一种脱硫丙硫菌唑杂质及其合成方法与应用与流程

1.本发明涉及有机合成的技术领域，具体涉及一种脱硫丙硫菌唑杂质及其合成方法与应用。


背景技术：

2.丙硫菌唑(prothioconazole)，商品名称proline，是由拜耳作物科学公司发现、开发和生产的三唑硫酮类杀菌剂，为甾醇脱甲基化(麦角甾醇生物合成)抑制剂；可提供很好的内吸作用，优异的保护、治疗和铲除活性，持效期长，对作物安全。
3.丙硫菌唑主要用于防治谷类、麦类和豆类作物等多种病害。丙硫菌唑几乎对谷物上所有真菌病害都有优异防效，如白粉病、赤霉病、纹枯病、锈病、颖枯病、叶斑病、网斑病、菌核病、基腐病、霉病等；能有效防治油菜和花生田土传病害(如菌核病等)，以及主要叶面病害(如灰霉病、褐斑病、黑斑病、锈病和黑胫病等)；还用于防治白菜黑斑病等。
4.目前我国主要使用于控制小麦赤霉病。据报道，丙硫菌唑不仅防治小麦赤霉病高效，而且还能有效抑制赤霉病产生的毒素。
5.丙硫菌唑的重要中间体2
‑
(1
‑
氯环丙基)
‑1‑
(2
‑
氯苯基)
‑3‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙
‑2‑
醇(脱硫丙硫菌唑)，在内蒙古大学梁翰林发表论文《丙硫菌唑及其代谢物在几种生态系统中对映体选择性降解行为研究》中表明，脱硫丙硫菌唑半衰期长，通过影响多种核激素受体的功能而导致内分泌系统失衡，进而影响人类的发育和生殖系统，脱硫菌唑可诱导斑马鱼产生的氧化应激性，在斑马鱼体内的急性毒性是母体的3.5倍。另外，根据规定2020年以后丙硫菌唑注册时，需要提供脱硫丙硫菌唑的毒理学数据。美国环境保护署(usepa)在2007年发布的丙硫菌唑人类健康风险评估报告中提到脱硫丙硫菌唑具有致畸性，会导致幼儿畸形。因此，在对丙硫菌唑风险评估时，脱硫丙硫菌唑风险不可忽视，而本发明化合物结构与脱硫丙硫菌唑比较相似，研究其合成路线并制备标准品以定性定量分析该物质在丙硫菌唑中的含量至关重要。


