成
[0636]
向2
‑
碘苯甲酸甲酯(30g，114.5mmol，1.0eq.)和4
‑
溴苯胺(19.3g，114.5mmol，1.0eq.)于甲苯(500ml)中的溶液中添加碳酸铯(49g，150mmol，1.3eq.)并用n2气体脱气15分钟。添加醋酸钯(1.28g，5.7mmol，0.05eq.)和rac.binap(3.56g，5.7mmol，0.05eq.)并脱气5分钟。将反应物质在110℃下加热16小时。将反应物质通过赛力特硅藻土(celite)过滤，在真空下浓缩并通过combi
‑
flash纯化，以得到呈浅棕色液体的标题产物(33g，94％)。
[0637]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.25(s,1h),7.89(dd,j1＝2.0hz,j2＝8.3hz,1h),7.51(d,j＝2.9hz,2h),7.48(t,j＝1.9hz,1h),7.26(d,j＝7.8hz,1h),7.21(d,j＝4.9hz,2h),6.87(t,j＝1.0hz,1h),3.84(s,3h)；lc
‑
ms:m/z 307.9(m h)
2
[0638]
以下中间体通过类似于中间体
‑
ii的程序，使用适当的反应物和试剂，采用合适的pd和fe催化剂和配体并在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0639]
[0640]
[0641]
[0642][0643]
中间体
‑
ii.28：
[0644][0645]
步骤
‑
a：2
‑
((5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)(叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(ii.28)的合成
[0646]
向中间体
‑
ii.3(1.3g，4.3mmol，1eq.)于thf(30ml)中的溶液中添加dmap(0.1g，0.84mmol，0.2eq.)、吡啶(0.67g，8.7mmol，2eq.)、boc酸酐(1.38g，6.3mmol，1.5eq.)并在60℃下加热过夜。将反应物质在真空下浓缩并通过combi
‑
flash纯化，以得到呈灰白色固体的标题产物(1.4g，82％)。lc
‑
ms:m/z 408.2(m h)

[0647]
以下中间体通过类似于中间体
‑
ii.28的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0648][0649]
以下中间体通过类似于中间体
‑
ii的程序，使用适当的反应物和试剂，采用合适的pd催化剂和配体并在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0650][0651]
中间体
‑
iiia和iiib：
[0652][0653]
步骤
‑
a：2
‑
(5
‑
溴
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
基)乙酸乙酯和2
‑
(5
‑
溴
‑
2h
‑
吲唑
‑2‑
基)乙酸乙酯(iiia和iiib)的合成
[0654]
在搅拌下向5
‑
溴
‑
1h
‑
吲唑(1g，5.1mmol，1.0eq.)于乙腈(25ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.8g，12.8mmol，2.5eq.)。逐滴添加溴乙酸乙酯(0.7ml，6.1mmol，1.2eq.)并将反应物质加热回流过夜。将反应物质在真空下浓缩，在水洗涤后通过二氧化硅进行吸附并通过
combi
‑
flash纯化，以得到标题产物iiia(400mg，28％，白色固体)和iiib(180mg，13％，黄色固体)。
[0655]
中间体
‑
iiia：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.10(s,1h),8.05(s,1h),7.68
‑
7.65(m,1h),7.53
‑
7.51(m,1h),5.40(s,2h),4.18
‑
4.12(m,2h),1.19(t,j＝6.8hz,3h)；lc
‑
ms:m/z283.0(m h)

[0656]
中间体
‑
iiib：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.41(s,1h),8.02(s,1h),7.60
‑
7.58(m,1h),7.35
‑
7.32(m,1h),5.42(s,2h),4.20
‑
4.15(m,2h),1.18(t,j＝6.4hz,3h)；lc
‑
ms:m/z283.0(m h)

[0657]
以下中间体通过类似于中间体
‑
iiia和iiib的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0658]
[0659]
[0660][0661]
中间体
‑
iv：
[0662][0663]
步骤
‑
a：2
‑
(4
‑
溴苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(中间体
‑
iv)的合成
[0664]
向2
‑
氨基苯甲酸甲酯(5g，33.1mmol，1.0eq.)于dcm(50ml)中的溶液中添加三乙胺(11g，108mmol，3eq.)，然后添加4
‑
溴苯甲酰氯(7.2g，33.1mmol，1.0eq.)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯从水中萃取并在真空下浓缩。将粗制物用正戊烷洗涤并干燥，以得到标题产物(9g，85％)。
[0665]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ11.52(s,1h),8.47(d,j＝8.3hz,1h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.89(d,j＝8.8hz,2h),7.83(d,j＝8.8hz,2h),7.67(t,j＝7.3hz,1h),7.24(t,j＝7.3hz,1h),3.87(s,3h).
[0666]
以下中间体通过类似于中间体
‑
iv的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0667][0668]
中间体
‑
v：
[0669][0670]
步骤
‑
a：2
‑
((4
‑
溴苯基)(甲基)氨基)烟酸甲酯(中间体
‑
v)的合成：
[0671]
向中间体
‑
ii.10(0.4g，1.3mmol，1.0eq.)于在dmf(3ml)中的溶液中添加氢化钠(50％，0.16g，3.9mmol，3eq.)并搅拌10分钟。逐滴添加碘甲烷(0.25ml，3.9mmol，3eq.)并在密封管中在室温下搅拌过夜。将反应物质倒入水中，用乙酸乙酯萃取并在真空下浓缩。将粗制物通过combi
‑
flash纯化，以得到呈无色液体的标题产物(0.21g，50％)。
[0672]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.46(dd,j1＝2.0hz,j2＝4.0hz,1h),7.85(dd,j1＝2.0hz,j2＝7.6hz,1h),7.44
‑
7.40(m,2h),7.05(dd,j1＝3.6hz,j2＝7.2hz,1h),6.94
‑
6.90(m,2h),3.44(s,3h),3.29(s,3h)；lc
‑
ms:m/z 321.0(m h)

