一种近红外响应水凝胶微针贴片及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种近红外响应水凝胶微针贴片及其制备方法，属于微针技术领域。


背景技术：

2.微针给药因其无痛、易操作、较高药物利用率的特点在药物输送领域具有巨大的潜在应用价值。通常的水凝胶微针具备良好的安全性、生物相容性和皮肤贴合性。与传统的皮下注射针头给药相比，微针(mns)尺寸很小，针的长度通常在1mm以下，肉眼看不见，因此对患有针头恐惧症的患者很友好。与需要专用电子设备的基于超声渗透或离子电渗疗法的透皮给药相比，易于应用，而无需复杂设备的先决条件。同时，mns的穿透深度仅穿透表皮而不损害真皮中的神经元和毛细血管，从而最大程度地减少了与透皮给药有关的疼痛，也不会造成皮肤破损出血，因此在应用部位的感染风险可忽略不计。
3.然而传统的水凝胶材料硬度小难以刺穿皮肤的角质层，并且微针在皮下的药物输送速率并不迅速，在实际应用中面临着一系列挑战。所以，需要研发出同时具有足够硬度、快速药物释放的水凝胶微针。
4.聚乙二醇二丙烯酸酯(pegda)是一种广泛应用于制备水凝胶的高分子聚合物，广泛应用于水凝胶材料的制备上。然而，纯pegda水凝胶脆性高，极易在压力下发生断裂。明胶是一种功能性高分子蛋白质，具有良好的生物相容性、生物粘结性，广泛应用在食品、照相以及医学领域。
5.中国专利文献cn108853709公开了一种柔性水凝胶微针贴片及其制备方法，包括微针基片层、加热层、药物阻隔层以及储药层，微针基片层包括柔性基底和贯穿柔性基底的水凝胶针体；药物阻隔层由热致相变材料构成，覆盖水凝胶针体的顶部；加热层布置在微针基片层和药物阻隔层之间，用于对药物阻隔层加热；储药层的一个表面与药物阻隔层贴合，表面上具有凹槽，并且在凹槽中存储有药物溶液，凹槽与至少一个水凝胶针体在药物阻隔层受热转变为液态后形成药物溶液通道。通过引入热致相变材料作为药物阻隔层以及使用柔性聚合物材料制备柔性基底，根据本公开的柔性水凝胶微针贴片能够根据需要可控地释放药物溶液，并且与人体皮肤贴合，舒适性好。该柔性水凝胶微针贴片结构复杂，制作成本高。
6.因此，有必要研发一种结构简单、成本低、药物输送速率高的水凝胶微针贴片。


技术实现要素：

7.针对现有技术的不足，尤其是传统水凝胶微针力学性能差，并且药物输送速率较低的难题，本发明提供一种近红外响应水凝胶微针贴片及其制备方法。
8.本发明的近红外响应水凝胶微针贴片具有足够的硬度，具有光热响应性，室温条件下，该水凝胶微针贴片在近红外激光的照射下温度在1分钟内可从28℃上升到70℃，可以实现微针刺入皮肤后更快速的药物释放，以此通过控制近红外照射时间来达到药物释放的准确控制。
9.本发明是通过如下技术方案实现的：
10.一种近红外响应水凝胶微针贴片，由微针阵列和背衬组成，其特征在于：
11.所述微针阵列的基质由小分子量的聚乙二醇二丙烯酸酯和明胶交联而成的水凝胶制成，在水凝胶中包载药物和光热转换响应物得到含药微针阵列；
12.所述背衬由聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶制成。
13.根据本发明优选的，光热转换响应物为四氧化三铁纳米颗粒。
14.根据本发明优选的，所述的药物为水溶性药物。
15.水溶性药物为盐酸阿霉素或水杨酸。