技术实现要素：

6.本发明的主要任务在于提供一种脱硫丙硫菌唑杂质及其合成方法与应用，以便在制备丙硫菌唑过程中对中间体进行检测，查找杂质来源，降低杂质生成，提高原料利用率，提升产品品质。
7.一种脱硫丙硫菌唑杂质，结构如式(ⅰ)所示：
[0008][0009]
所述式(ⅰ)化合物制备方法如下：
[0010][0011]
其中，x与y各自独立的选自br或cl；
[0012]
反应过程为：以式(ⅱ)或式(ⅲ)为原料，与三氮唑在溶剂一中，同时加入缚酸剂，加热反应，反应结束后降至室温，经后处理得式(ⅰ)。
[0013]
所述式(ⅱ)或式(ⅲ)与三氮唑的投料摩尔比为1:2～10。
[0014]
所述式(ⅱ)或式(ⅲ)与缚酸剂的投料摩尔比为1:2～10。
[0015]
所述加热的温度为80～170℃，反应时间为1～10h。
[0016]
所述缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯，碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂、碳酸氢铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、丁醇钠、丁醇钾。
[0017]
所述溶剂一选自二甲基亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、n,n
‑
二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、丁酮中的一种或多种。
[0018]
所述反应过程还包括精制过程，使用溶剂二对式(ⅰ)进行重结晶处理。
[0019]
所述溶剂二包括苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、二乙苯、氯苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或多种。
[0020]
本发明的式(ⅰ)化合物在合成丙硫菌唑中间体时作为杂质对照品使用。
[0021]
本发明的有益效果为：
[0022]
本发明以式(ⅱ)或式(ⅲ)化合物为原料，与三氮唑在缚酸剂存在的条件下，反应制得式(ⅰ)化合物。本发明的反应温和易控，操作简便，产品提纯容易，可以直接重结晶得到产物，产品品质高，可以为后续工艺优化提供检测标准品。
附图说明
[0023]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0024]
图1是本发明实施例1制备产物的hplc图谱。
[0025]
图2是本发明实施例1制备产物的ms图谱。
[0026]
图3是本发明实施例1制备产物的1hnmr图谱。
具体实施方式
[0027]
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
[0028]
实施例1
[0029]1‑
(2
‑
氯
‑
苯基)
‑3‑
[1，2，4]三唑
‑1‑
基
‑2‑
(1
‑
[1，2，4]三唑
‑1‑
基
‑
环丙基)
‑
丙
‑2‑
醇(式ⅰ)的制备
[0030][0031]
将2
‑
(2
‑
氯苄基)
‑2‑
(1
‑
溴环丙基)环氧乙烷28.6g(0.1mol，1eq)、三氮唑20.7g(0.3mol，3eq)、碳酸钾34.5g(0.25mol，2.5eq)和n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)100ml投入带有温度计、磁力搅拌、回流冷凝管和油浴加热的四口烧瓶中，升温至120℃，保温5h。反应完成冷却至室温，开始滴加水1000ml，滴加完成后过滤，滤饼于70℃烘10h，得浅棕色固体粗品，加入甲苯80ml加热至回流，趁热过滤不溶物，滤液缓慢降温至0～5℃，保温0.5h，过滤，用甲苯20ml冲洗滤饼，然后在70℃下干燥5h得白色固体产品25.6g，收率72.6％，hplc检测面积归一含量97.6％。
[0032]
对制备的产物进行结构确证检测，结果如下：
[0033]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.76(s,1h),8.46(s,1h),8.10(s,1h),7.86(s,1h),7.64(dd,j＝7.9,1.9hz,1h),7.31
–
7.18(m,3h),6.01(s,1h),4.97(d,j＝14.4hz,1h),4.84(d,j＝14.5hz,1h),3.28(d,j＝14.2hz,1h),3.05(d,j＝13.9hz,1h),0.98
–
0.88(m,1h),0.88
–
0.77(m,1h),0.48
–
0.34(m,2h)。
[0034]
ms[m h]
1
:345.12/347.12。
[0035]
实施例2
[0036][0037]
将2
‑
(2
‑
氯苄基)
‑2‑
(1
‑
氯环丙基)环氧乙烷24.3g(0.1mol，1eq)、三氮唑27.6g(0.4mol，4eq)、氢氧化钠12g(0.3mol，3eq)和n,n
‑
二甲基乙酰胺150ml投入带有温度计、磁力搅拌、回流冷凝管和油浴加热的四口烧瓶中，升温至130℃，保温3h，反应完成冷却至室温，开始滴加水1200ml，滴加完成室温过滤，滤饼于70℃烘10h，得浅棕色固体粗品，加入二甲苯60ml加热至回流，趁热过滤不溶物，滤液缓慢降温至0～5℃，保温0.5h，过滤，用二甲苯20ml冲洗滤饼，滤饼于70℃烘5h得白色固体产品26.5g，收率74.7％，hplc检测面积归一含量97.0％。
[0038]
实施例3
[0039][0040]
将1
‑
溴
‑2‑
(1
‑
溴环丙基)
‑3‑
(2
‑
氯苯基)丙
‑2‑
醇36.8g(0.1mol，1eq)、三氮唑20.7g(0.3mol，3eq)、碳酸钠42.4g(0.4mol，4eq)和二甲基亚砜200ml投入带有温度计、机械搅拌、回流冷凝管和油浴加热的四口烧瓶中，升温至150℃，保温5h，取样进行hplc检测，反应完成冷却至室温，开始滴加水1500ml，滴加完成室温过滤，滤饼于70℃烘10h，得粗品，加入异丙醇50ml加热至回流，趁热过滤不溶物，滤液缓慢降温至0～5℃，保温0.5h，过滤，用异丙醇5ml冲洗滤饼，在70℃干燥5h得白色固体产品23.7g，收率68.0％，hplc检测面积归一含量98.8％。
[0041]
实施例4
[0042]
[0043]
将1
‑
氯
‑2‑
(1
‑
溴环丙基)
‑3‑
(2
‑
氯苯基)丙
‑2‑
醇32.4g(0.1mol，1eq)、三氮唑34.5g(0.5mol，5eq)、碳酸氢钾25g(0.25mol，2.5eq)和乙腈200ml投入带有温度计、磁力搅拌、回流冷凝管和油浴加热的四口烧瓶中，升温回流，保温10h，反应完成冷却至室温过滤，滤饼用乙腈20ml冲洗，合并滤液脱溶，得粗品，加入二氯乙烷100ml加热至回流，趁热过滤不溶物，滤液缓慢降温至0～5℃，保温0.5h，过滤，用二氯乙烷20ml冲洗滤饼，滤饼于70℃烘干得类白色固体产品23.0g，收率65.1％，hplc检测面积归一含量97.4％。
[0044]
实施例5
[0045][0046]
将1
‑
氯
‑2‑
(1
‑
氯环丙基)
‑3‑
(2
‑
氯苯基)丙
‑2‑
醇27.9g(0.1mol，1eq)、三氮唑34.5g(0.5mol，5eq)、碳酸钠31.8g(0.3mol，3eq)和n,n
‑
二甲基甲酰胺100ml投入带有温度计、磁力搅拌、回流冷凝管和油浴加热的四口烧瓶中，升温至120℃，保温4h，反应完成冷却至室温，开始滴加水1100ml，滴加完成室温过滤，滤饼于70℃烘10h，得粗品，加入甲苯60ml加热至回流，趁热过滤不溶物，滤液缓慢降温至0～5℃，保温0.5h，过滤，用甲苯20ml冲洗滤饼并在70℃干燥5h得白色固体产品25.3g，收率71.1％，hplc检测面积归一含量96.7％。
[0047]
实施例6
[0048][0049]
将1
‑
溴
‑2‑
(1
‑
氯环丙基)
‑3‑
(2
‑
氯苯基)丙
‑2‑
醇32.4g(0.1mol，1eq)、三氮唑20.7g(0.3mol，3eq)、甲醇钠24.3g(0.45mol，4.5eq)和丁腈100ml投入带有温度计、磁力搅拌、回流冷凝管和油浴加热的四口烧瓶中，升温至110℃，保温8h，反应完成冷却至室温过滤，滤饼用丁腈20ml冲洗，合并滤液脱溶，得粗品，加入二氯甲烷120ml加热至回流，趁热过滤不溶物，滤液缓慢降温至0～5℃，保温0.5h，过滤，用二氯甲烷20ml冲洗滤饼，滤饼于70℃烘4h得类白色固体产品24.8g，收率69.3％，hplc检测面积归一含量96.1％。
[0050]
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。