[0673]
以下中间体通过类似于中间体
‑
v的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0674]
[0675][0676]
中间体
‑
vi：
[0677][0678]
步骤
‑
a：2
‑
((4
‑
((4
‑
((3r,5r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)氨基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(中间体
‑
vi)的合成：
[0679]
将中间体
‑
ii(0.5g，1.63mmol，1.0eq.)和中间体
‑
i.1(0.37g，1.63mmol，1.0eq.)于甲苯(10ml)中的溶液用n2气体脱气15分钟。添加pd2dba3(0.12g，0.13mmol，0.08eq.)和xphos(0.16g，0.326mmol，0.2eq.)并脱气5分钟。将反应物质在110℃下加热16小时。将反应物质通过赛力特硅藻土过滤，在真空下浓缩并通过combi
‑
flash纯化，以得到呈浅黄色固体的标题产物(0.26g，35％)。
[0680]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.14(s,1h),8.02(s,1h),7.86(dd,j1＝1.4hz,j2＝7.8hz,1h),7.35(t,j＝1.4hz,1h),7.21(d,j＝8.8hz,2h),7.12
‑
6.96(m,7h),6.69(t,j＝6.8hz,1h),3.85(s,3h),2.04(s,3h),1.83(s,6h),1.72(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 452.4(m h)

[0681]
以下中间体通过类似于中间体
‑
vi的程序，使用适当的反应物和试剂，采用合适的pd催化剂和配体并在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0682]
[0683]
[0684]
[0685]
[0686]
[0687]
[0688]
[0689]
[0690]
[0691]
[0692]
[0693]
[0694]
[0695]
[0696]
[0697]
[0698][0699]
中间体
‑
vii：
[0700][0701]
步骤
‑
d：4
‑
((3r,5r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
氯
‑
n
‑
(4
‑
硝基苯基)苯胺(中间体
‑
vii)的合成
[0702]
将中间体
‑
i(8.5g，32.5mmol，1eq.)和4
‑
溴硝基苯(6.57g，32.5mmol，1eq.)于甲苯(100ml)中的溶液通过鼓入氮气5分钟来进行脱气。添加碳酸铯(16g，48.9mmol，1.5eq.)，然后添加乙酸钯(0.72g，3.25mmol，0.1eq.)和xphos(2.32g，4.88mmol，0.15eq.)并再次脱气5分钟。在搅拌下将反应混合物在110℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过赛力特硅藻土过滤。将有机层通过二氧化硅吸附并通过快速柱色谱纯化。将期望的产物在含5％到10％乙酸乙酯的己烷中洗脱。在真空下浓缩以得到深黄色油状物(7g，57％)。
[0703]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.98(s,1h),8.09
‑
8.07(m,2h),7.44(s,1h),7.38(s,2h),6.83
‑
6.79(m,2h),2.06(s,3h),1.88(s,6h),1.74(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 383.2(m h)

[0704]
以下中间体通过类似于中间体
‑
vii的程序，使用适当的反应物和试剂，采用合适的pd催化剂和配体并在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0705]
[0706]
[0707]
[0708]
[0709]
[0710]
[0711]
[0712]
[0713][0714]
[0715]
以下中间体通过类似于中间体
‑
v的程序，使用适当的反应物和试剂，采用合适的pd催化剂和配体并在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0716]
[0717]
[0718]
[0719]
[0720]
[0721]
[0722][0723][0724]
中间体
‑
viii：
[0725][0726]
步骤
‑
a：n
‑
(4
‑
((3r,5r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)
‑3‑
硝基苯甲酰胺(中间体
‑
viii)的合成
[0727]
使用类似于中间体
‑
iv的程序，由中间体
‑
i.1(1g，4.4mmol，1eq.)和3
‑
硝基苯甲酰氯(0.82g，4.4mmol，1eq.)合成标题化合物(1.6g，96％)。lc
‑
ms:m/z 377.2(m h)