16.根据本发明优选的，所述微针的基底厚度为200μm～2mm，针体高度为50μm～1mm，底座直径为200～400μm，针尖距为400μm～1mm，基底尺寸为0.5
‑
15cm
×
0.5～15cm。
17.上述近红外响应水凝胶微针贴片的制备方法，包括步骤如下：
18.(1)将明胶加入去离子水中，50
‑
70℃水浴并且磁力搅拌，得到均匀溶液1；
19.(2)将四氧化三铁纳米颗粒加入均匀溶液1中，在50℃～70℃水浴下磁力搅拌20
‑
40分钟，超声搅拌5
‑
15分钟，获得溶液2；
20.(3)将聚乙二醇二丙烯酸酯加入溶液2中，50℃
‑
70℃水浴并且磁力搅拌，获得溶液3；
21.(4)将光引发剂以及药物加入溶液3中，超声搅拌，得到水凝胶预聚液；
22.(5)将水凝胶预聚液倒入微针模具中，紫外线照射，使预聚液固化，获得水凝胶微针阵列；
23.(6)将pegda预聚液浇筑到微针模具上，通过紫外线照射聚合的方式固化成形，得到背衬；将模具置于
‑
20℃～0℃的低温环境中1
‑
3小时，从模具上剥离微针阵列和背衬，得到近红外响应水凝胶微针贴片。
24.根据本发明优选的，步骤(1)中，明胶与去离子水的质量比为(0.5
‑
1.5)：(1
‑
5)。
25.根据本发明优选的，步骤(2)中，四氧化三铁纳米颗粒的粒径为15
‑
25纳米。
26.根据本发明优选的，步骤(2)中，四氧化三铁纳米颗粒与明胶的质量比为(1
‑
5):(60
‑
80)。
27.根据本发明优选的，步骤(3)中，聚乙二醇二丙烯酸酯的平均分子量为400。
28.根据本发明优选的，步骤(3)中，聚乙二醇二丙烯酸酯与明胶的质量比为(4
‑
6)：(6
‑
8)。
29.最为优选的，步骤(3)中，聚乙二醇二丙烯酸酯与明胶的质量比为5：7。
30.根据本发明优选的，步骤(4)中，光引发剂为水溶性光引发剂2959。
31.根据本发明优选的，步骤(4)中，光引发剂的质量为聚乙二醇二丙烯酸酯质量的2％
‑
5％。
32.根据本发明优选的，步骤(5)中，紫外线的波长为365nm，功率为10～15w，紫外聚合时间为1
‑
5分钟。
33.根据本发明优选的，步骤(6)中，可采用聚乙烯吡咯烷酮(pvp)代替pegda。
34.根据本发明优选的，步骤(6)中，pegda预聚液为聚乙二醇二丙烯酸酯加入光引发剂2959，超声搅拌5
‑
15分钟得到的预聚液，聚乙二醇二丙烯酸酯与光引发剂2959的质量比为(1
‑
5)：(0.02
‑
0.06)。
35.本发明选择pegda和明胶为网格结构，四氧化三铁纳米颗粒为响应物，通过紫外线交联的方法，制备出具有光热响应性能的水凝胶微针贴片，该水凝胶微针贴片具有足够的硬度刺穿皮肤，可以作为药物载体更好地传送药物。
36.本发明具有以下优点：
37.1、本发明的微针阵列的基质由小分子量的聚乙二醇二丙烯酸酯和明胶交联而成的水凝胶制成，pegda和明胶组成的双网格结构使得该水凝胶在具有足够的硬度的同时不至于脆性太高。pegda强度足够却脆性过高，而相对柔软的明胶的加入降低了pegda受压断裂性，因此，得到的水凝胶在具有足够的硬度的同时不至于脆性太高；在块体压缩测试中，本发明中的水凝胶材料发生断裂时承受的最大压强为0.5mpa,高于明胶的0.23mpa和pegda水凝胶的0.14mpa。