[0728]
以下中间体通过类似于中间体
‑
viii的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0729]
[0730][0731]
中间体
‑
ix：
[0732][0733]
步骤
‑
a：(3r,5r)
‑1‑
(3
‑
氯
‑4‑
(4
‑
硝基苯氧基)苯基)金刚烷(中间体
‑
ix)的合成
[0734]
向4
‑
氟硝基苯(0.6ml，5.7mmol)和中间体
‑
i.25(1.5g，6.84mmol，1.2eq.)于dmso(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.57g，11.4mmol，2eq.)并在室温下搅拌过夜。将反应物质倒入冷水中，并且将所获得的固体过滤并干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(2g，91％)。
[0735]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.26(d,j＝9.3hz,2h),7.58(s,1h),7.47(d,j＝2.0hz,1h),7.32(d,j＝8.8hz,1h),7.1(d,j＝8.3hz,2h),2.07(bs,2h),1.89(s,6h),1.7(s,6h).lc
‑
ms:m/z 382.0(m
‑
h)
‑
[0736]
以下中间体通过类似于中间体
‑
ix的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0737]
[0738][0739]
[0740][0741]
中间体
‑
x：
[0742][0743]
步骤
‑
a：(3r,5r,7r)
‑1‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)金刚烷(xa)的合成
[0744]
在30分钟的时间段内向(3r,5r,7r)
‑1‑
(对甲苯基)金刚烷(2g，8.8mmol)于乙酸中的溶液中分批添加n
‑
氯琥珀酰亚胺。将反应物质在75℃下加热过夜。将反应物质倒入冷水中，并且将所获得的固体滤出并在真空下干燥。获得呈白色固体的标题化合物(2.2g，96％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ7.31(d,j＝1.9hz,1h),7.26
‑
7.22(m,2h),2.27(s,3h),2.04(s,3h),1.83(s,6h),1.72(s,6h).
[0745]
步骤
‑
b：(3r,5r,7r)
‑1‑
(4
‑
(溴甲基)
‑3‑
氯苯基)金刚烷(xb)的合成
[0746]
向化合物xa(1g，3.8mmol)于四氯化碳(40ml)中的溶液中逐滴添加溴(0.61g，3.8mmol)和过氧化苯甲酰(催化)。将反应物质加热回流过夜。在真空下浓缩，并且将粗制物通过柱色谱纯化，以得到呈灰白色固体的标题产物(0.5g，38％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ7.38(d,j＝8.0hz,2h),7.24(m,1h),4.58(s,2h),2.10(s,3h),1.81(s,6h),1.72(s,6h).
[0747]
步骤
‑
c：1
‑
(4
‑
((3r,5r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
氯苄基)
‑4‑
硝基
‑
1h
‑
吡唑(中间体
‑
x)的合成
[0748]
此中间体是根据针对中间体
‑
iii所述的类似程序通过使用中间体
‑
xb(0.3g，0.88mmol，1eq.)和4
‑
硝基吡唑(0.12g，1.06mmol，1.2eq.)以得到呈灰白色固体的标题产物(0.3g，91％)来制备的。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.99(s,1h),8.28(s,1h),7.41(d,j＝2.0hz,1h),7.35(dd,j1＝1.9hz,j2＝8.3hz,1h),7.21(d,j＝8.3hz,1h),5.47(s,2h),2.04(s,3h),1.83(s,6h),1.72(s,6h).
[0749]
以下中间体通过类似于中间体
‑
x的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0750][0751][0752]
中间体
‑
xi：
[0753][0754]
步骤
‑
a：n1
‑
(4
‑
((3r,5r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
氯苯基)苯
‑
1,4
‑
二胺(中间体
‑
xi)的合成
[0755]
向中间体
‑
vii(7g，18.3mmol，1eq.)于thf:水(50ml 50ml)中的溶液中添加氯化铵(19.42g，36.6mmol，20eq.)，然后添加锌粉(11.91g，183mmol，10eq.)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过赛力特硅藻土过滤。将滤液依次用水和盐水洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗制物用正戊烷洗涤并在真空下干燥，以得到呈黄色胶的期望产物(5.9g，91％)。将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0756]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ7.20(d,j＝1.9hz,1h)7.04(dd,j1＝2.0hz,j2＝8.3hz,1h),6.84(d,j＝8.8hz,2h),6.78(s,1h),6.72(d,j＝8.8hz,1h),6.54(d,j＝8.8hz,2h),4.85(s,2h),2.02(s,3h),1.78(s,6h),1.70(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 353.1(m h)

[0757]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xi的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0758]
[0759]
[0760]
[0761]
[0762][0763]
[0764]
[0765]
[0766]
[0767]
[0768]
[0769]
[0770]
[0771][0772]
中间体
‑
xii：
[0773][0774]
步骤
‑
a：2
‑
((4
‑
((4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
氯苯基)氨基)苯基)氨基)烟酸甲酯(中间体
‑
xii)的合成
[0775]
将中间体
‑
xi(8g，22.72mmol，1eq.)和2
‑
氯烟酸甲酯(4.27g，25mmol，1.1eq.)于甲苯(100ml)中的溶液通过鼓入氮气5分钟进行脱气。添加碳酸铯(11.1g，34.1mmol，1.5eq.)，然后添加乙酸钯(0.5g，2.27mmol，0.1eq.)和rac.binap(2.12g，3.41mmol，0.15eq.)并再次脱气5分钟。在搅拌下将反应混合物在110℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙
酸乙酯稀释并通过赛力特硅藻土过滤。将有机层通过二氧化硅吸附并通过快速柱色谱纯化。将期望的产物在含10％乙酸乙酯的己烷中洗脱。在真空下浓缩以得到黄色固体(5.4g，49％)。
[0776]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.93(s,1h),8.37(dd,j1＝2.0hz,j2＝4.4hz,1h),8.22(dd,j1＝2.0hz,j2＝7.6hz,1h),7.55(d,j＝8.8hz,2h),7.41(s,1h),7.31(d,j＝1.6hz,1h),7.19
‑
7.12(m,2h),7.04(d,j＝8.8hz,2h),6.84
‑
6.81(m,1h),3.89(s,3h),2.04(s,3h),1.83(s,6h),1.72(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 488.1(m h)

[0777]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xii的程序，使用适当的反应物和试剂，采用合适的pd催化剂和配体并在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0778]
[0779]
[0780]
[0781]
[0782]
[0783]
[0784]
[0785]
[0786]
[0787]
[0788]
[0789]
[0790]
[0791]
[0792]
[0793]
[0794]
[0795]
[0796]
[0797]
[0798]
[0799]
[0800]
[0801]
[0802]
[0803]
[0804]
[0805]
[0806]
[0807][0808]
中间体
‑
xiii：
[0809][0810]
步骤
‑
a：2
‑
((1,4
‑
二氧杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(xiiia)的合成
[0811]
向邻氨基苯甲酸甲酯(3g，20mmol，1eq.)和1,4
‑
环己二酮单乙缩醛(4.6g，30mmol，1.5eq.)于二氯乙烷(50ml)中的溶液中添加乙酸(20ml)并在室温下搅拌2小时。将反应物质冷却到0℃并添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.3g，30mmol，1.5eq.)并在室温下搅拌36小时。向反应物质中添加饱和碳酸氢盐溶液并用二氯甲烷萃取，通过combi
‑
flash纯化以得到标题产物(1.01g，17％)。
[0812]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ7.77(d,j＝7.6hz,1h),7.71(d,j＝7.6hz,1h),7.39
‑
7.35(m,1h),6.83(d,j＝8.8hz,1h),6.57
‑
6.53(m,1h),3.87(s,4h),3.78(s,3h),3.60
‑
3.58(m,1h),1.95
‑
1.90(m,2h),1.70
‑
1.61(m,4h),1.60
‑
1.48(m,2h)；lc
‑
ms:m/z292.0(m h)

[0813]
步骤
‑
b：2
‑
((4
‑
氧代环己基)氨基)苯甲酸甲酯(xiiib)的合成
[0814]
向化合物xiiia(1.01g，3.4mmol，1eq.)于丙酮(30ml)中的溶液中添加2n hcl(10ml)，并在室温下搅拌过夜。将反应物质用乙酸乙酯从水中萃取并在真空下浓缩。进一步在不纯化的情况下使用粗制物。
[0815]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ7.81(dd,j1＝0.8hz,j2＝7.6hz,1h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),6.94(d,j＝8.8hz,1h),6.59(t,j＝7.6hz,1h),3.97
‑
3.95(m,1h),3.79(s,3h),2.57
‑
2.53(m,2h),2.29
‑
2.19(m,4h),1.77
‑
1.72(m,2h)；lc
‑
ms:m/z 248.2(m h)

[0816]
步骤
‑
c：2
‑
((4
‑
((4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
氯苯基)氨基)环己基)氨基)苯甲酸甲酯(中间体
‑
xiii)的合成
[0817]
向化合物xiiib(0.5g，2.02mmol，1eq.)和中间体
‑
i(0.53g，2.02mmol，1eq.)于乙酸(10ml)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.28g，6.06mmol，3eq.)并在80℃下加热16小时。将反应物质用乙酸乙酯从饱和碳酸氢盐和盐水中萃取，并且在真空下浓缩。将粗制物
通过combi
‑
flash纯化，以得到呈淡粉色液体的标题化合物(0.67g，67％)。lc
‑
ms:m/z 493.3(m h)

[0818]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xiii的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0819]
[0820]
[0821][0822]
中间体
‑
xiv：
[0823][0824]
步骤
‑
a：4
‑
((2
‑
(甲氧基羰基)苯基)氨基)苯甲酸(中间体
‑
xiv)的合成
[0825]
将中间体
‑
ii.20(3g，9.1mmol，1eq.)于dcm(30ml)中的溶液在冰中冷却10分钟。逐滴添加tfa(3ml)并在室温下搅拌16小时。将反应物质在真空下浓缩。将粗制物与正戊烷一起研磨并在真空下干燥，以得到呈浅绿色固体的标题产物(2.0g，80％)。
[0826]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ12.58(s,1h),9.40(s,1h),7.93(dd,j1＝1.6hz,j2＝8.0hz,1h),7.87(dd,j1＝2.0hz,j2＝6.8hz,2h),7.52
‑
7.46(m,2h),7.26(d,j＝8.8hz,2h),7.01
‑
6.97(m,1h),3.84(s,3h)；lc
‑
ms:m/z 272.1(m h)