38.2、本发明的近红外响应性水凝胶微针贴片具有优良的光热响应性能，红外照射下1分钟后其温度可上升近40摄氏度，且光热性能可由四氧化三铁纳米颗粒浓度和红外光照时间调节。
39.3、本发明的近红外响应性水凝胶微针贴片在水中可以实现更快的药物释放。
40.4、本发明的近红外响应性水凝胶微针贴片生物相容性好，药物利用率高，在透皮药物输送领域具有广阔的应用前景。
附图说明
41.构成本技术的一部分的说明书附图用来提供对本技术的进一步理解，本技术的示意性实施例及其说明用于解释本技术，并不构成对本技术的不当限定。
42.图1为该近红外响应性水凝胶微针贴片的制备流程；
43.图2为实际制备的该近红外响应性水凝胶微针贴片；
44.图3为该近红外响应性水凝胶微针贴片在近红外光照射下的温度变化；
45.图4为该近红外响应性水凝胶微针贴片扎入老鼠皮肤留下的针孔(蓝色为染料)；
46.图5为以罗丹明b为模型药物的近红外响应性水凝胶微针贴片在pbs溶液中的释放曲线。
具体实施方式
47.下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
48.实施例1
49.负载有罗丹明b的近红外响应性水凝胶微针贴片的制备
50.步骤一，将0.7g明胶溶于2g去离子水中，60℃水浴并且磁力搅拌30分钟，然后超声搅拌10分钟得到均匀溶液，在溶液中加入0.03g四氧化三铁纳米颗粒，继续在60℃水浴环境下磁力搅拌30分钟，接着在溶液中加入0.0125g光引发剂2959和0.5g聚乙二醇二丙烯酸酯混合制成水凝胶微针预聚液，然后磁力搅拌30分钟，超声搅拌5分钟，获得水凝胶微针预聚液；
51.步骤二，取部分水凝胶微针预聚液，将罗丹明b加入其中，震荡搅拌5分钟，将溶液
倒入微针模具中，采用波长为365nm，功率为10w的紫外线照射2分钟，使溶液固化，得到微针阵列；
52.步骤三，取2g聚乙二醇二丙烯酸酯，加入0.04g光引发剂2959，超声搅拌10分钟，得到背衬预聚液，将预聚液加入到微针模具上，利用波长为365nm，功率为10w的紫外线照射2分钟，得到背衬；
53.步骤四，将模具放置于0℃环境中2个小时，然后将微针贴片从模具上小心剥离下来，得到负载有罗丹明b的近红外响应性水凝胶微针贴片，置于低温环境中待使用。
54.图1为近红外响应性水凝胶微针贴片的制备流程，微针阵列和背衬的制备有细节上的改变，并不用于限制本发明。
55.图2为制备而成的负载有罗丹明b的近红外响应性水凝胶微针贴片。
56.实施例2
57.近红外响应性水凝胶微针贴片的制备
58.步骤一，将0.7g明胶溶于2g去离子水中，60℃水浴并且磁力搅拌30分钟，然后超声搅拌10分钟得到均匀溶液，在溶液中加入0.03g四氧化三铁纳米颗粒，继续在60℃水浴环境下磁力搅拌30分钟，接着在溶液中加入0.0125g光引发剂2959和0.5g聚乙二醇二丙烯酸酯混合制成水凝胶微针预聚液，然后磁力搅拌30分钟，超声搅拌5分钟，获得水凝胶微针预聚液，将水凝胶微针预聚液倒入微针模具中，采用波长为365nm，功率为10w的紫外线照射2分钟，使溶液固化，得到微针阵列；
59.步骤二，取2g聚乙二醇二丙烯酸酯，加入0.04g光引发剂2959，超声搅拌10分钟，得到背衬预聚液，将预聚液加入到微针模具上，利用波长为365nm，功率为10w的紫外线照射2分钟，得到背衬；