[0827]
用于合成具有甲酯和乙酯的对应羧酸化合物的替代或通用程序：
[0828]
向酯(1mmol)于thf:meoh:h2o(4 4 2ml)的溶液中添加lioh.h2o(5mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应物质在真空下浓缩，用水稀释并用2n hcl酸化至ph 5。将所获得的沉淀过滤并在真空下干燥。将此固体用含10％乙醚的己烷混合物洗涤并干燥，以得到期望的酸。
[0829]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xiv的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0830]
[0831]
[0832]
[0833][0834]
中间体
‑
xv：
[0835][0836]
步骤
‑
a：2
‑
((4
‑
((4
‑
((3r,5s)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(中间体
‑
xv)的合成
[0837]
在冰中冷却化合物
‑
xiv(0.2g，0.74mmol，1eq.)和中间体
‑
i.1(0.185g，0.81mmol，1.1eq.)的溶液。添加hatu(0.34g，0.89mmol，1.2eq.)，然后添加dipea(0.39ml，2.22mmol，3eq.)，并在室温下搅拌16小时。在搅拌下将反应物质缓慢添加到冰水中。将所获得的沉淀过滤，用冷水洗涤两次，随后用正戊烷洗涤两次，并在真空下干燥，以得到呈奶油色固体的标题化合物(0.35g，98％)。
[0838]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ10.01(s,1h),9.43(s,1h),7.96
‑
7.91(m,3h),7.69(d,j＝8.4hz,2h),7.54
‑
7.49(m,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.34
‑
7.31(m,4h),6.95(t,j＝
6.8hz,1h),3.86(s,3h),2.06(s,3h),1.87(s,6h),1.74(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 481.1(m h)

[0839]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xv的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0840]
[0841]
[0842]
[0843]
[0844]
[0845]
[0846]
[0847]
[0848]
[0849]
[0850][0851]
中间体
‑
xvi：
[0852][0853]
步骤
‑
a：n
‑
(4
‑
(n
‑
(4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺(中间体
‑
xvi)的合成
[0854]
将中间体
‑
i.1(0.5g，2.2mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液冷却到0℃并添加三乙胺(0.66g，6.6mmol，3eq.)，然后添加4
‑
乙酰氨基苯磺酰氯(0.51g，2.2mmol)并在室温下搅拌3小时。将反应物质在真空下浓缩并添加冷水。将所获得的固体过滤并在真空下干燥，以得到标题产物(0.88g，94％)。lc
‑
ms:m/z 425.1(m h)

[0855]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xvi的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0856]
[0857][0858]
中间体
‑
xvii：
[0859][0860]
步骤
‑
a：n
‑
(4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)
‑4‑
氨基苯磺酰胺(中间体
‑
xvii)的合成
[0861]
此化合物是由中间体
‑
xvi(0.85g，2mmol，1eq.)通过与针对来自ib的中间体
‑
i所述的程序类似的程序以得到呈白色固体的标题产物(0.75g，98％)来制备的。
[0862]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.73(s,1h),7.38(d,j＝8.8hz,2h),7.17(d,j＝8.8hz,2h),6.98(d,j＝8.8hz,2h),6.52(d,j＝8.8hz,2h),5.93(s,2h),2.01(s,3h),1.77(s,6h),1.69(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 383.0(m h)

[0863]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xvii的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0864][0865]
中间体
‑
xviii：
[0866][0867]
步骤
‑
a：2
‑
((4
‑
(n
‑
(4
‑
((3r,5r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)氨磺酰基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(中间体
‑
xviii)的合成
[0868]
中间体
‑
xviii是由中间体
‑
xvii和2
‑
溴苯甲酸甲酯通过与中间体
‑
ii中所述的程序类似的程序来制备的。
[0869]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ10.01(s,1h),9.31(s,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),7.50(t,j＝7.6hz,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.24
‑
7.19(m,4h),7.03
‑
6.99(m,3h),3.77(s,3h),2.00(s,3h),1.76(s,6h),1.69(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 517.1(m h)

[0870]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xviii的程序，使用适当的反应物和试剂，采用合适的pd催化剂和配体并在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0871]
[0872][0873]
中间体
‑
xix：
[0874][0875]
步骤
‑
a：(4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)氨基甲酸苯酯(xixa)的合成
[0876]
向中间体
‑
i.1(0.5g，2.2mmol，1eq.)和氯甲酸苯酯(0.42g，2.64mmol，1.2eq.)于dcm中的溶液中添加三乙胺(0.44g，4.4mmol，2eq.)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水洗涤，在真空下浓缩并通过combi
‑
flash纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(0.48g，63％)。
[0877]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ10.10(s,1h),7.44
‑
7.39(m,4h),7.31
‑
7.19(m,5h),
2.05(s,3h),1.84(s,6h),1.73(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 348.1(m h)