60.步骤三，将模具放置于0℃环境中2小时，然后将微针贴片从模具上小心剥离下来，得到近红外响应性水凝胶微针贴片，放于低温环境中以待使用。
61.在近红外光照射下测试该实施例的近红外响应性水凝胶微针贴片温度变化，测试结果见图3所示，图3表明近红外响应性水凝胶微针贴片在波长为808nm，功率为500mw的红外光照射下，能够在30秒温度上升三十多摄氏度，1分钟时间内温度上升近40℃。
62.实施例3
63.负载有甲基蓝的近红外响应性水凝胶微针贴片的制备
64.步骤一，将0.7g明胶溶于2g去离子水中，60℃水浴并且磁力搅拌30分钟，然后超声搅拌10分钟得到均匀溶液，在溶液中加入0.03g四氧化三铁纳米颗粒，继续在60℃水浴环境下磁力搅拌30分钟，接着在溶液中加入0.0125g光引发剂2959和0.5g聚乙二醇二丙烯酸酯混合制成水凝胶微针预聚液，然后磁力搅拌30分钟，超声搅拌5分钟，获得水凝胶微针预聚液，
65.步骤二，取部分水凝胶微针预聚液，将甲基蓝加入其中，震荡搅拌5分钟，将溶液倒入微针模具中，利用波长为365nm，功率为10w的紫外线照射2分钟，使溶液固化，得到微针阵列；
66.步骤三，取2g聚乙二醇二丙烯酸酯，加入0.04g光引发剂2959，超声搅拌10分钟，得到背衬预聚液，将背衬预聚液加入到微针模具上，利用波长为365nm，功率为10w的紫外线照射2分钟，得到背衬；
67.步骤四，将模具放置于0℃环境中2个小时，然后将微针贴片从模具上小心剥离下来，得到负载有甲基蓝的近红外响应性水凝胶微针贴片，放于低温环境中以待使用。
68.图4为该负载有甲基蓝的近红外响应性水凝胶微针贴片扎入老鼠皮肤后留下的针孔，经过红外照射后，甲基蓝从微针中释放进入老鼠的皮肤里。说明本发明的近红外响应性水凝胶微针贴片可以快速的透皮药物输送。
69.实施例4
70.负载有罗丹明b的近红外响应性水凝胶微针贴片在pbs溶液中罗丹明b的释放
71.步骤一，将0.7g明胶溶于2g去离子水中，60℃水浴并且磁力搅拌30分钟，然后超声搅拌10分钟得到均匀溶液，在溶液中加入0.03g四氧化三铁纳米颗粒，继续在60℃水浴环境下磁力搅拌30分钟，接着在溶液中加入0.0125g光引发剂2959和0.5g聚乙二醇二丙烯酸酯混合制成水凝胶微针预聚液，然后磁力搅拌30分钟，超声搅拌5分钟，获得水凝胶微针预聚液，
72.步骤二，取部分水凝胶微针预聚液，将罗丹明b加入其中，震荡搅拌5分钟，将溶液倒入微针模具中，利用波长为365nm，功率为10w的紫外线照射2分钟，使溶液固化，得到微针阵列；
73.步骤三，取2g聚乙二醇二丙烯酸酯，加入0.04g光引发剂2959，超声搅拌5分钟，得到背衬预聚液，将预聚液加入到微针模具上，利用波长为365nm，功率为10w的紫外线照射2分钟，得到背衬；
74.步骤四，将制得的微针贴片浸泡在pbs溶液中，在近红外光照射下，记录罗丹明b的释放率。
75.图5为以罗丹明b为模型药物的近红外响应性水凝胶微针贴片在pbs溶液中的释放曲线。
76.在红外光的照射下，近红外响应性水凝胶微针贴片中罗丹明b的释放率在20分钟达到了79.4％，而无四氧化三铁纳米颗粒水凝胶微针贴片中罗丹明b的释放率在20分钟只达到了49.2％。
77.以上所述仅为本技术的优选实施例而已，并不用于限制本技术，对于本领域的技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。