[0878]
步骤
‑
b：2
‑
((4
‑
(3
‑
(4
‑
((3r,5r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)脲基)苯基)氨基)烟酸甲酯(中间体
‑
xix)的合成
[0879]
将中间体
‑
xixa(0.285g，0.82mmol，1eq.)和2
‑
((4
‑
氨基苯基)氨基)烟酸甲酯(0.2g，0.82mmol，1eq.)加入thf(20ml)中并添加三乙胺(0.8ml)并回流过夜。将反应物质在真空下浓缩，将所获得的粗制物用正己烷洗涤两次并在真空下干燥。进一步在不纯化的情况下利用粗制物。
[0880]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.96(s,1h),8.52(d,j＝14.0hz,2h),8.38
‑
8.37(m,1h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.41
‑
7.35(m,4h),7.25(d,j＝8.4hz,2h),6.84(dd,j1＝4.4hz,j2＝8.0hz,1h),3.87(s,3h),2.05(s,3h),1.84(s,6h),1.73(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 497.2(m h)

[0881]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xix的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0882][0883][0884]
中间体
‑
xix.4：
[0885][0886]
步骤
‑
a：((4
‑
((4
‑
((3r,5s)
‑
金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
氯苯基)氨基)苯基)氨基甲酰基)脯
氨酸甲酯(xix.4)的合成
[0887]
在0℃下向中间体
‑
xi(0.1g，0.283mmol，1eq.)于dcm(10ml)中的溶液中逐滴添加三光气(0.084g，0.283mmol，1eq.)并在0℃下搅拌1小时。将此溶液添加到脯氨酸甲酯(0.056g，0.32mmol，1.2eq.)于dcm(10ml)中的溶液中，并在0℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢盐溶液淬灭并用dcm萃取，通过柱色谱纯化以得到呈浅棕色固体的标题产物(0.13g，90％)。
[0888]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.18(s,1h),7.34(d,j＝8.8hz,2h),7.28(d,j＝2.0hz,1h),7.26(s,1h),7.14(dd,j1＝2.0hz,j2＝8.0hz,1h),7.04(d,j＝8.8hz,1h),6.96(d,j＝9.6hz,2h),4.37
‑
4.34(m,1h),3.62(s,3h),3.56
‑
3.46(m,2h),2.21
‑
2.14(m,1h),2.03(s,3h),1.98
‑
1.84(m,3h),1.81(d,j＝2.4hz,6h),1.71(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 508.4(m h)

[0889]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xix.4的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0890][0891][0892]
中间体
‑
xx：
[0893][0894]
步骤
‑
a：2
‑
((4
‑
((4
‑
((3r,5r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)(甲基)氨基)苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(中间体
‑
xx)的合成
[0895]
将中间体
‑
vi(4g，8.85mmol，1eq.)于dmf(80ml)中的溶液冷却到0℃并分批添加氢化钠(1.06g，44.2mmol，5eq.)并搅拌15分钟。逐滴添加碘甲烷(6.3g，44.2mmol，5eq.)并将反应物质在密封管中在80℃下加热16小时。将反应物质冷却到室温并倒入冷水中。将沉淀
的固体过滤并干燥。将此粗制物通过二氧化硅吸收并通过combi
‑
flash纯化，以得到呈浅黄色固体的标题产物(3g，70.7％)。
[0896]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ7.65(dd,j1＝2.0hz,j2＝8.0hz,1h),7.60(t,j＝7.6hz,1h),7.33(d,j＝7.6hz,1h),7.26(t,j＝7.2hz,1h),7.13(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),6.67(d,j＝8.8hz,2h),6.59(d,j＝8.8hz,2h),3.55(s,3h),3.20(s,3h),3.13(s,3h),2.02(s,3h),1.80(s,6h),1.71(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 480.25(m h)

[0897]
以下中间体通过类似于中间体
‑
xx的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0898]
[0899]
[0900]
[0901]
[0902]
[0903][0904]
以下化合物通过类似于中间体
‑
vi的程序，使用适当的反应物和试剂，采用合适的pd催化剂和配体并在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0905]
[0906]
[0907]
[0908]
[0909]
[0910]
[0911][0912]
以下化合物通过类似于中间体
‑
xiii的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0913]
[0914][0915]
以下化合物通过类似于中间体
‑
xi的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0916][0917]
以下化合物通过类似于中间体
‑
xix的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[0918][0919]2‑
((4
‑
((4
‑
((3r,5r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)苯基)氨基)苯基)氨基)苯甲酸(化合物24(cp
‑
55))的合成
[0920][0921]
向中间体
‑
vi(8.5g，16.5mmol，1eq.)于thf:meoh:h2o(40 40 20ml)中的溶液中添
加lioh
×
h2o(3.3g，82.4mmol，5eq.)并在室温下搅拌16小时。将反应物质在真空下浓缩，用水稀释并用2n hcl酸化至ph 5。将所获得的沉淀过滤并在真空下干燥。将此固体用含10％乙醚的己烷混合物洗涤并干燥，以得到呈灰白色固体的标题产物(5.5g，67％)。
[0922]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ12.99(s,1h),9.42(s,1h),8.00(s,1h),7.85(d,j＝6.8hz,1h),7.32(t,1h),7.21(d,j＝8.8hz,2h),7.11
‑
6.96(m,7h),6.67(t,j＝3.4hz,1h),2.08(s,3h),1.83(s,6h),1.72(s,6h)；lc
‑
ms:m/z 438.4(m h)

[0923]
以下化合物是通过与化合物
‑
24中描述的程序类似的程序，在适当的反应条件下，在存在合适的溶剂的情况下通过使用适当的试剂来制备的。还总结了所述化合物的理化特性。
[0924]
[0925]
[0926]
[0927]
[0928]
[0929]
[0930]
[0931]
[0932]
[0933]
[0934]
[0935]
[0936]
[0937]
[0938]
[0939]
[0940]
[0941]
[0942]
[0943]
[0944]
[0945]
[0946]
[0947]
[0948]
[0949]
[0950]
[0951]
[0952]
[0953]
[0954]
[0955]
[0956]
[0957]
[0958]
[0959]
[0960]
[0961]
[0962]
[0963]
[0964]
[0965]
[0966]
[0967]
[0968]
[0969]
[0970]
[0971]
[0972]
[0973]
[0974]
[0975]
[0976]
[0977]
[0978]
[0979]
[0980]
[0981]
[0982]
[0983]
[0984]
[0985]
[0986]
[0987]
[0988]
[0989]
[0990]
[0991]
[0992]
[0993]
[0994]
[0995]
[0996]
[0997]
[0998]
[0999]
[1000]
[1001]
[1002]
[1003]
[1004]
[1005]
[1006]
[1007]
[1008][1009]
以下化合物通过类似于中间体
‑
xv的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[1010]
[1011]
[1012][1013]
以下化合物通过类似于中间体
‑
xiv的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[1014]
[1015]
[1016][1017]2‑
((4
‑
((4
‑
((3r,5r,7r)
‑
金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
氯苯基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸(化合物293)(cp
‑
119)的合成：
[1018][1019]
步骤(i)：将中间体
‑
xi(0.05g，0.16mmol，1eq.)和邻苯二甲酸酐(0.024g，0.16mmol，1eq.)于dcm中的溶液在室温下搅拌2小时。将所获得的沉淀过滤并在真空下干燥，以得到呈浅黄色固体的标题产物(0.01g，12.5％)。
[1020]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ12.98(s,1h),10.17(s,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.57
‑
7.52(m,4h),7.41(s,1h),7.31(d,j＝1.6hz,1h),7.17
‑
7.12(m,2h),7.04(d,j＝8.8hz,2h),2.05(s,3h),1.83(s,6h),1.72(s,6h).lc
‑
ms:m/z 501.1(m h)
2
[1021]
以下化合物通过类似于化合物293的程序使用适当的反应物和试剂并且在存在合适的溶剂和适当的反应条件的情况下制备。
[1022]
[1023]
[1024]
[1025][1026]
化合物cp
‑
453的实验程序和理化特性
[1027]
中间体：
[1028][1029]
上述中间体是通过类似于中间体
‑
xii的程序并通过使用中间体
‑
xi.16(0.145g，0.43mmol，1eq.)和2
‑
溴
‑5‑
异丁氧基苯甲酸甲酯(0.125g，0.43mmol，1eq.)以得到呈棕色固体的标题产物(0.05g，22％)来制备的。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.79(s,1h),7.54
‑
7.52(m,1h),7.44
‑
7.42(m,1h),7.28
‑
6.98(m,9h),3.85(s,3h),3.80(d,j＝2.4hz,2h),3.37(s,3h),2.04(s,3h),2.00
‑
1.96(m,1h),1.83(s,6h),1.72(s,6h),0.97(d,j＝6.4hz,6h).
[1030]
最终化合物：
[1031][1032]
以上化合物是通过与化合物
‑
24中描述的程序类似的程序，在适当的反应条件下，在存在合适的溶剂的情况下通过使用适当的试剂来制备的。还总结了所述化合物的理化特性。
[1033]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ13.10(s,1h),9.12(s,1h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),7.10(d,j＝9.2hz,2h),7.05(dd,j1＝2.8hz,j2＝9.2hz,2h),6.97(d,j＝8.8hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),3.68(d,j＝6.4hz,2h),3.21(s,3h),2.04(s,3h),2.01
‑
1.98(m,1h),1.83(d,j＝2.6hz,6h),1.72(s,6h),0.97(d,j＝6.8hz,6h).lc
‑
ms:525.3(m h)

[1034]
生物测定
[1035]
体外棕榈酰化
[1036]
将重组gst
‑
tead2或his6tead2(500ng)蛋白质与指定浓度的化合物预温育15分
钟，并且然后与1μm炔烃棕榈酰基
‑
5coa(cayman chemical)温育30分钟或与50mm mes，ph 6.4温育，然后与生物素
‑
叠氮化物进行点击反应，如前所述(zheng,b.等人,《美国化学学会杂志(j.am.chem.soc.)》,2013,135,7082
‑
7085)。在室温下用100μm生物素
‑
叠氮化物、1mm三(2
‑
羧乙基)膦盐酸盐(tcep)、100μm三[(1
‑
苄基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲基]胺(tbta)和1mm cuso4进行点击反应持续1小时。
[1037]
通过添加12μl的6
×
sds样品加载缓冲液(50mm tris
‑
hcl，ph 6.8，6％sds，48％甘油，0.03％溴酚蓝，30mm edta，9％mesh)终止反应。通过sds
‑
page分析样品，并通过用链霉亲和素hrp和组氨酸hrp抗体独立地探测来进行蛋白质印迹。使用biorad、gel doc系统量化从链霉亲和素印迹获得的条带强度，并且通过与dmso对照处理的样品进行比较来确定tead2自棕榈酰化的抑制百分比。
[1038]
在上述测定中测试了这些化合物抑制tead2棕榈酰化的活性。下表中提供了化合物的数据，作为浓度为10μm的化合物对tead2棕榈酰化的抑制百分比。
[1039]
细胞增殖
[1040]
将huh7细胞(或其它细胞)在补充有10％fbs的dmem中培养。将细胞以5000个细胞/孔的密度接种在96个孔中。在细胞附着到孔后，将含化合物的dmso溶液(1％dmso浓度)添加到细胞中，连续稀释至指定的最终浓度。将细胞进一步温育3天。然后使用celltiter glo、mtt或结晶紫染色确定细胞活力。使用graphpad绘制抑制曲线。
[1041]
qrt
‑
pcr
[1042]
用lightcycler 480(罗氏(roche))分析yap靶基因表达。使用trizol(生命技术公司(life technologies))从细胞中分离总rna，并且然后将总rna用于利用转录子第一链cdna合成试剂盒(罗氏)产生cdna。然后将所得cdna用于与lightcycler480sybr green i master mix(罗氏)反应，其中探针检测ctgf或cyr61和gapdh。
[1043]
cmp测定
[1044]7‑
二乙氨基
‑3‑
(4'
‑
马来酰亚胺基苯基)
‑4‑
甲基香豆素(cpm)与酶促反应中释放的coa的硫醇反应，并产生荧光信号(激发～350
‑
380，发射～460
‑
480)。所述测定检测由棕榈酰基
‑
coa产生的产物(游离coa)作为用于检测酶活性的方法。因此，抑制tead活性的测试化合物能够阻断cmp荧光信号。
[1045]
将tead2/4蛋白(10μl的50ng/μl溶液)和测试化合物溶液(0.5μl，不同浓度)在室温下预温育30分钟。添加由mes ph 6.4缓冲液(6.5μl的50mm溶液)、edta(1μl的20mm溶液)、棕榈酰基
‑
coa(1μl的20μm溶液)和7
‑
二乙氨基
‑3‑
(4'
‑
马来酰亚胺基苯基)
‑4‑
甲基香豆素(1μl的10μm溶液)制备的混合物，并使用移液管充分混合所得混合物。然后将溶液在黑暗中在室温下温育30
‑
120分钟，并且每30分钟在350nm处检测荧光，直到荧光信号饱和。从结果计算化合物抑制荧光的能力的ic
50
。
[1046]
生物测定的结果示出在图3
‑
12以及表1和表2中。
[1047]
具有tead棕榈酰化抑制剂活性的化合物
[1048]
在上述测定和cmp测定中测试示例化合物抑制tead2棕榈酰化的活性。表1中提供的化合物的数据作为10μm浓度的化合物对tead2棕榈酰化的抑制百分比或cmp测定中的ic50。
[1049]
表1.作为tead棕榈酰化抑制剂的化合物的活性
[1050]
[1051]
[1052][1053]
表2.作为tead2棕榈酰化抑制剂的化合物的活性
[1054]
[1055]
[1056]
[1057]
[1058]
[1059]
[1060]
[1061]
[1062]
[1063]
[1064]
[1065]
[1066]
[1067]
[1068]
[1069]
[1070]
[1071]
[1072]
[1073]
[1074]
[1075]
[1076]
[1077]
[1078]
[1079]
[1080]
[1081]
[1082]
[1083][1084]
表3.作为tead2棕榈酰化抑制剂的化合物的活性
[1085]
[1086]
[1087]
[1088]
[1089]
[1090]
[1091]
[1092]
[1093]
[1094]
[1095]
[1096]
[1097]
[1098]
[1099]
[1100]
[1101]
[1102]
[1103][1104]
除了本文描述的那些之外，本发明的各种修改将因前述说明而对本领域的技术人员变得清楚。此类修改也预期落入所附权利要求书的范围之内。本技术中所引用的包含但不限于所有专利、专利申请和公开在内的每一参考文献都通过引用以其整体并入本文。